Розділи: Огляд |

Хронічні форми Епштейна – Барр вірусної інфекції

А.І. Глей, к.м.н.кафедра інфекційних хворобНаціональний медичний університетімені О.О. Богомольця

7_s2_2009.jpgОсновною клінічною формою Епштейна – Барр вірусної (EBV) інфекції є гострий інфекційний мононуклеоз (ІМ) [3, 6, 19]. Існують докази етіологічного зв’язку EBV як первинної інфекції більш ніж з 20 іншими патологічними станами, передусім з такими гострими неврологічними ураженнями, як синдром Гієна – Барре, менінгіт, енцефаліт, неврит лицевого нерва, розсіяний склероз та ін. [5, 9, 12, 15, 24, 37]. Крім того, здатність збудника до хронічної персистенції в організмі людини з реактивацією під дією різних імуносупресивних чинників та спричинення онкогенної трансформації В-клітин може зумовити виникнення хронічних форм захворювання та злоякісних новоутворень [3, 6, 13, 19, 25].
Існують різні теорії щодо механізмів персистенції EBV в організмі людини та можливої ролі імунної системи в розвитку хронічних форм інфекції [19]. Вивчають зміни імунологічних показників при різних формах і фазах захворювання. Жваво обговорюють питання про визначення поняття хронічний інфекційний мононуклеоз (ХІМ): пропонують такі терміни, як інфекційна хвороба, лімфопроліферативний дисбаланс чи імунодефіцитний стан [27].
ХІМ як самостійну клінічну форму виділяв ще Г. Маринеску. Він описував різноманітні симптоми захворювання як загального характеру (астенія, дратівливість, лихоманка неправильного типу), так і малохарактерні місцеві симптоми (відчуття тяжкості в животі та ін.). Серед проявів ХІМ автор зазначав схуднення, гіпоглікемію, артеріальну гіпотонію, гіпертрофію мигдаликів, адено-, гепато- та спленомегалію, що можуть зберігатися від 1 до 10 років і більше. В гемограмі таких хворих зазвичай переважають лімфоцитарні клітини, можуть бути підвищеними печінкові проби за негативних реакцій гетероаглютинації [10].

Критеріями EBV ХІМ Ю.В. Лобзин вважає:
1. Перенесене не раніше ніж за 6 міс захворювання, верифіковане як первинний ІМ, асоційований з високими рецидивуючими титрами антитіл (IgM) до EBV VCA в титрах 1:5120 і вище чи до EBV ЕA в титрах 1:650 і вище.
2. Гістологічно підтверджена поліорганна патологія: інтерстиціальна пневмонія, гіпоплазія елементів кісткового мозку, увеїт, лімфаденопатія, персистувальний гепатит, спленомегалія.
3. Наростання рівня ДНК EBV в уражених тканинах [7].

Останнім часом термін «хронічний інфекційний мононуклеоз» практично не вживають, у літературі використовують такі визначення, як «хронічна EBV-інфекція», «EBV-асоційований гемофагоцитарний синдром», «синдром хронічної втоми» [6, 9, 16, 19, 26].
С.О. Крамарев виділяє такі клінічні варіанти EBV ХІМ:
• рецидивуючий;
• хронічний активний (збереження симптомів понад 6 міс);
• генералізований з можливим ураженням:
    • нервової системи (енцефаліт, полінейропатії, менінгіт);
    • інших внутрішніх органів (міокардит, гломерулонефрит, лімфоцитарна інтерстиціальна пневмонія, гепатит).
Клінічний перебіг EBV ХІМ, на думку автора, схожий на клінічні прояви гострого EBV ІМ тривалістю понад 6 міс. Хворі скаржаться на слабість, пітливість, біль у м’язах і суглобах, утруднене носове дихання, запаморочення, порушення сну, зниження пам’яті, уваги та інтелекту, емоційну лабільність. Часто спостерігають субфебрильну температуру тіла, збільшення лімфатичних вузлів усіх груп, гепатоспленомегалію.
Захворювання може проявлятися пневмонією, гепатитом, увеїтом, нейтропенією, еозинофілією, тромбоцитопенією, гіпер- або гіпогаммаглобулінемією, гіпоплазією кісткового мозку. Характерним є рецидивуючий перебіг захворювання, іноді з летальним наслідком. Клінічний спектр проявів EBV ХІМ дуже широкий: від безсимптомних форм до тяжкого перебігу з вираженою дихальною недостатністю. При цьому нерідко спостерігають генералізовану лімфаденопатію, синдром «барабанних паличок» тощо. Зважаючи на значну кількість лімфоїдної тканини в привушній слинній залозі, одним з проявів захворювання може бути паротит [6]. В.Є. Казмірчук, М.І. Мірошнікова описують рецидивуючий паротит (20 епізодів протягом 2 років) з достовірно встановленою EBV-етіологією у хлопчика 11 років [4].
У структурі етіологічних чинників нейроінфекцій частка EBV становить 37%, значно частіше вони виникають у осіб молодого віку [15]. Ураження нервової системи EBV можливе як при гострому ІМ, так і ізольовано від нього у вигляді самостійних гострих, підгострих і хронічних нозологічних форм. До хронічних відносять хронічний енцефаліт з наявністю одного або кількох синдромів: епілептиформного, діенцефального, лікворогіпертензійного, кіркового. Найтиповішим серед уражень нервової системи вважають полірадикулоневрит Гієна – Барре [5]. При підгострій EBV-інфекції ризик виникнення епілепсії значно вищий, ніж у разі гострого чи хронічного її перебігу [15]. При хронічній EBV-інфекції описано випадки розвитку радикулоплексопатії [40], невриту лицевого нерву [12].
Глобальною проблемою сучасної медицини вважають синдром хронічної втоми (СХВ; chronic fatigue syndrome – CFS). З кожним днем зростає кількість хворих на CХВ, значно збільшилася кількість випадків захворювання і серед дітей [8, 19, 23].
Існує кілька теорій щодо генезу СХВ. Серед етіологічних чинників називають і EBV. Зважаючи на певну схожість проявів СХВ і симптомів хронічної EBV-інфекції, не виключено, що СХВ є одним з клінічних варіантів перебігу EBV ХІМ [23, 27].

Американська колегія ревматологів рекомендує під час встановлення діагнозу СХВ враховувати такі основні симптоми:
• раптове виникнення слабості, її прогресування, відсутність ефекту після відпочинку, зниження щоденної активності в середньому більше ніж на 50% протягом останніх 6 міс;
• виключення інших чинників або захворювань, які могли б спричинити такий стан.
Додатковими критеріями СХВ є такі симптоми:
• субфебрилітет;
• частий біль у горлі;
• болючі лімфатичні вузли;
• генералізована м’язова слабість, м’язовий дискомфорт та міалгії;
• пролонгована загальна слабість після навантаження, яке до того хворий легко витримував;
• мігруючий біль у суглобах;
• нейропсихічні розлади: підвищена чутливість до світла, розлади зору (плями перед очима), погіршання пам’яті, дратівливість, нерішучість, зниження концентрації уваги, порушення формули сну (безсоння вночі та сонливість удень), депресія або постійні без­причинні коливання настрою [8, 16].
Причому їх тривалість має становити не менше 6 міс.

І.С. Нікольський і співавт. серед клінічних проявів СХВ, спричиненого EBV, відзначають субфебрилітет, головний біль, загальну слабість, погіршання пам’яті, зниження здатності до концентрації уваги, дратівливість і депресію. Автори звертають увагу на молодий вік хворих: від 20 до 30 років. Усі пацієнти мали ознаки хронічного фарингіту, збільшені підщелепні, задньошийні або завушні лімфатичні вузли, а також часті респіраторні захворювання в анамнезі. Крім того, у двох жінок додатково спостерігали такі симптоми, як немотивоване раптове збільшення маси тіла, розлади менструального циклу, акне та дифузна алопеція [11].
Ю.А. Барштейн, В.В. Кононенко одним з компонентів патогенезу СХВ вважають дегенерацію нервових волокон, спричинену герпесвірусами. Найчастіше, за даними авторів, на СХВ страждали пацієнти з хронічною ЕВV-інфекцією. У решти було встановлено хронічні НSV 1/2-, ЕВV+СМV- та ЕВV+НSV 1/2-інфекції. У всіх хворих відзначали гепатоспленомегалію, в гемограмі – лімфоцитоз і помірну (1-4%) кількість атипових мононуклеарів [5].
S. Ohga і співавт. у спинномозковій рідині хворих на СХВ виявляли EBV у високих концентраціях, які в деяких випадках у кілька разів перевищували його вміст у периферійній крові [37].
Існують повідомлення про розроблення нових критеріїв діагностики СХВ [23].
Ще однією хронічною формою перебігу EBV вважають гемофагоцитарний синдром, який характеризується лімфаденопатією, гепатоспленомегалією, інтермітуючою гарячкою, вираженою анемією чи панцитопенією, коагулопатією та гепатитом [9, 19]. Патогенез цього синдрому поки що не з’ясований. Висунуто гіпотезу, що він виникає внаслідок недосконалого механізму обмеження вірусної відповіді. У хворих виявляють надзвичайно високі рівні антитіл до EBV VСА та ЕА, а також дуже низькі титри або відсутність антитіл до ЕВNА [32]. Найчастіше розвиток гемофагоцитарного синдрому описують при хворобі Дункана [19].
Прибічниками інфекційної теорії виникнення саркоїдозу є А.А. Визель і М.Е. Гурильова, які повідомляють про 7 випадків цього захворювання у подружжів, які не мали спільних родичів. В одному з таких випадків першим захворів чоловік. Серед можливих причин виникнення захворювання автори називають EBV [2]. Теорію інфекційного генезу саркоїдозу підтримують й інші автори. Так, L.A. Kondili та співавт. повідомили про ефективність застосування інтерферону-α у 71,1% таких хворих [31]. M. Yonemaru і співавт., не довівши етіологічної ролі EBV у виникненні саркоїдозу, вважають, що збудник виконує лише роль тригера в запуску саркоїдних реакцій [43]. У деяких дослідженнях вивчали роль EBV у виникненні хронічних обструктивних захворювань легенів [34].

У осіб, які перехворіли на ІМ і мають високі титри антитіл до EBV, незалежно від статі, віку та тяжкості перенесеного захворювання, відзначають підвищений ризик виникнення розсіяного склерозу [24, 36]. T.R. Nielsen і співавт. вважають, що він зростає відразу після гострого ІМ і зберігається щонайменше 30 років після первинної інфекції [36].


Нині достовірно доведено етіологічну роль EBV у виникненні низки злоякісних новоутворень,  які умовно розподіляють на пухлини лімфоїдного й епітеліального походження [13].


До перших відносять лімфому Беркіта, імунобластні лімфоми у підлітків із родин з генетичним дефектом у Х-хромосомі, імунодефіцитасоційовані лімфоми, лімфогранулематоз, деякі Т-клітинні лімфоми, до других – рак носоглотки, гортані, слинних залоз й інші пухлини голови та шиї, а також EBV-позитивні форми раку шлунка, легенів і молочної залози [1, 13, 19]. При таких онкологічних захворюваннях, як лімфома Беркіта та назофарингеальна карцинома, асоціації з EBV відзначають у 100% випадків в ендемічних для цих пухлин регіонах і в 40-50% – у регіонах з низьким рівнем захворюваності. Частота асоціацій з EBV при інших пухлинах нижча: 6-20% залежно від локалізації та гістологічної форми пухлини, географічного регіону, етнічних особливостей тощо. У хворих на неходжкінські лімфоми, лімфогранулематоз, рак печінки, рак носа встановлено зв’язок з ІМ EBV. Якщо ІМ розвинувся більше, ніж за 5 років до реєстрації злоякісного новоутворення, такий зв’язок слабшає в кілька разів [33].
S. Yokoi і співавт. пов’язують з EBV розвиток лейкоміосаркоми легеневої артерії у імунокомпетентного хворого [42].

Останнім часом з’являється все більше повідомлень про можливу роль EBV як одного з чинників групи TORCH-комплексу.

Причинного взаємозв’язку між аномаліями розвитку плода та первинною EBV-інфекцією у вагітних не встановлено. За даними A. Eskild і співавт., серед 35 940 обстежених вагітних у 1,5% випадків спостерігали реактивацію EBV-інфекції, причому у 25% з них – протягом І триместру. Частіше (13%) реактивацію відзначали у жінок, вагітність яких закінчувалася передчасними пологами або мертвонародженням, ніж у жінок, пологи в яких наставали пізніше 21-го тижня гестації (4,6%). Значущого взаємозв’язку між смертю плода та реактивацією EBV авторами виявлено не було, однак у таких жінок спостерігали значне скорочення періоду гестації та народження дітей з меншою масою тіла порівняно з вагітними без його реактивації. Дослідники дійшли висновку, що реактивація EBV під час вагітності може впливати на її перебіг і, можливо, на пологи, однак такий взаємозв’язок потребує подальшого вивчення [21]. Деякі автори вважають, що первинна активна EBV-інфекція у вагітних може призвести до ранньої загибелі ембріона, передчасних пологів або народження дитини з такими вадами розвитку, як катаракта та крипторхізм. У разі інтранатального інфікування дитина може захворіти невдовзі після народження, причому найчастіше – на енцефаліт [6, 17]. R. Tedeschi та співавт. повідомляють про ризик виникнення лейкемії в дитини у разі реактивації EBV-інфекції в матері під час вагітності [39]. K. Holl і співавт. встановили ризик виникнення раку яєчок у хлопчиків, які народилися здоровими від матерів з перенесеною в І триместрі вагітності гострою EBV-інфекцією [25].
Описано випадки асоційованих з EBV при ХІМ гепатитів і холециститів [20, 29]. Вважають, що хронічна EBV-інфекція може стимулювати автоімунні процеси в різних органах і системах, зокрема в печінці, що призводить до її цирозу [28].
EBV відводять етіологічну роль у виникненні гігантоклітинного артриту, ревматоїдної поліміалгії, вузлуватої еритеми, системного червоного вовчаку та дерматоміозиту [22, 30, 41].
Повідомляють про виникнення кардіоваскулярних ускладнень на тлі хронічної EBV-інфекції [34, 35]. Так, J. Muneuchi та співавт. описують випадки міокардиту з порушенням провідної та скоротливої функцій міокарда у 9 пацієнтів з хронічною EBV-інфекцією, що тривали в середньому 3,5 роки та призвели в 7 випадках до смерті хворих [35].
Виникнення пародонтиту часто пов’язують з хронічною інфекцією, спричиненою вірусами герпесу та EBV. Встановлено, що EBV 1 типу значно частіше (90%) спричинює цю патологію, ніж EBV 2 типу [18].

Зважаючи на поліморфізм і ступінь експресії клінічних проявів хронічної EBV-інфекції, неоднозначність результатів серологічного та вірусологічного обстежень, до питання встановлення такого діагнозу потрібно підходити помірковано та виважено. Під час проведення диференційної діагностики рідкісних проявів хронічної EBV-інфекції та випадково асоційованих з нею захворювань необхідно насамперед виключити ймовірніші патологічні стани як інфекційного, так і неінфекційного походження. Важливого діагностичного значення набувають результати специфічного дослідження на тлі динамічного спо­стереження, порівняння та зіставлення цих результатів з клінічними змінами.

Список літератури – в редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология