Перспективні напрямки імунотерапії в Україні та світі

11-12 грудня 2008 р. у Львові відбулася науково-практична конференція з міжнародною участю «Імунотерапія, імунопрофілактика: реалії та перспективи» (Різдвяні читання). Такі зустрічі фахівців різних спеціальностей у Львові напередодні дня Святого Миколая та Різдва вже стали традиційними. Останній захід було присвячено 10-річчю кафедри клінічної імунології та алергології Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького, яку від дня заснування очолює доктор медичних наук, професор, заслужений лікар України, головний клінічний імунолог МОЗ України Валентина Володимирівна Чоп’як.
Генеральним спонсором конференції виступила компанія «Біофарма».
На початку форуму співробітників кафедри було відзначено нагородами Львівської обласної ради (к.м.н., доцента Г.А. Потьомкіну, к.м.н., доцента Г.М. Гаврилюк) та Львівської державної адміністрації (керівника Західноукраїнського центру дитячої імунології, к.м.н. Л.В. Костюченко, головного дитячого алерголога ГУОЗ ЛОДА Р.Р. Головину, к.м.н., доцента Я.Є. Бойко, О.С. Толох та ін.). Святкову атмосферу відкриття підтримав виступ оркестру «Віртуози Львова».
Загалом варто відзначити дуже високий науковий рівень конференції, що відбулася за участі провідних фахівців зарубіжжя: віце-президента Польської академії наук, професора Анджея Гурського, заступника директора Інституту ревматології Польської академії наук, професора Володимира Маслінського,  професора Олега Степанова (Росія), доповідачів з Німеччини, а також вітчизняних зірок імунології, зокрема Нінелі Бережної.


06_1_2009.jpg Робочу частину зустрічі відкрив завідувач відділу розробки терапії бактеріофагами Інституту імунології та експериментальної терапії Вроцлава професор Анджей Гурський (Польща). Саме питанню імунотерапії бактеріофагами (БФ) і був присвячений його виступ.

БФ – це віруси, здатні знищувати  бакте­рії. Вони надзвичайно по­ши­рені в природі (повітря, вода, організми живих істот). Значною проблемою є виділення окремих БФ, їх культивування в лабораторних умовах, а також визначення, проти яких саме бактерій вони активні. Професор навів низку клінічних випадків ефективного застосування БФ, об’єктами якого були хворі хірургічного профілю із серйозними інфекційними ускладненнями, які, за даними антибіотикограми, не мали чутливості до жодного з антибіотиків, а також пацієнти з хронічним рецидивним бактеріальним простатитом. В усіх випадках терапія бактеріального процесу БФ була ефективною. Крім того, завдяки проведеним клінічним випробуванням було встановлено особливості впливу БФ на імунну систему, а саме:

• інгібування антиген-специфічної проліферації Т-лімфоцитів;

• стимулювання антитіл-синтезуючої функції В-лімфоцитів;

• зниження активності відторгнення трансплан­тата.

Варто зауважити, що останніми роками опубліковано низку цікавих матеріалів щодо тривалого застосування антибіотиків, які не лише спричинюють резистентність, а і сприяють розвитку онкологічних захворювань.

Згідно з результатами подальших етапів дослідження, БФ є ефективним методом лікування бактеріальних процесів не лише у хворих з нормальним станом імунітету, а і в імунокомпрометованих осіб. Це доведено дослідами на мишах, яких було заражено золотистим стафілококом, а потім оброблено цитостатиком – циклофосфамідом. Результати лікування відповідними БФ гризунів основної та контрольної (які не отримували цитостатик) груп майже не відрізнялися.

Великий інтерес клінічних імунологів викликали продемонстровані позитивні результати застосування БФ у хворих з хронічною рецидивною інфекцією, спричиненою вірусом простого герпесу 1 типу (ВПГ-1).

Наприкінці виступу доповідач наголосив, що терапія БФ не є абсолютною панацеєю та потребує подальшого вивчення, а також навів цитату відомого французького вченого H.M. Krisch з цього приводу: «Ми досі не знаємо, як впливають бактерії не лише на живі організми, а і на біосферу в цілому».

07_1_2009.jpgПрофесор Володимир Маслінський (Польща) присвятив свою доповідь досвіду використання імунобіологічної терапії у хворих ревматологічного профілю.

Імунобіологічні пре­парати в лікуванні ревматоїдного артриту (РА) розподіляють за механізмом впливу на патологічний процес і мішенню їх дії. Основними представника­ми препаратів цієї групи є:

• абатацепт – селективний модулятор Т-клітинної костимуляції, який конкурентно зв’язується з CD80 та СD86 – інгібіторами активації Т-клітин, впливаючи таким чином на автоімунний процес;

• ритуксимаб – химерні моноклональні антитіла проти CD20 В-лімфоцитів;

• етанерцепт, інфліксимаб, адалімумаб – інгібітори TNF-α;

• анакінра – антагоніст рецепторів IL-1;

• тоцилізумаб – антагоніст рецепторів IL-6;

• деносумаб (Anti-RANKL) – створений на основі моноклональних антитіл, блокує рецептори, що стимулюють діяльність остеобластів (RANKL – ліганд, який бере участь у молекулярній регуляції ремоделювання кісткової тканини).

Доповідач навів результати клінічних випробувань ефективності зазначених препаратів у лікуванні РА. Більшість з них виявилися ефективними. Однак не секрет, що частина пацієнтів погано відповідає на лікування такими засобами. Зокрема, приблизно в 50% випадків не було зафіксовано відповіді на лікування інгібіторами TNF-α через гетерогенність захворювання, менш виражену роль у патогенезі розвитку РА TNF-α та більш значущу – інших цитокінів (IL-1, IL-6, IL-15) і клітин (Т- і В-лімфоцитів). Для лікування таких пацієнтів застосовують інші таргетні препарати: анакінра, тоцилізумаб, абатарцепт, ритуксимаб тощо.

Наразі проходять I-II фази клінічних досліджень антагоніста IL-15 (HuMax-IL-15), у яких бере участь 30 пацієнтів, рандомізованих на шість груп лікуван­ня залежно від дозування препарату (від 0,15 до 8 мг/кг) + група плацебо. Препарат уводять 1 раз в 7 днів протягом 5 тиж, максимальну відповідь на лікування спостерігають на 7-11-му тижні. Попередні результати цієї роботи доволі оптимістичні: за критеріями ACR (American College of Rheumatology) для РА, короткочасна ефективність становить: ACR20 – 63%, ACR50 – 38%, ACR70 – 25% (ACR20, 50, 70 – це покращання на 20, 50 та 70%). Отже, застосування антагоністів IL-15 має бути перспективним напрямком у лікуванні РА.

Також професор навів цікаві дані щодо участі кісткового мозку в патогенезі РА. Згідно з результатами наукових досліджень, присвячених цій темі, кістковий мозок містить велику кількість прозапальних цитокінів (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-15), а також у ньому можуть спостерігати підвищення співвідношення RANKL/OPG (OPG – остеопротегерин – протеїн, який зв’язує RANKL-ліганд, запобігаючи активації остеобластів, які руйнують кісткову тканину). Це зумовлює місцеве запалення та кісткову дегенерацію. Отже, кістковий мозок – вторинний лімфоїдний орган, який бере активну участь у розвитку та підтримці хронічного запального процесу при РА, тому перспективною є розробка таргетного препарату для лікування РА, мішенню впливу якого був би зазначений орган.

08_1_2009.jpgПрофесор Валентина Чоп’як у своїй доповіді основну увагу приділила сучасним підходам до класифікації імунотерапевтичних та імунопрофілактичних препаратів. Вона зазначила, що Дер­жавний фармакологічний центр МОЗ України вже має затверджений формуляр щодо застосування імунотропної терапії, який містить низку положень цієї класифікації.
Етапність надання медичної допомоги:

1.    Імунотерапія – цільова допомога.

2.    Імунореабілітація – загальна допомога.

3.    Імунопрофілактика – цільова та загальна допомога.
Цільові імунологічні препарати – імунотерапія:

• сироватка;

• імуноглобуліни: основний акцент зроблено на внутрішньовенні форми, які, згідно з FDA, є препаратами вибору у пацієнтів з первинними імунодефіцитами, ідіопатичною тромбоцитопенічною пурпурою, ВІЛ/СНІДом, В-клітинною лімфомою з імунодефіцитним станом, хворобою Кавасакі для запобігання розвитку артеріальних аневризм, а також з трансплантованим кістковим мозком для профілактики інфекційних ускладнень і синдрому відторгнення;

• інтерферони;

• генна терапія. Введення дефектних або відсутніх і онколітичніх генів є дуже перспективним напрямком. Наразі з цього приводу проводять велику кількість клінічних досліджень;

• моноклональні антитіла;

• інгібітори кіназ (протеїн-, ліпід-, тирозин-, серинкінази – Syk, STAT, Jak, Ras, Zap, MAPK);

• синтетичні препарати: інгібітори синтезу нуклеотидів – метотрексат, кальциневрину – циклоспорин, цитокінів – азатіоприн, антиметаболіти – талідамід;

• мікроРНК, олігонуклеотиди;

• противірусні препарати.
Цільові імунологічні препарати – імунотерапія та імунореабілітація:

• антицитокінові рослинні препарати (зинаксин).
Цільові імунологічні препарати – імунопрофілактика й імунотерапія:

• вакцини, новими розробками серед яких є: ад’юванти, стабілізатори, ліпосоми, імуностимулювальні комплекси, віросоми, цитокіни, агоністи TLR, нуклеотидні вакцини, нуклеїново-кислотні вакцини, покс-, адено-, альфа-віруси;

• алерговакцини: рекомбінантні, Т-пептидні, Тh1-сти­мулювальні, антиген-стимулювальні комплекси, анти-IgE, ад’юванти.
Загальні імунологічні препарати – імунотерапія та імунореабілітація:

• глюкокортикостероїди;

• нестероїдні протизапальні засоби;

• інгібітори АПФ;

• інгібітори гістаміну;

• ад’юванти: ліганди TLR, поліелектроліти;

• фізіологічні білки, поліпептиди, пептиди;

• стимулятори вироблення інтерферону;

• індуктори інтерферонів.
Загальні імунологічні препарати – імунореабілітація та імунопрофілактика:

• метаболіки – вітаміни, мікроелементи;

• адаптогени та біостимулятори (синтетичні та рослинні);

• кліренсні препарати (ентеросорбенти);

• пробіотики й еубіотики.

Завершуючи доповідь, професор наголосила на таких проблемах імунотропної терапії:

• доказові критерії: для цільової терапії – є, для ­загальної – немає;

• оцінка ефективності/ризику – можна визначити лише у віддалений період;

• доцільність використання цільових імуно­тропних препаратів – клініко-лабораторні імунологічні зміни, що їх часто виявляють у хворих, можуть бути пов’язані з компенсаторними механізмами імунної системи, тому лише клінічний імунолог може вирішити це питання;

• фармакоекономічність – через високу вартість імунотропних препаратів їх застосування часто потребує державної підтримки, як це практикують на Заході, де колонієстимулювальні фактори, імуноглобуліни, моноклональні антитіла, що їх використовують в онкології, ревматології, педіатрії, включено в цільові програми охорони здоров’я;

• низька доказовість імунореабілітаційного етапу.

Доповідь Н.Н. Храновської з Національного інституту раку було присвячено впливу дендритноклітинних автовакцин на ефективність лікування хворих онкологічного профілю.

Одним з найперспективніших напрямків терапії онкологічної патології є вакцинотерапія. Її дія спрямована на формування та посилення протипухлинних реакцій. Перші протипухлинні вакцини створено на основі цільних автологічних пухлинних клітин, життєдіяльність яких була обмежена різноманітними чинниками: опроміненням, лізисом тощо. Це перешкоджало розвитку адекватної імунологічної протипухлинної реакції. З кінця 60-х рр. минулого століття в дослідженнях з вакцинотерапії акцентували увагу на ад’ювантах, які здатні не лише стимулювати вироблення антитіл, а і впливати на клітинний імунітет, що здійснює основний контроль за ростом і регресією онкологічного процесу. Потужним ад’ювантом є дендритні клітини (ДК) – основні антигенпрезентуючі клітини з великою кількістю унікальних властивостей, які обумовлюють їх придатність для виготовлення протипухлинних ДК-вакцин. ДК отримують in vitro, оскільки пухлинний процес має на них негативний вплив і знижує їх ефективність.

Першу ДК-вакцинотерапію було проведено в 1996 р. Нині існує велика кількість схем виготовлення та застосування ДК-вакцин. Незважаючи на це, досі не виявлено найкращого способу «навантаження» пухлинними антигенами ДК і введення їх в організм хворого. В продемонстрованому експерименті для створення вакцин було обрано лізати або ліофілізовані пухлинні клітини. Конструкція вакцин була різною: ДК, «навантажені» лізатом пухлинних клітин, ліофілізованими, некротичними пухлинними клітинами тощо. У ході дослідження виявлено, що ефективність конструкції ДК-вакцин залежить від виду пухлини.

Доповідачка навела результати лікування ДК-вакцинами пацієнток з раком яєчників III С та IV стадій, а також хворих з раком легенів III А стадії. Щеплення проводили для запобігання розвитку рецидивів метастазів пухлини після курсу основного лікування. Встановлено, що найефективнішим методом уведення вакцини є внутрішньошкірний та внутрішньовенний. Підшкірний метод, який найчастіше використовують у світі, виявився не­ефективним взагалі, а інтраперетонеальний – навіть провокував подальший розвиток пухлинного процесу. Щодо дозування вакцин, то в початкових стадіях захворювання ефективною є вища доза пухлинного антигену, а при прогресуючих формах дозу потрібно знижувати в 10 разів. Кількість уведень для кожного пацієнта була різною: від 3 до 6 та більше разів (1 введення на місяць). Таким чином, дворічна виживаність після лікування із застосуванням ДК-вакцин становила 30%, що є вагомим результатом в онкології.
09_1_2009.jpgПрофесор Нінель Бережна, блискучий доповідач і учасник дискусій, під час однієї з них, присвяченої перспективам використання вакцин у лікуванні пацієнтів онкологічного профілю, зауважила, що загальний стан застосування цієї методики перебуває в стадії перспективи. Про це свідчать такі факти:

• дуже складний етап при­готування вакцин, а саме складна повна ідентифікація пухлинного антигену;

• пухлина в динаміці росту може змінювати свою антигенну структуру;

• метастази у одного і того самого пацієнта можуть також відрізнятися за антигенною структурою.

Таким чином, потрібен максимально індивідуальний підхід до приготування вакцин. Лише за цієї умови можна очікувати на позитивні результати такого втручання. До того ж існує широке поле діяльності щодо подальшої ідентифікації пухлинних антигенів, адже нині їх відомо не більше 20.

В окремій доповіді професор зупинилася на перспективних напрямках вивчення патогенезу та нових підходів до імунореабілітації. З огляду на сучасний стан уявлення про патогенез атопічних захворювань стає зрозуміло, що окремі його процеси залишаються не розкритими, інакше, як пояснити інколи незадовільні результати специфічної імунотерапії алергенами (СІТ), надвисокі показники IgE за відсутності тяжких клінічних проявів і навпаки – важкий перебіг у разі зниження рівня IgE при СІТ тощо.

Отже, можна виділити такі перспективні напрямки вивчення патогенезу при атопії:

• стан В-лімфоцитів, їх:

    • активність;

    • фенотип (експресія рецепторів різноманітних антигенів та інших поверхневих молекул);

    • молекулярні механізми активації;

    • специфічність трансформації у плазматичні клітини, їх взаємодія з іншими клітинами (Т-лімфоцитами, ДК тощо);

• регуляція синтезу IgE та шляхи його переключення:

    • вплив цитокінів (IL-4, IL-13, IL-21, IL-25, IL-31, IL-33);

    • роль IgE-рецепторів;

    • інші методи регулювання;

• генетичний контроль різних стадій розвитку атопічних захворювань;

• особливості регуляції активності Т-лімфоцитів;

• роль Toll-like-рецепторів у патогенезі атопічного процесу;

• регуляція імуномодулювальної дії гістаміну;

• роль гельмінтів у розвитку атопічних захворювань;

• імунотерапія:

    • механізми СІТ;

    • шляхи покращання ефективності СІТ;

    • нові підходи до імунотерапії, зокрема:

        • IgE-секретувальні клітини з тривалим періодом життя;

        • плазматичні клітини, що експресують CD20;

        • адапторний протеїн HSH2, який корелює з антиапоптичними молекулами експресії;

        • комплекс CD23/HLA-DR, який забезпечує стабілізацію Т- і В-лімфоцитів;

        • інгібітори активності тих ДК, які можуть забезпечувати стимулювальну дію;

        • вплив на фрагмент розчинювальної форми рецептора СD23 – FcεR2.

Таким чином, дослідження, які проводять на сучасному етапі, мають дати відповідь на поставлені вище запитання. Це дасть змогу розробити нові методи лікування хворих з атопією.

Також треба зазначити низку цікавих виступів, зокрема доповідь професора Інституту біології клітини НАН України (м. Львів) Ростислава Стойка, присвячену новим підходам у дослідженні механізмів патогенезу автоімунних захворювань. Мова йшла про обґрунтування нового методу визначення апоптозу за допомогою лектиніндукованої аглютинації лімфоцитів і його застосування в діагностиці автоімунних захворювань, а також про виявлення та характеристику каталітично активних антитіл (абзимів) у сироватці крові при тих самих захворюваннях.

Було представлено велику кількість досліджень, проведених науковцями кафедри під керівництвом професора Валентини Чоп'як у співпраці з ученими та науковими закладами зарубіжжя. Так, у доповіді Анни Гаврилюк йшлося про дослідження імунозалежного безпліддя чоловіків і жінок у межах співпраці «Україна–Польща» з лабораторією HLA-типування Інституту імунології та експериментальної терапії (м. Вроцлав, Польща), Ірини Криль — про ранні діагностичні маркери автоімунних хвороб,  Олени Плахти – про значення внутрішньоклітин­них TLRs та IL-15 в активації В-лімфоцитів у співпраці з Інститутом ревматології (м. Варшава, Польща).

Наприкінці конференції відбулася одна з найцікавіших подій зустрічі – дискусійний клуб за участі відомих фахівців з різних регіонів України. Для цієї частини заходу було обрано найактуальніші теми сучасної медицини, а саме: вакцинація, її ефективність, протоколи проведення та небажані наслідки відмови від щеплення, практичні питання сучасної ревматології, проведення імунореабілітації з позицій доказової медицини тощо. Жвава дискусія надзвичайно зацікавила присутніх фахівців і стала вдалим завершенням наукової частини заходу.

Приємним дійством стало урочисте нагородження генеральним інформаційним спонсором заходу – журналом «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія» Видавничого дому «Здоров’я України» – найкращих доповідачів сертифікатами та цінними призами (див. с. 36).

Матеріал підготувала Анна Артюх
Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология