Які ліки обирають провідні спеціалісти? Неседативні антигістамінні засоби в лікуванні алергійного риніту

L.M. DuBuske

Коли зміна оточення та тактика уникання алергенів виявляється неефективною щодо контролю алергійного риніту (АР), слід призначати фармакотерапію. Для лікування АР широко застосовують антигістамінні засоби, які конкурентно з гістаміном зв’язуються з Н1-рецепторами.
Антигістамінні засоби, що блокують Н1-рецептори, традиційно поділяють на кілька класів, відповідно до їх хімічної структури. Згідно із сучасною класифікацією, виділяють антигістамінні засоби І та ІІ покоління. В основу цього поділу покладено здатність цих засобів зумовлювати седативний ефект.

Седативні антигістамінні засоби
Антигістамінні засоби І покоління виявляють седативний ефект принаймні вдвічі частіше, ніж плацебо, та спричинюють суттєві побічні психомоторні ефекти навіть у пацієнтів, які не піддаються седативній дії. Ці препарати швидко проникають через гематоенцефалічний бар’єр і захоплюють понад 80% Н1-рецепторів головного мозку. Понад те, антигістамінні засоби І покоління володіють значно вираженою неселективністю до рецепторів і часто виявляють високу спорідненість до допамінергічних, серотонінергічних, α-адренергічних і холінергічних рецепторів мозку з відповідними фармакологічними ефектами.

Дифенгідрамін та інші препарати
Усі антигістамінні засоби І покоління, включаючи доступні нині безрецептурні препарати, негативно впливають на спроможність керувати автомобілем, а в поєднанні з алкоголем індукують погіршання психомоторних функцій і тому протипоказані пацієнтам, робота яких потребує уваги або швидкої психічної реакції. Пероральні препарати – дифенгідрамін (50 мг) і клемастин (2 мг) – порушують психомоторні функції, знижують спроможність керувати авто, що еквівалентно вмісту 0,08‰ етанолу в крові. Результати проведеного дослідження засвідчили, що дифенгідрамін у дозуванні 50 мг збільшує частоту автомобільних аварій у симульованих автомобільних моделях до рівня, індукованого вмістом 0,1‰ алкоголю в крові.
У дослідженні дифенгідрамін призначали школярам з приводу АР, унаслідок чого погіршувався процес навчання. В п’ятиденному дослідженні впливу дифенгідраміну на суб’єктивні й об’єктивні параметри седативної дії та психомоторних функцій в окремих тестах спостерігали порушення виконання пальце-носової координаційної проби. Особи, які не повідомляли про седативний ефект після вживання дифенгідраміну, мали порушення психомоторної сфери. Таким чином, якщо під час застосування антигістамінних засобів не спостерігають седативної дії, це не виключає можливості психомоторного ураження.
У таблиці наведено результати порівняння дії деяких антигістамінних засобів.
Установлено, що призначення хлорфеніраміну на ніч спричинює залишкові побічні ефекти наступного дня, зокрема суттєве збільшення об’єктивної сонливості (доведено зменшенням періоду до засинання), а також порушення опрацювання мозком інформації, що виявлено за допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії (вимірювання активації мозку під час навчання та реакції на отримання інформації).

Вплив антигістамінних засобів на осіб, які працюють
Багато дослідників повідомляє про порушення продуктивності праці, індуковане антигістамінними засобами. У дослідженні, ініційованому страховими компаніями, встановлено, що в разі застосування седативних антигістамінних засобів для лікування АР продуктивність праці зменшується на 8%, а неседативних – збільшується приблизно на 5%. Аналізуючи рівень травматизму на виробництві, дослідники виявили, що седативні антигістамінні засоби були основною причиною виробничих травм (дослідження за участі 3 394 працівників із Сієтла). В цьому дослідженні коефіцієнт залежності виробничих травм від попереднього вживання седативних препаратів становив 1,5, що перевершувало такий самий показник для наркотичних, седативних снодійних, антидепресантів і навіть антипсихотичних засобів. Коефіцієнт дуже важких травм серед осіб, які вживали седативні антигістамінні препарати, становив: 3,1 – для опіків, 1,5 – для відкритих ран і забоїв, 1,7 – для переломів і вивихів. У зв’язку із цим працівники, що вживають седативні антигістамінні засоби, повинні знати про ураження, які здатні індукувати ці препарати. Їх не слід залучати до виконання робіт, пов’язаних з підвищеним ризиком травматизму, оскільки це може спричинити травми, унаслідок психомоторних уражень, навіть при відсутності седативного ефекту.

Погіршання комплаєнсу за тривалого лікування
Тривале лікування антигістамінними препаратами пацієнтів із хронічними формами захворювання може асоціюватися з явним зниженням його ефективності, що часто є наслідком суттєвого погіршання комплаєнсу, пов’язаного з побічними ефектами згаданих лікарських засобів. Хоча антигістамінні препарати І покоління проявляють седативну дію (внаслідок блокади Н1-рецепторів головного мозку), іноді виникає парадоксальне збудження, особливо в дітей. Також спостерігали різноманітні антихолінергічні побічні ефекти, включаючи затримку сечі (особливо в чоловіків похилого віку із захворюваннями передміхурової залози), закрепи (переважно в осіб похилого віку), сухість слизових оболонок, іноді загострення глаукоми. Виникнення побічних реакцій унаслідок застосування антигістамінних препаратів І покоління призводить до недотримання пацієнтом схеми вживання препарату.

Під час аналізу ефективності пероральних антигістамінних засобів встановлено, що вони:
• можуть діяти, навіть якщо вживати їх спорадично, але кращих результатів досягають за регулярного застосування;
• є препаратами першого ряду для лікування легкого АР;
• зменшують вираженість симптомів на 20-35% при АР;
• ефективніші при сезонному алергійному риніті (САР), ніж при ЦАР;
• неоднаково ефективні при закладеності носа;
• однаково зменшують вираженість симптомів ураження очей і носа;
• не доказали своєї ефективності при неалергійному риніті;
• ефективніші, ніж кромолін, щодо зменшення вираженості симптомів ураження носа;
• ефективніші або рівні за дією в порівнянні з монтелукастом;
• менш ефективні, ніж ендоназальні кортикостероїди, щодо зменшення вираженості симптомів ураження носа;
• ефективніші або рівні за дією щодо зменшення симптомів ураження очей порівняно з ендоназальними кортикостероїдами;
• порівняно з очними краплями антигістамінних препаратів чи стабілізаторів мастоцитів менш ефективно зменшують вираженість симптомів ураження очей;
• можуть полегшувати перебіг АР із супутньою бронхіальною астмою.

Неседативні антигістамінні засоби
Найважливішим етапом становлення антигістамінної терапії було впровадження неседативних антигістамінних засобів у 80-х рр. минулого століття. Терфенадин був першим неседативним препаратом, невдовзі після нього в клінічну практику впровадили астемізол. Ці препарати витиснули з ринку внаслідок здатності спричинювати фатальні тахіаритмії, зумовлені їх властивістю блокувати калієві реполяризаційні канали провідної системи серця, що призводить до подовження інтервалу QT і розвитку шлуночкових аритмій, відомих як «синдром піруету».
Нині доступними антигістамінними засобами ІІ покоління для лікування АР є три препарати, які є неседативними та в рекомендованих дозах не порушують психомоторну функцію, – це дезлоратадин, лоратадин і фексофенадин (див. таблицю). До препаратів ІІ покоління також відносять цетиризин, азеластин та акривастин, проте ці препарати в рекомендованих дозах у дорослих індукують седативний ефект приблизно вдвічі частіше, ніж плацебо. Листок-вкладка до цих ліків містить поради щодо заборони керувати автомобілями, складними машинами на виробництві та виконувати роботи, які потребують психічного зосередження, а також одночасного вживання алкогольних напоїв. Застосування цетиризину, азеластину або акривастину разом з алкоголем погіршує здатність до керування автомобілем, проте це не стосується лоратадину та його похідних, а також фексофенадину. Варто зауважити, що лоратадин (дезлоратадин) і фексофенадин дозволені до застосування пілотами літаків.
Оскільки антигістамінні засоби, включаючи нові препарати, здатні краще проникати в центральну нервову систему (головний мозок) у разі збільшення рекомендованої дози, їх вплив на згадану систему може включати седативний ефект, причиною якого є блокада Н1-рецепторів мозку, відповідальних за пробудження й активність.

Частота седативного ефекту
Частота седативного ефекту, індукована цетиризином, залежить від дози. У великих плацебо-контрольованих дослідженнях встановлено, що частота сонливості в пацієнтів групи плацебо становила 7%, а в пацієнтів, які застосовували цетиризин, – 11% (добова доза – 5 мг), 15% (добова доза – 10 мг) та 21% (добова доза – 20 мг). Максимальне скорочення періоду засинання (час, необхідний для засинання в темній кімнаті) становило 3-4 хв (в нормі – 8 хв). Протягом семиденного дослідження цетиризину сонливість і знижена мотивація не змінювалися, що вказує на відсутність розвитку звикання до цього побічного ефекту препарату.
У клінічних дослідженнях лоратадину частота седативного ефекту препарату в дозі 10 мг становила 8%, що незначно відрізнялося від такого показника в групі плацебо (6%).
Призначення фексофенадину в дозі, що вдвічі перевищує рекомендовані дози, асоціюється з поліпшенням здатності до керування автомобілем під впливом алкоголю та психомоторної реакції у спеціальних тестах. Це вказує, що фексофенадин може індукувати психомоторне збудження у більших від рекомендованої дозах.

Фармакокінетика та фармакодинаміка
Між антигістамінними засобами ІІ покоління існують істотні відмінності щодо фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостей. Період напіввиведення цих препаратів відрізняється: 8 год для цетиризину, 12-14 год для фексофенадину та 24-27 год для лоратадину, включаючи його активні метаболіти (для дезлоратадину – 27 год). Більший період напіввиведення вказує на гарантований ефект упродовж доби в разі застосування препарату 1 раз на добу.
Виведення цих пероральних антигістамінних засобів також суттєво відрізняється. Лоратадин зазнає метаболізму більше ніж у 98% випадків у разі першого проходження через печінку й ентероцити, що залежить від системи цитохрому Р-450. З лоратадину утворюється понад 12 активних форм, серед яких дезлоратадин – найактивніший. Він становить 70% від усіх метаболітів лоратадину.
Дезлоратадин в 14 разів активніше, ніж лоратадин, захоплює Н1-рецептори. Період його напіввиведення становить 27 год. Дезлоратадин відіграє основну роль в оптимальній цілодобовій ефективності лоратадину, який може накопичуватися під дією інгібіторів цитохрому Р-450 (еритроміцин, кларитроміцин, кетоконазол, циметидин). Накопичення лоратадину в разі взаємодії лікарських засобів не асоціюється зі збільшенням кількості побічних ефектів, включаючи електрокардіографічні параметри чи підвищену частоту інших негативних реакцій, зокрема седативного ефекту. Лоратадин не має обмежень до застосування в сукупності із цими препаратами. У пацієнтів з важкими захворюваннями печінки або важкою нирковою недостатністю дозу лоратадину слід зменшити вдвічі.
Цетиризин не має активних метаболітів. Він метаболізується в печінці тільки на 30%, а 70% його виводиться переважно незміненим із сечею. Клінічно значущих взаємодій з цетиризином не зафіксовано, включаючи відсутність взаємодій із еритроміцином, азитроміцином та кетоконазолом. Хоча теофілін може індукувати помірне накопичення цетиризину, не виникало жодних змін його фармакокінетики. В пацієнтів з важкими захворюваннями печінки або важкою нирковою недостатністю варто наполовину зменшити дозу цетиризину.
Фексофенадин не має активних метаболітів і на 4% підлягає метаболізму в печінці. Приблизно 80% фексофенадину елімінується з калом, а 12% – із сечею. У пацієнтів із захворюваннями печінки доза препарату не потребує коригування, проте у хворих із важкою нирковою недостатністю дозу фексофенадину варто зменшити вдвічі.

Транспортні білки
Абсорбція й елімінація фексофенадину дуже залежні від транспортних білків. Основним білком, залученим в абсорбцію фексофенадину, є ОАТП, який переміщує препарат з місця високої до місця нижчої концентрації. ОАТП розташовується на ентероцитах, мембранах біліарних канальців і ниркових тубусах. ОАТП пригнічується гіпертонічними речовинами та флаваноїдами. Тому призначення фексофенадину одночасно із сольовою дієтою та фруктовими соками (зокрема грейпфрутовим, апельсиновим або яблучним) зменшує біодоступність фексофенадину на 30-75%, що пов’язано з пригніченням функції ОАТП.
Основним білком, який бере участь у виведенні фексофенадину, є р-глікопротеїн, розміщений у тих самих місцях, що й ОАТП, проте він переміщує препарат у протилежному напрямку (в просвіт кишечнику, біліарні канальці та ниркові тубули). На відміну від лоратадину та цетиризину, виведення фексофенадину залежить від р-глікопротеїну. Виявлено великий генетичний поліморфізм до кодування цього білка, і в частини пацієнтів біодоступність фексофенадину знижується на 40%. Такі генетичні варіації р-глікопротеїну зменшують біодоступність фексофенадину до клінічно значущих рівнів.
Індуктори р-глікопротеїну (зокрема рифампіцин) можуть посилювати виведення фексофенадину, тим самим зменшуючи біодоступність препарату. Інгібітори р-глікопротеїну (наприклад еритроміцин, кетоконазол) збільшують біодоступність фексофенадину на 100 і 160% відповідно.
Фексофенадин також взаємодіє з магнійалюмінійвмісними антацидами. Він може зв’язуватися з ними. Цією властивістю не володіє лоратадин. Зв’язування фексофенадину з антацидами зменшує його біодоступність на 40%, тому слід уникати одночасного застосування фексофенадину з антацидами.
Продукти харчування з високим вмістом жирів мають різний ефект на абсорбцію антигістамінних препаратів. На біодоступність цетиризину вживання їжі не впливає, проте його максимальна концентрація зменшується на 25%, а біодоступність фексофенадину зменшується на 17-24% за одночасного застосування з їжею.

Застосування в педіатрії
Фексофенадин дозволений до застосування у дітей віком від 6 років. Цетиризин можна призначати пацієнтам, старшим 2 років, проте слід пам’ятати про седативний ефект у дітей, який виникає в 1,9-4,2% випадків. Лоратадин дозволений до застосування у дітей від 1 року, частота седативного ефекту цього препарату не відрізняється від такої плацебо. Дезлоратадин можна призначати дітям віком від 6 міс.
Істотною перевагою нових антигістамінних засобів є те, що вони не виявляють седативного ефекту (за винятком цетиризину), а також не спричинюють психомоторних порушень і не впливають на процес навчання, які могли виникати під час застосування препаратів І покоління.

Дозування
Дослідження ефективності цетиризину та лоратадину показали, що їх застосування в дозі 10 мг 1 раз на добу забезпечує оптимальний клінічний ефект, а збільшення дози не призводить до клінічно значущого зростання впливу на симптоми АР. Немає доказів того, що можна досягти додаткового клінічного ефекту в разі збільшення дози нових антигістамінних засобів. Проте дози, нижчі від рекомендованих, або ситуації, за яких біодоступність препарату може суттєво знизитися (як наприклад у фексофенадину), можуть знижувати клінічну ефективність нових антигістамінних засобів.
Основним визначальним чинником справжньої клінічної ефективності нових антигістамінних засобів є передбачуваність досягнення адекватної біодоступності, а також наявність чи відсутність побічних ефектів, що суттєво впливає на дотримання пацієнтом режиму вживання препарату. Седативний ефект цетиризину може негативно впливати на результат лікування через зниження комплаєнсу.

Заміна одного препарату на інший
Часто постає питання, чи «відреагує» пацієнт із САР, у якого один препарат виявився недостатньо ефективним, на інший? В порівняльному дослідженні ефективності лоратадину і фексофенадину у 45% пацієнтів з кожної групи не вдалося досягти зменшення вираженості симптомів на 25% після 2 тиж лікування.
Серед пацієнтів, у яких не вдалося досягти ефективного зниження вираженості симптомів САР, показник полегшення стану на тлі застосування лоратадину був вищим, ніж на тлі фексофенадину. Пацієнтів, які не «відповіли» на лікування одним антигістамінним засобом, переводили на другий антигістамінний препарат терміном ще на 2 тиж.
У 50% пацієнтів, які не «відреагували» на лікування лоратадином, відбулося зниження вираженості симптомів САР після переведення їх на фексофенадин, але в 22% досліджуваних знову ж таки спостерігали неефективність лікування. Серед хворих, які не «відповіли» на терапію фексофенадином, у 65% зафіксовано полегшення стану після заміни препарату на лоратадин, і лише в 11% досліджуваних лікування виявилося невдалим.

Дезлоратадин (Еріус®)
Дезлоратадин є дезкарбоксиетоксиметаболітом лоратадину. Він доступний на фармацевтичних ринках від початку 2001 р., а в США дозволений до застосування на початку 2002 р. Дезлоратадин є найактивнішим метаболітом лоратадину до блокування Н1-рецепторопосередкованих реакцій. Він виявився в 4 рази активнішим порівняно з лоратадином у тваринних моделях гістамінових реакцій, в 14 разів сильнішим від лоратадину в пригніченні зв’язування Н1-рецепторів, за даними ізотопного аналізу, та в 50-100 разів сильнішим від лоратадину щодо пригнічення викиду кальцію в клітину, опосередкованого активацією Н1-рецепторів.
Понад те, дезлоратадин має високу селективність до Н1-рецепторів і не зв’язується з не-Н1-рецепторами в разі застосування в рекомендованих дозах. Маючи 27-годинний період напіввиведення, дезлоратадин підтримує оптимальну клінічну ефективність щодо пригнічення симптомів алергійних захворювань навіть через 24 год після застосування препарату. Так само, як і лоратадин, Еріус® не виявляє кардіотоксичності, оскільки не блокує калієві реполяризаційні канали провідної системи серця. Як і лоратадин, Еріус® не виявляє седативного ефекту, не порушує здатність до керування автомобілем та іншої психомоторної діяльності, а також не потенціює побічні психомоторні ефекти алкоголю. Оскільки Еріусу® властива більша розчинність у воді, він має прогнозованішу фармакокінетику та фармакодинаміку, ніж лоратадин.
Вживання їжі не впливає на біодоступність Еріусу®. Виявлено мінімальну взаємодію між Еріусом® і еритроміцином чи кетоконазолом, що не має жодного клінічного значення. На відміну від фексофенадину Еріус® не проявляє клінічно значущої взаємодії з р-глікопротеїном. Оптимальною дозою Еріусу® є 5 мг 1 раз на добу. У дослідженнях ефективності Еріусу® в лікуванні хворих з АР встановлено, що препарат зберігає ефективність навіть через 24 год після вживання й усуває симптом закладеності носа, що є унікальною властивістю для антигістамінних препаратів.
У сучасних дослідженнях встановлено суттєве зниження вираженості симптомів, включаючи поліпшення носового дихання, що з’являється вже через 30 хв після вживання препарату. Максимальний ефект від застосування Еріусу® досягається протягом першого дня лікування.
У пацієнтів із САР і супутньою сезонною алергійною бронхіальною астмою Еріус® полегшує як носові симптоми, так і симптоми бронхіальної астми. Зафіксовано зменшення застосування «ургентних» інгаляційних препаратів, а також підвищення об’єму форсованого видиху за 1 с (ОФВ1) у пацієнтів, у яких цей показник становив менше 80% від прогнозованого.
Під час порівняння Еріусу® та монтелукасту встановлено однакову ефективність препаратів у зниженні вираженості симптомів сезонної алергійної бронхіальної астми та подібний ефект щодо зменшення застосування β2-агоністів і підвищення ОФВ1. Унікальна здатність Еріусу® усувати закладеність носа може бути частковим поясненням його ефективності у пацієнтів із сезонною алергійною бронхіальною астмою.
Іншою потенційною перевагою Еріусу® є широкий спектр протиалергійної активності. Показано, що інші нові антигістамінні засоби селективно впливають на алергійне запалення in vitro. Фексофенадин може зменшувати вивільнення гістаміну мастоцитами та базофілами, продукцію деяких цитокінів (GM-CSF) і хемокінів (RANTES). Цетиризин може знижувати міграцію еозинофілів, експресію молекул адгезії (ICAM-1) й утворення цитокінів. На відміну від цих препаратів Еріус® спричинює не лише пригнічення утворення гістаміну базофілами та мастоцитами, а і суттєво зменшує утворення цитокінів, необхідних для алергійного запалення (IL-4, IL-6, IL-8, IL-13, GM-CSF, TNF-α), хемокінів, залучених у переміщення клітин у разі алергійного запалення (RANTES та еотаксин), а також молекул адгезії, що беруть участь у міграції запальних клітин (ІСАМ-1 та р-селектин). Це вказує на істотну протизапальну активність препарату.
У порівняльних дослідженнях встановлено, що Еріус® набагато ефективніший щодо пригнічення продукції ендотеліоцитами IL-6 та IL-8, ніж лоратадин. Для зниження кількості цитокінів дезлоратадину необхідно в 1 000-1 000 000 менше, ніж лоратадину. Еріус® порівняно з цетиризином відчутно (в 4 рази) зменшує утворення мастоцитами цитокінів. Еріус® – це не лише надпотужний антигістамінний засіб, а і препарат, який володіє розширеними протиалергійними властивостями завдяки пригніченню алергійних запальних медіаторів in vitro. Поєднання надзвичайно сильного пригнічення Н1-рецепторів і протиалергійних протизапальних властивостей може пояснювати ефективність Еріусу® щодо усунення закладеності носа і поліпшення носового дихання.

Лікування САР і ЦАР
Вибір тактики лікування САР
залежить від важкості захворювання. В усіх випадках першим кроком у лікувальному процесі є уникнення контакту з алергенами. Пацієнти з епізодичними симптомами зазвичай не потребують лікування, або їм варто призначити неседативні антигістамінні засоби. Якщо симптоми стають постійними і легкими або помірними за вираженістю, потрібно застосовувати пероральні неседативні антигістамінні засоби ІІ покоління з деконгестантом чи без нього або ж ендоназальні кортикостероїди, краще за 1-2 тиж до прогнозованого сезону алергії.
Лікування ендоназальними кортикостероїдами варто продовжувати протягом усього сезону алергії, навіть якщо симптоми відсутні. Пацієнтам з вираженими очними симптомами призначають препарати інших груп, наприклад місцеві очні антигістамінні краплі, місцеві краплі кромоліну натрію, недокромілу або місцеві очні краплі стабілізаторів мастоцитів/антигістамінних препаратів, такі як олопатадин або кетотифен.
У разі помірного або тяжкого ступеня вираженості симптомів АР пацієнта варто спрямувати до вузького спеціаліста. Важкий перебіг АР потребує комбінованого лікування. У разі дуже виражених важких симптомів варто вдатися до короткого курсу пероральних кортикостероїдів. Таких пацієнтів також потрібно спрямовувати до вузького спеціаліста. У всіх випадках САР для досягнення швидкого ефекту рекомендовано призначати пероральні неседативні антигістамінні засоби зі швидким початком дії.
Тактика лікування ЦАР дуже подібна до такої при САР. Уникання контакту з алергенами є основою лікування. Так само і пацієнти з епізодичними симптомами переважно не потребують фармакологічного лікування. Однією з відмінностей між САР і ЦАР є те, що лікування пацієнтів з ЦАР складніше: важко досягнути контролю симптомів, а більшість хворих потребує комбінованої фармакологічної терапії. У пацієнтів з легкими, помірними або постійними симптомами ЦАР можна застосовувати пероральні неседативні антигістамінні засоби, краще дезлоратадин і/або ендоназальні кортикостероїди. Деяким пацієнтам з важкими симптомами доцільно призначати комбіновану терапію препаратами цих груп. Як і при САР, хворих із важкими симптомами ЦАР потрібно спрямовувати до вузького спеціаліста.

*Allergy Consultant, Brigham and Women's Hospital, and Clinical Instractor in Medicine, Harvard Medical School

Business Briefing: European Pharmacotherapy 2006

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология