Розділи: Огляд |

Ювенільний ідіопатичний артрит

Я.Є. Бойко, Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького МОЗ України

14_7.jpgЮвенільний ідіопатичний артрит (ЮІА) – гетерогенна група, що об’єднує різні захворювання з проявами артриту одного і більше суглобів тривалістю понад 6 тиж у дітей до 16 років нез’ясованої етіології. ЮІА – це діагноз виключення, він об’єднує всі форми дитячого хронічного артриту невідомої причини. Існували різні класифікаційні критерії для визначення певних клінічних підгруп ЮІА. Тривалий період для визначення ЮІА використовували широкий спектр термінів: хвороба Стілла, ювенільний артрит, ювенільний ревматоїдний артрит (ЮРА), ювенільний хронічний артрит (ЮХА). Протягом останніх років у світі змінилися класифікаційно-термінологічні підходи до визначення цього захворювання. В 1997 р. International League of Associations for Rheumatology (ILAR) розглянула нову класифікаційну систему [49]. Мета цієї класифікації – позбутися попередніх відмінностей між північноамериканською (ARA) та європейською (EULAR) номенклатурами, а також створити однорідні групи пацієнтів з хронічними артритами для проведення фундаментальних і клінічних досліджень ЮІА. На сьогодні термін ЮІА використовують замість попередніх ЮРА чи ЮХА, які були прийняті в Північній Америці та Європі відповідно (панель 1).

Панель 1.
Ювенільний ідіопатичний артрит, ILAR, Durban, 1997
• Запалення суглобів, що триває більше 6 тиж у дітей до 16 років (ILAR);
• Замінює попередні терміни:
• ювенільний хронічний артрит (EULAR)
• ювенільний ревматоїдний артрит (ARA)

Відповідно до клінічних проявів хвороби протягом перших 6 міс ILAR визначила сім клінічних варіантів ЮІА. Нова класифікація ILAR ґрунтується на сучасних знаннях та є зручною основою для міжнародних досліджень. Проте вона потребує подальшого консенсусного підтвердження, має внутрішні обмеження, властиві будь-якій класифікації, що спирається на клінічні критерії [60].

Клінічні варіанти ЮІА
Класифікація ILAR визначає варіанти ЮІА, які є різними запальними хворобами з чіткими клінічними проявами, а в окремих випадках мають різне генетичне підґрунтя [20, 21, 86].
Системний артрит (СА)
СА суттєво відрізняється від інших підтипів хвороби. Серед усіх варіантів ЮІА він становить близько 10%. Це захворювання виникає з однаковою частотою як у хлопчиків, так і у дівчаток різного віку. Пік захворювання спостерігають у 2 роки. При СА розвивається клініка артриту, асоційованого зі щоденною гарячкою тривалістю більше 2 тиж, одним або більше таких критеріїв, як типова нефіксована короткотривала еритематозна висипка, що супроводжує підвищення темпаратури тіла; гепато- або спленомегалія; генералізована аденопатія або серозит (табл. 1).
Міалгія та біль у животі можуть виникати одночасно з підвищенням температури тіла. У 40% хворих артрит перебігає олігоартикулярно. У решти пацієнтів артрити є симетричними з ушкодженням великої кількості суглобів. Артриту може не бути в період дебюту хвороби. Під час проведення лабораторних досліджень у хворих на СА виявляють нейтрофільний лейкоцитоз, підвищення ШОЕ та концентрації СРБ, гіпертромбоцитоз, мікроцитарну анемію (панель 2). Концентрація циркулюючого ІЛ-6 є підвищеною у хворих із системним ЮІА та корелює з кількістю уражених суглобів [9, 12, 13, 19]. Надмірна продукція ІЛ-6 може пояснювати різні позасуглобові прояви ЮІА, включаючи мікроцитарну анемію, яка пов’язана із секвестрацією заліза в системі мононуклеарних фагоцитів [7, 38], та затримку росту у дітей з ЮІА [14]. Таким чином, результати досліджень вказують на те, що системний ЮІА може бути ІЛ-6-залежною хворобою [10].

Панель 2.
Ювенільний ідіопатичний артрит, системний артрит
• Вік дебюту: до 6 років
• Стать: дівчатка = хлопчики
• Клінічні ознаки:
• гарячка
• ревматоїдна висипка
• гепатоспленомегалія
• лімфаденопатія
• артралгії, артрити
• полісерозити
• Лейкоцитоз, анемія, гіпертромбоцитоз
• Ревматоїдний фактор – негативний (РФ«–»)
• Aнтинуклеарні антитіла – негативні (АNA«–»)
• HLA ? (тип успадкування невідомий)

У 5-8% дітей із СА спостерігають синдром активації макрофагів (САМ), який може загрожувати життю пацієнта. САМ характеризується надмірно стимульованою, однак неефективною імунною відповіддю, що нагадує інші форми гемофагоцитарних лімфогістіоцитозів, найвідомішим серед яких є сімейний гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз [29, 39]. Ушкодження окремих генетичних локусів пов’язані з вивільненням цитолітичних гранул з NK-клітин та СD8-клітин, яке асоціюється із сімейним гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом [29]. Ці мутації є причиною важкого порушення цитотоксичної функції лімфоцитів, яке через ще невідомі механізми призводить до надмірної експансії цитотоксичними клітинами з гіперсекрецією прозапальних цитокінів [29]. Для САМ характерний раптовий початок тривалої гарячки, гепатоспленомегалія, панцитопенія, розвиток гострої печінкової недостатності та коагулопатії з геморагічними проявами та неврологічними симптомами [57, 40]. Лабораторні ознаки включають підвищення рівня тригліцеридів, зниження рівня натрію та суттєве зниження вмісту феритину [51, 53, 73]. У кістковому мозку виявляють численні, добре диференційовані макрофаги з ознаками активації гемофагоцитозу, що має значення для проведення диференційної діагностики. Рання діагностика та своєчасна терапія САМ можуть запобігти негативним наслідкам [74].
Діагностика СА є складною, особливо в дебюті ЮІА, та передбачає диференційну діагностику з бактеріальними та вірусними інфекціями, злоякісними новоутвореннями й іншими автоімунними хворобами. У дітей, у яких системні прояви ЮІА спостерігали ще до розвитку артриту, остаточний діагноз не верифікують до виникнення клінічних проявів ураження суглобів.

Олігоартрит (ОA)
Олігоартрит – це артрит, який уражає від 1 до 4 суглобів протягом перших 6 міс хвороби. Частота ОA становить 30-40% випадків серед усіх варіантів ЮІА. За класифікацією ILAR, критеріями виключення для ОА є псоріаз у осіб І та ІІ ступеня спорідненості; обтяжений анамнез по HLA-B27-асоційованих захворюваннях у родичів І та ІІ ступеня спорідненості; РФ«+» або виникнення захворювання у HLA-B27-позитивних хлопчиків після 6 років.
Хоча ОА належить до гетерогенної групи хвороб, більшість хворих має чітко визначену форму захворювання [6, 81]. Ця форма є типовою для дітей, але не розвивається у дорослих, характеризується виникненням асиметричних артритів, раннім дебютом хвороби (до 6 років), переважанням у осіб жіночої статі, високою частотою ANA«+», високим ризиком розвитку іридоцикліту (хронічний негранулематозний передній увеїт) (панель 3). Гомогенність цієї групи хворих підтверджує наявність асоціації з певними HLA-алелями. Позитивні асоціації ОА включають HLA-А2, HLA-DRB1*11 (підтип HLA-DR5) та HLA-DRB1*08, однак частота HLA-DRB1*04 і HLA-DRB1*07 є нижчою [8, 18, 21, 23, 24, 45, 50, 65, 82-84].

Панель 3.
Ювенільний ідіопатичний артрит, олігоартрит
• Вік дебюту: 2-4 роки
• Стать: хлопчики < < дівчатка
• Клінічні ознаки: артрит <4 суглобів
• персистувальний – ушкодження <4 суглобів протягом усієї хвороби
• поширений – ушкодження >5 суглобів через 6 міс від початку хвороби
• РФ«–»
• ANA – 70-80%
• HLA: HLA-А2; HLA-DRB1*11; HLA-DRB1*08

При ОА ушкоджуються, як правило, суглоби нижніх кінцівок, а саме колінні суглоби, згодом – гомілковостопні. У 50-60% випадків у дебюті хвороби спостерігають ушкодження лише одного суглоба (фото 1), у 30% – двох. Променезап’ястковий, ліктьові й окремі суглоби пальців кистей рук і ступні ушкоджуються лише у 5-10% пацієнтів. При ОА не ушкоджуються кульшовий і лопатковий суглоби. Показники гострого запалення часто є нормальними або незначно підвищеними. Однак у деяких випадках показники ШОЕ можуть бути дуже високими. У 70-80% випадків виявляють високі титри ANA, що є фактором ризику розвитку іридоцикліту.
Класифікація ILAR виділяє дві категорії ОА: персистувальний (з ушкодженням менше п’яти суглобів протягом усієї хвороби) та поширений (артрит розвивається більше ніж у чотирьох суглобах через 6 міс від початку хвороби). Більшість пацієнтів, хворих на персистувальний і поширений ОА, належить до однієї і тієї самої клінічної групи [37] (табл. 2, 3). Підтвердженням справедливості цієї гіпотези є те, що ANA«+»-хворі, які становлять згадані категорії, мають однакові клінічні параметри: вік дебюту хвороби, співвідношення статей, асиметричність ушкодження суглобів, частоту іридоцикліту [56]. Це доводить, що поширений ОА є тією самою хворобою, що і персистувальний, однак із загрозливішим прогнозом. Ураження суглобів рук і високі показники ШОЕ в дебюті хвороби є предикторами еволюції в ОА поширений [2, 16, 25, 42].
Іридоцикліт, який виявляють у 30% хворих, є характерною ознакою ОА. Початок іридоцикліту є поступовим латентним, а часто повністю безсимптомним, і це відрізняє його від болючого гострого іридоцикліту у пацієнтів з ентезит-артритом. При ОА можуть ушкоджуватися одне або два ока. Іридоцикліт виявляють менш ніж у 10% хворих ще до розвитку артриту, а в більшості випадків він виникає пізніше. Зазвичай іридоцикліт розвивається у хворих на ЮІА впродовж перших 5-7 років захворювання [6, 81]. Перебіг іридоцикліту може бути рецидивним або хронічним і не корелювати з клінічною картиною артриту. Найвищий ризик розвитку іридоцикліту мають ANA«+»-пацієнти. Хронічний іридоцикліт може виникати у хворих з РФ«–» поліартритом (ПА), псоріатичним артритом, особливо за умови ANA«+», та дуже рідко при інших варіантах ЮІА. Оскільки у 30% пацієнтів іридоцикліт є безсимптомним, хворих на артрит постійно (кожні 2-3 міс) повинен обстежувати окуліст із застосуванням щілинної лампи.
Поліартрит, РФ-позитивний (ПА РФ«+»)
Для ПА РФ«+» є характерним артрит з ушкодженням 5 і більше суглобів протягом перших 6 міс хвороби та виявлення IgM РФ у двох дослідженнях протягом 3 міс. Критеріями виключення для ПА РФ«+» є відсутність позитивного тесту на РФ у двох обстеженнях щонайменше упродовж 3 міс і наявність ознак СА (табл. 4). Серед усіх варіантів ЮІА ПА РФ«+» становить усього 5%. ПА РФ«+» – це ранній дебют РА дорослих [6, 81], який найчастіше діагностують у дівчаток-підлітків (9-11 років). Існують певні фенотипічні відмінності у перебігу ПА РФ«+» у дітей і дорослих, що зумовлено впливом захворювання на організм, який ще розвивається. ПА РФ«+» у дітей, як і у дорослих, асоціюється з HLA-DR4 [8].
Типовим проявом цього варіанта ЮІА є симетричне ураження суглобів верхніх і нижніх кінцівок. Можливе запалення великих суглобів, як правило, колінних і гомілковостопних, у сукупності з ушкодженням малих суглобів. Ревматоїдні вузлики, які рідко виникають при інших варіантах ЮІА, виявляють протягом першого року хвороби у класичних місцях (у ділянці ліктьового суглоба) у 30% хворих. Позасуглобові прояви розвиваються рідко, типовим є виникнення важкої недостатності аортального клапана, що часто вимагає оперативного втручання [31].
Існують поодинокі повідомлення про дебют ПА РФ«+» з проявами ОА [72]. У таких хворих виявляють ранні ерозивні артрити. Залишається невідомим, чи належать ці хворі до групи пацієнтів із серонегативним ПА, чи становлять окрему когорту.
Під час проведення лабораторних досліджень у пацієнтів з ПА РФ«+» показники гострого запалення можуть бути підвищеними або нормальними. У 75% дітей з ПА РФ«+» виявляють ANA«+». Як у дорослих, так і в дітей значний відсоток РФ«+»-пацієнтів мають антицитрулінові антитіла (antibodies against cyclic citrullinated peptide (CCP) [6, 14, 17, 41].
Поліартрит, РФ-негативний (ПА РФ«–»)
ПА РФ«–» – артрит з ушкодженням 5 і більше суглобів протягом перших 6 міс хвороби за відсутності IgM РФ. ПА РФ«–» виявляють приблизно у 20-30% дітей з ЮІА. Критеріями виключення є позитивний ІgM РФ та ознаки СА (табл. 5). Це захворювання становить більш гетерогенну групу, ніж ПА РФ«+» [6, 81].
Розрізняють три окремі підтипи ПА РФ«–»:
Перший підтип має риси раннього дебюту ЮІА, що нагадує ОА, за винятком кількості ушкоджених суглобів. Цей підтип характеризується асиметричними артритами, раннім віком дебюту захворювання, ураженням переважно осіб жіночої статі, часто позитивними тестами на ANA, підвищеним ризиком розвитку іридоцикліту й асоціацією з HLA-DRB1*0801 (панель 4). Це свідчить про те, що ПА РФ«–» та ОА – різні стадії одного захворювання, при яких ОА швидко трансформується в ПА. [46]. Доказом цього є спільне в клінічній характеристиці ANA«+» ОА й ANA«+» ПА РФ«–», а також відмінність від ANA«–» ПА РФ«–» [59]. Вивчення частоти реєстрації різних підтипів захворювання в різних етнічних популяціях також підтверджує цю гіпотезу [1, 4]. В країнах, де ANA«+» ОА з іридоциклітом спостерігають рідко, еквівалентний ПА РФ«–» виявляють з такою самою частотою [46].

Другий підтип ПА РФ«–» подібний до ПА РФ«–» у дорослих і характеризується наявністю симетричного синовіїту великих і малих суглобів, дебютом хвороби в шкільному віці, підвищеною ШОЕ, ANA«–» та різним прогнозом захворювання.
Третій підтип є відомою формою із «сухим» синовіїтом, який перебігає з незначним набряком суглобів і характерною скутістю, розвитком згинальних контрактур на тлі нормальної або дещо збільшеної ШОЕ [3, 46]. Пацієнти цієї підгрупи часто рефрактерні до терапії і мають несприятливий прогноз (фото 2-5).
Ентезитасоційований артрит (ЕАА)
Для ЕАА характерною є наявність артриту з ентезитом та двома з таких ознак: сакроілеїт, наявність HLA-B27, повідомлення про випадки HLA-B27-асоційованих захворювань у осіб І та ІІ ступеня спорідненості, гострий іридоцикліт, початок артриту у хлопчиків після 6 років. Критеріями виключення є обтяжений сімейний анамнез щодо псоріазу, наявність РФ«+» та виявлення ANA (табл. 6). Серед усіх варіантів ЮІА ЕАА становить близько 30%. Характерною ознакою ЕАА є асоціація ентезиту з артритом [6, 81]. Більшість (80-90%) пацієнтів є HLA-B27-позитивними. Ентезити виявляють при EAA у 50% хворих.

Найчастішими місцями появи ентезиту є ахіллове сухожилля, плантарна фасція, плеснева ділянка (фото 6). Артритами уражаються суглоби нижніх кінцівок, на відміну від інших підтипів ЮІА. Ушкодження кульшового суглоба є типовим для дебюту ЕАА. У половини пацієнтів виявляють ушкодження менше 4 суглобів протягом усього перебігу хвороби, а у деяких хворих артрит прогресує, і при цьому уражаються крижово-іліакальне та крижово-поперекове з’єднання та суглоби хребта (так звані осьові ушкодження), що нагадує клінічну картину анкілозивного спондиліту. Рідкісним, але дуже типовим є ушкодження груднино-ключичного суглоба та суглобів середини стопи (тарзит). Кожний третій хворий з ЕАА має прояви дактиліту, тобто артриту цілого пальця кисті або стоп (фото 7, 8).


При ЕАА часто спостерігають позасуглобові симптоми. Іридоцикліт виявляють у 10-15% хворих. Типовим є ушкодження одного ока з гострою симптоматикою іридоцикліту з такими проявами, як почервоніння, біль і світлобоязнь. Іридоцикліт при ЕАА швидко регресує в разі застосування місцевої терапії, рідко має віддалені ускладнення. Цю хворобу можна віднести і до групи серонегативних спондилоартропатій (панель 5).

Панель 5.
Ювенільний ідіопатичний артрит, ЕАА
• Вік дебюту: >6 років
• Стать: хлопчики > > дівчатка
• Клінічні ознаки:
• симетричний артрит великих суглобів, бурсит
• дактиліт
• ентезопатія й ентезит
• гострий іридоцикліт
• РФ«–»
• ANA«–»
• HLA-B27 – 80-90% хворих
• Перебіг
• часто розвивається сакроілеїт

Псоріатичний артрит (ПсА)
Серед усіх варіантів ЮІА ПсА становить 5-8%. Діагноз ювенільного ПсА, згідно з класифікацією ILAR, визначає одночасно наявність артриту та типової псоріатичної висипки або артрит (за відсутності висипки) з такими критеріями, як сімейний псоріатичний анамнез у родичів І ступеня спорідненості, дактиліт і ушкодження нігтів. Критеріями виключення є РФ«+» та наявність СА (табл. 7).
Встановлення ювенільного ПсА досить суперечливе [48]. Цей варіант ЮІА є нечітко визначеною категорією [37]. У більшості пацієнтів, які мають критерії ПсА, згідно з класифікацією ILAR, спостерігають ранній дебют хвороби, асиметричний ОА, ризик розвитку іридоцикліту, часто – ANA«+». Всі ці характеристики подібні до тих, які виявляють у дітей з ОА. Основною відмінністю є те, що у хворих на ПсА частіше розвиваються дактиліт і артрит малих і великих суглобів порівняно з дітьми, хворими на ОА. У проспективних дослідженнях встановлено, що в деяких дітей, хворих на ПсА, з’являлися ознаки ентезиту або сакроілеїту під час подальшого спостереження. Це нагадувало клінічну картину у дорослих хворих на ПсА з розвитком ушкодження попереково-крижового відділу хребта [26]. Отже, хворі з поєднанням псоріазу з артритом не є окремою групою. Деякі аргументи свідчать про гетерогенність ПсА. По-перше, ПсА у дітей існує як окрема, недостатньо вивчена група захворювань. По-друге, при ПсА збільшується ймовірність розвитку артриту. По-третє, псоріаз і артрит можуть виникати незалежно один від одного [37].
Недиференційований артрит (НА)
Група НА включає пацієнтів, які не відповідають критеріям включення до жодної категорії або відповідають більше, ніж одній з представлених категорій.

Перебіг і прогноз ЮІА
Дослідження прогнозу ЮІА свідчить про суперечливість отриманих результатів. Встановлено, що лише у 40-50% пацієнтів захворювання було в неактивній фазі або в стадії клінічної ремісії [43, 54]. Під час динамічного спостереження за 437 дітьми впродовж щонайменше 4 років, виявлено, що лише у 6% з них утримується клінічна ремісія до 5 років без лікування [88].
Протягом останніх десяти років визначено критерії несприятливого прогнозу ЮІА:
• важке ушкодження суглобів у дебюті хвороби;
• симетричність артритів;
• ранні ушкодження променезап’ясткових, кульшових суглобів;
• РФ«+»
• персистувальна активність хвороби та поява ранніх змін під час радіологічних досліджень [59].
Однак спроби визначити тривалий прогноз для дітей з ЮІА залишаються безуспішними.
СА може мати різний перебіг [6, 34, 80]. Приблизно у половини пацієнтів з ЮІА хвороба має моноциклічний або інтермітуючий перебіг із загостреннями та ремісіями. В таких випадках артрит супроводжується епізодами гарячки та регресує після досягнення контролю над системними проявами. Загалом тривалий прогноз у цієї категорії хворих є сприятливим. У решти пацієнтів із СА захворювання має постійний незмінний перебіг. У багатьох випадках, але не в усіх, системні прояви зникають і залишається артрит (див. фото 2). Цей постійний перебіг хвороби є найважчим варіантом ЮІА, що призводить до розвитку стійкої деструкції суглобів. САМ залишається найнебезпечнішим ускладненням цього варіанта та вимагає швидкого терапевтичного реагування. Розвиток амілоїдозу нирок є рідкісним.
Хворі з ОА мають найсприятливіший віддалений прогноз. Проте в деяких публікаціях повідомляється, що частота ремісій після 6-10 років перебігу ОА становить 23-47% [25, 44].
Результати досліджень свідчать також про наявність суглобових ерозій у хворих з поліартикулярним ЮІА [25]. Діти з іридоциклітом мають високий ризик розвитку таких ускладнень, як синехії задньої камери ока, стрічкоподібна дистрофія рогівки, катаракта та глаукома [6, 81]. Прогноз іридоцикліту залежить від його вчасної діагностики та терапії.
Перебіг ПА РФ«+» у дітей, як і у дорослих, характеризується прогресуючим ураженням великої кількості суглобів з розвитком ранніх змін, які виявляють рентгенологічно, особливо в суглобах кистей і стоп. Через п’ять років від початку захворювання клінічна картина характеризується наявністю важкого деформівного артриту [8].
ПА РФ«–» може мати різний перебіг, що ще раз підтверджує гіпотезу гетерогенності цього варіанта хвороби.
Прогноз ПсА (за критеріями ILAR) ще не встановлено. Загалом він є несприятливим: при ПсА ушкоджується більше малих суглобів, ніж при ОА. Перебіг ЕАА також є різним. У деяких пацієнтів розвивається прогресуюче ушкодження суглобів осьового скелета.
Особливістю хронічного артриту у дітей є його вплив на ріст кісток і розвиток суглобів (фото 9-11) [6, 81]. Часто спостерігають затримку росту та розвитку скелета внаслідок нерівномірного навантаження на ділянки росту кісток [6, 81]. Мікрогнатія (фото 12), різна довжина ніг, аномалії розвитку кульшових суглобів є типовими прикладами цих ускладнень. У важких випадках, зокрема у хворих із системним ЮІА, хвороба та її лікування (глюкокортикостероїдотерапія) є причиною затримки росту дітей та розвитку остеопорозу [33, 78, 79].

Лікування ЮІА
Лікування ЮІА полягає в поєднанні медикаментозної терапії, фізичної реабілітації та психологічної підтримки [60, 75-77]. На жаль, все ще немає препаратів, які можуть подолати цю хворобу. Однак завдяки певному прогресу в терапії ЮІА прогноз цього захворювання покращився. Метою лікування хворих з ЮІА є досягнення повного контролю над хворобою, збереження фізичної активності, забезпечення психологічної підтримки дитини з ЮІА та запобігання віддаленим наслідкам хвороби чи терапії. Цієї мети досягають через постійне спостереження за хворим з проведенням моніторингу активності та терапії хвороби. Оскільки ЮІА – це група захворювань, підходи до терапії залежать від варіанта хвороби.
Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) були препаратами основної терапії ЮІА протягом багатьох десятиліть і й нині зберігають свою актуальність. Лікування більшості хворих на ЮІА починається з призначення НПЗЗ. Проте лише деякі НПЗЗ дозволені до застосування у дітей. Найчастіше використовують вольтарен, напроксен, ібупрофен. Як правило, ці препарати діти добре переносять, а побічні ефекти розвиваються рідше, ніж у дорослих. Досвід застосування інгібіторів ЦОГ-2 у дітей є незначним [62]. Мелоксикам як інгібітор ЦОГ-1 і ЦОГ-2 має доведену ефективність і безпечність, які підтверджені контрольованими дослідженнями [70]. В рандомізованому контрольованому дослідженні вивчено ефективність мелоксикаму в дозах від 0,125 до 0,25 мг/кг на добу у хворих з ОА та ПА. Загалом мелоксикам ефективніший і безпечніший, ніж напроксен. На початку хвороби часто використовують внутрішньосуглобове введення стероїдів, таких як тріамцинолон. Такий спосіб введення препарату характеризується швидким настанням терапевтичної дії та запобігає змінам, які призводять до деформацій кінцівок (вальгусні коліна, вторинні контрактури – див. фото 10, 11).
Пацієнти, в яких не досягнуто доброго ефекту завдяки застосуванню НПЗЗ, є кандидатами для проведення агресивнішої терапії. Глюкокортикостероїди у середніх або високих дозах застосовують у дітей лише із системним ЮІА, який не піддається контролю НПЗЗ. За інших варіантів ЮІА глюкокортикостероїди використовують надзвичайно вибірково через велику кількість побічних ефектів, зокрема припинення та сповільнення росту, що може перекреслити будь-які успіхи в поліпшенні функції суглобів. Доцільно застосовувати курси терапії низькими дозами глюкокортикостероїдів, що дає можливість зменшувати біль та збільшувати обсяг рухів у суглобах хворих на важкий ПА, у яких очікують ефект від застосування базових препаратів (міст-терапія).
Метотрексат є основним препаратом другої лінії для лікування персистувального, активного артриту у хворих на ЮІА завдяки високій терапевтичній ефективності та відсутності значних побічних ефектів [58, 87]. Позитивний ефект у разі застосування метотрексату спостерігають, як правило, через 6-12 тиж від початку терапії. Ефективність препарату доведена ще в 1992 р. у контрольованому дослідженні з використанням його в дозуванні 10 мг/м2 один раз на тиждень [22]. Результати мультицентрового рандомізованого дослідження показали, що максимальний терапевтичний ефект метотрексату спостерігають під час застосування в дозі 15 мг/м2 щотижнево, парентерально [68, 69]. Супровідна терапія фолієвою або фоліновою кислотою дає змогу запобігти підвищенню рівня амінотрансфераз [28, 61]. Збільшення дози метотрексату до 30 мг/м2 щотижнево не підвищує його ефективність [69].
Застосування біологічних методів терапії ЮІА розширило терапевтичні можливості в лікуванні ЮІА, який є резистентним до традиційної терапії. Результати контрольованого дослідження хворих на поліартикулярний варіант ЮІА свідчать про ефективність етанерцепту в дозі 0,4 мг/кг на добу 2 рази на тиждень у хворих, у яких виявлено резистентність до метотрексату або побічні ефекти від його застосування [35]. Етанерцепт є єдиним інгібітором фактора некрозу пухлин α (ФНП-α), який зареєстрований у світі для застосування у дітей. Контрольовані дослідження [66, 67] інших інгібіторів ФНП-α, таких як інфліксимаб і адалімумаб, вже завершені. Повідомлення про ефективність етанерцепту й інфліксимабу у хворих на ювенільні спондилоартрити свідчить про можливість їх використання в лікуванні цих хвороб [66, 67]. Інгібітори ФНП-α, як правило, діти добре переносять. Однак існує необхідність контролю потенційних побічних ефектів цих препаратів за їх тривалого застосування. Під час терапії інгібіторами ФНП-α можлива реактивація туберкульозної інфекції, тому перед початком терапії слід провести реакцію Манту (повинна бути негативною).
Існують інші базові препарати, які також можуть бути застосованими для лікування хворих на ЮІА. Ряд досліджень показав, що сульфазалазин полегшує перебіг артриту у хворих на ентезитасоційований ЮІА [85] та у пацієнтів з ювенільними спондилоартропатіями [5]. Існують дослідження ефективності застосування лефлуноміду в лікуванні поліартикулярного ЮІА [75-77], проте досвід використання цього засобу досить обмежений. Ефективність препарату доведена в лікуванні хворих на РА. Клінічні дослідження показали, що лефлуномід є безпечнішим медикаментом, однак менш ефективним, ніж метотрексат. Через 16 тиж лікування лефлуномідом ACR 30-критеріям ефективності відповідали 68% хворих на ЮІА, в разі терапії метотрексатом – 89% хворих на ЮІА [75-77]. Лефлуномід є препаратом вибору для хворих, які погано переносять метотрексат. Крім цього, лефлуномід можна використовувати для терапії хворих на ЮІА, які не відповіли на терапію метотрексатом, а також перед стартом біологічної терапії.
Складним питанням залишається вибір лікування при системному ЮІА. Лікування САМ полягає у швидкому використанні високих доз преднізолону та циклоспорину А [55]. У разі безперервного перебігу системного ЮІА часто спроби знизити дозу глюкокортикостероїдів спричинюють загострення хвороби, відновлення системних проявів та артриту. Препарати, які є інгібіторами ФНП-α, менш ефективні в лікуванні дітей з СА, ніж з ПА [30, 52]. Це зумовлено іншими змінами у цитокіновому профілі таких хворих. Для лікування резистентного до терапії СА рекомендованим є талідомід [32]. У пацієнтів з дуже важким, постійно активним перебігом ЮІА використовують автотрансплантацію стовбурових клітин [15].
В окремих випадках у разі розвитку амілоїдозу у хворих на ЮІА використовують алкілувальні препарати [6, 81]. Повідомлення про значне клінічне покращання у дітей з СА внаслідок застосування інгібіторів ІЛ-1 або ІЛ-6 вказує на те, що саме ці цитокіни, а не ФНП-α, є основними медіаторами запального процесу, що і лежить в основі патогенезу цієї хвороби [11, 36, 47, 89]. Результати лікування 11 хворих із системним ЮІА моноклональними антитілами до рецептора ІЛ-6 продемонстрували значне клінічне покращання та нормалізацію показників гострого запалення у цих пацієнтів [11, 89]. Крім цього, дослідження свідчать про ефективність терапії 9 хворих із системним ЮІА рекомбінантним антагоністом рецептора ІЛ-1 (IL-1Ra). Результати цих досліджень подібні до результатів лікування пацієнтів з природженими автоімунними захворюваннями, зумовленими мутаціями у NALP3/cryopirin генів (при яких підвищення рівня ІЛ-1 є патогенетичним фактором хвороби). Терапія антагоністом ІЛ-1 хворих з природженими автоімунними хворобами сприяє регресу клінічних проявів і нормалізації гострофазових показників. Ці захворювання, як і системний ЮІА, характеризуються підвищенням рівня ІЛ-6 в сироватці крові, який швидко нормалізується в разі застосування антагоніста рецептора ІЛ-1 (IL-1Ra) [27]. Ефективність цих нових лікарських засобів дає надію на успіх лікування хворих, але потребує підтвердження в контрольованих дослідженнях у пацієнтів з рефрактерним системним ЮІА.
Велике значення для успішного лікування хворих на ЮІА з іридоциклітом має рання діагностика ушкодження очей [6, 81]. Початкова терапія передбачає місцеве застосування глюкокортикостероїдів і мідріатиків (у вигляді очних крапель). У резистентних до місцевої терапії хворих на ЮІА з іридоциклітом необхідно використовувати системні глюкокортикостероїди. У разі важкого перебігу іридоцикліту застосовують метотрексат, циклоспорин А й алкілувальні препарати. Однак контрольованих досліджень ефективності цих препаратів при іридоцикліті не проведено. Ефективність етанерцепту при іридоцикліті також є недоведеною [63, 73]. Поодинокі повідомлення про застосування інфліксимабу свідчать про його ефективність у цієї когорти пацієнтів [64].
Інші дослідження свідчать, що застосування рекомбінантного гормону росту може бути ефективним у лікуванні важкої затримки росту у дітей з ЮІА [71, 79].
Набуті упродовж останніх років знання про молекулярні механізми ревматичного запалення, особливості цитокінової регуляції в системі імунітету та її роль у патогенезі запалення, безумовно, сприятимуть подальшим змінам у класифікаційних підходах до ЮІА і, найголовніше, принциповим змінам у схемах терапії цього захворювання.

Список літератури – в редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология