Ревматоїдоподібні ураження у хворих з дефіцитом антитілоутворення

сторінки: 21-24

О.А. Ошлянська, д.м.н., В.В. Крат ДУ «Інститут педіатрії, акушерства і гінекології НАМНУ», м. Київ. О.В. Захарчук, І.В. Гладун, Житомирська обласна клінічна лікарня

Як відомо, первинні імунодефіцити виникають внаслідок генетичних порушень у розвитку клітин імунної системи. Частота народження дітей з первинними імунодефіцитами значно варіює: від 1:500 (селективний дефект продукції імуноглобуліну IgА) до 1:500 000 (множинний комбінований імунодефіцит). Дефекти в розвитку і дозріванні клітин імунної системи призводять до виникнення основних імунопатологічних синдромів: інфекційного, алергічного, автоімунного та онкологічного. Найбільш частим проявом імунодефіцитів є збільшення чутливості організму до інфекцій.

Автоімунні захворювання описані при значній кількості імунодефіцитів, найчастіше при синдромі Ді Джорджі, хворобі Брутона, дефіціті імуноглобулінів з підвіщенім вмістом IgМ, гіперімуноглобулінемії D.

Найвідомішою, добре вивченою, проте часто забутою практичними лікарями є хвороба Брутона. Вперше захворювання було описане в 1952 р. американським педіатром Огденом Брутоном у 8-річного хлопчика з повторними пневмоніями, гнійними отитами, сепсисом і менінгітом в анамнезі. Механізм захворювання уточнений остаточно в 1993 р., коли дві незалежні групи вчених продемонстрували, що X-зчеплена агаммаглобулінемія є наслідком мутацій у гені нерецепторної тирозинкінази, яка отримала назву тирозинкінази Брутона. Її ген був картований на X-хромосомі в локусі q21.3-22.2. Оскільки хвороба Брутона успадковується рецесивно, то ознаки захворювання виявляють тільки у хлопчиків з частотою 1:250 000 [1].

Основною ланкою патогенезу є порушення трансдукції активаційних сигналів дефектною тирозинкіназою, що призводить до порушення дозрівання пре-В-клітин у В-лімфоцити. Внаслідок цього в периферійній крові хворих відсутні або знаходяться в дуже малій кількості В-лімфоцити (< 1% CD19+, CD20+, CD22+), що призводить до значного зниження вмісту всіх класів імуноглобулінів, переважно класу IgG (< 0,2 г/л) та IgА (< 0,02 г/л), і відсутності фракції гаммаглобулінів у протеїнограмі. При цьому кількість і функції Т-лімфоцитів зазвичай нормальні. У гемограмі може спостерігатися як лейкопенія, так і лейкоцитоз.

Гістологічні дослідження при хворобі Брутона свідчать, що в периферійних лімфоїдних органах відсутні зародкові центри, стоншений кортикальний шар лімфовузлів. У лімфатичних вузлах і лімфоїдній тканині слизових оболонок не виявляють плазматичні клітини. Зазвичай пацієнтам з хворобою Брутона притаманна гіпоплазія або відсутність лімфоїдної тканини (лімфовузли, мигдалики), хоча розміри тимусу можуть бути не змінені.

Діти з даним захворюванням фізично менш розвинуті, оскільки часто страждають на рецидивні інфекції. Перші симптоми захворювання з’являються після 4-6 міс життя, що пов’язане зі зниженням у сироват­­ці крові дитини материнських антитіл. Хворі страждають на рецидивні інфекції бронхолегеневої системи, що спричинюються пневмококами, стафілококами, гемофільною паличкою та іншими піогенними мікроорганізмами. Якщо таким дітям проводити щеплення проти поліомієліту живими вакцинами, в них може розвинутись вакцинасоційований поліомієліт. Інфікування вірусом гепатиту В призводить до розвитку фатального гепатиту. Ротавірусні інфекції та лямбліоз у пацієнтів із хворобою Брутона призводять до розвитку синдрому мальабсорбції та хронічної діареї. У таких дітей не буває гіперплазії мигдаликів, аденоїдів, лімфаденопатій та спленомегалії при гострих захворюваннях.

Патологія у дітей з агаммаглобулінемією Брутона в перші місяці життя не виявляється, тому що в крові циркулюють материнські антитіла. З другого півріччя у дітей спостерігають отити, кон’юктивіти, синусити, шкірні інфекції, такі як фурункули, імпетиго, абсцеси та флегмони. Відмічають алергічні реакції на лікарські засоби, продукти харчування тощо.

Автоімунні захворювання і новоутворення спостерігаються при хворобі Брутона значно рідше.

Найчастіше при первинних імунодефіцитах з недостатністю гуморальної ланки імунітету (агаммаглобулінемія, гіпер-IgM-синдром, селективний дефіцит IgA) виникають запальні ураження суглобів інфекційного генезу, здебільшого з моно- та олігоартикулярним ураженням. Збудниками зазвичай є Mycoplasma, Staphylococcus, Streptococcus, Haemophilus. Ці бактерії також можуть спричиняти асептичні артритогенні запальні реакції [3]. Тільки 8% пацієнтів з агаммаглобулінемією Брутона мають більше ніж 1 епізод септичного артриту [7]. За даними окремих авторів, у 11-20% пацієнтів з первинним імунодефіцитом артрит був першим проявом захворювання [4]. Хворі зі спадковою агаммаглобулінемією потребують довічної замісної терапії антитіловмісними препаратами.

Наводимо випадок хвороби Брутона з провідним ураженням суглобів.

Хлопчик У., 6 років; батьки звернулися до консультативної поліклініки ДУ «ІПАГ НАМНУ» з приводу тривалих змін у суглобах дитини.

З анамнезу відомо, що дитина від першої вагітності, яка перебігала з загрозою переривання на тлі перенесеної герпесвірусної інфекції, ГРВІ та загострення хронічного пієлонефриту; перших термінових пологів (з двійні, інша дитина – мертвонароджена, в сім’ї ще є здорова дитина – хлопчик 4 років, мати вагітна). Народився з вагою 2 730,0. Виписаний на 3-й день з діагнозом «Загроза реалізації внутрішньоутробної інфекції». В неонатальному та грудному періодах захворювань не спостерігалось. З дитячих інфекційний хвороб переніс вітряну віспу. Почав хворіти з 1 року (правобічна вогнищева пневмонія), далі хворів на ГРВІ, бронхіти, отити до 4-5 разів на рік. З двох років спостерігався у дерматолога з приводу рецидивної піодермії. Після загострення стрептодермії в 4-річному віці вперше відмічена набряклість лівого колінного суглоба. Був направлений до хірурга, виключене травматичне ураження суглоба, встановлений діагноз: «Інфекційно-алергічний (транзиторний) артрит лівого колінного суглоба». Через місяць виявлено підвищення ШОЕ до 32 мм/год. Повторно звернулися до хірурга через півроку у зв’язку зі збереженням змін у лівому колінному суглобі. Направлений до педіатра, котрий запідозрив ревматоїдний артрит. Обстежений за місцем проживання: ШОЕ – 40 мм/год, відмічався лейкоцитоз до 12,2х109/л. Протягом наступного року періодично отримував нестероїдні протизапальні засоби по декілька днів, без суттєвого ефекту. Зі слів матері, протягом 2 років до звернення відмічалась в більшому чи меншому ступені набряклість колінних суглобів.

Для уточнення діагнозу направлений на консультацію в «ОХМАТДИТ», де був встановлений діагноз: «Артрит лівого колінного суглоба неуточненої етіології». Назначені місцево глюкокортикоїдні препарати, після чого відмічалось покращення; проте подальше рекомендоване серологічне обстеження виконане не було. Ще через півроку, коли після чергового загострення стрептодермії лівий колінний суглоб знову припух, вперше звернулися до кардіоревматолога і вперше планово був призначений нурофен, але у зв’язку з недостатньою його ефективністю через 2 тиж проведена його заміна на вольтарен. Звернулась в ДУ «ІПАГ НАМНУ» з метою вирішення питання про доцільність призначення базисної хворобомодифікувальної терапії.

Рис. 1. Зміни колінних суглобів у дитини У.

Під час госпіталізації об’єктивно відмічено активний синовіїт, контрактуру та деформацію лівого колінного суглоба, подовження лівої кінцівки (рис. 1). Шкіра суха, з лусочками та рубчиками по всій поверхні, бліда. Лімфовузли не пальпуються. Мигдалики не збільшені. В легенях везикулярне дихання, перкуторний тон не змінений, ЧД – 17 за 1 хв, ЧСС – 84 за 1 хв. Перкуторно відносна та абсолютна серцева тупість – у межах фізіологічної норми, вислуховується систолічний шум функціонального характеру на верхівці серця. Живіт безболісний. Печінка та селезінка не виступають з-під реберних дуг. Протягом спостереження в стаціонарі одноразово спостерігався епізод гіпертермії.

Проведене обстеження:

  • загальний аналіз крові: еритроцити – 5,32х1012/л (гіпохромія еритроцитів), гемоглобін – 108 г/л, лейкоцити – 12,5х109/л (еозинофіли – 4%, паличкоядерні – 8%, сегментоядерні – 50%, лімфоцити – 33%, моноцити – 5%), тромбоцити – 642х109/л, ШОЕ – 15 мм/год;
  • біохімічне дослідження крові: загальний білірубін – 10,5 мкмоль/л, тимолова проба – 1,7 Од, АЛТ – 16 Од/л, АСТ – 22 Од/л, загальний білок – 59,3 г/л, сечовина – 3,31 мкмоль/л, креатинін – 0,060 мкмоль/л, глюкоза – 3,69 мкмоль/л;
  • білкові фракції: альбуміни – 50,5%; α1 – 6,6%; α2 – 10,4%; β – 13,0%; γ – 19,5%; альбумін-глобуліновий коефіцієнт – 1,0; С-реактивний білок – негативний;
  • коагулограма: ПТІ – 94%, час рекальцифікації плазми – 147 с, фібриноген загальний – 6,40 г/л, фібриноген В – (++);
  • загальний аналіз сечі: відносна щільність – 1 025, білок – не виявлено, глюкоза – не виявлено, епітелій – 0-2 в полі зору, лейкоцити – 2-1 в полі зору, солі оксалати в значній кількості;
  • копрограма: колір – світло-коричневий, консис­тенція і форма – м’яка, не оформлена, патологічні домішки – слиз у помірній кількості, м’язові волокна – 2-3 в полі зору, рослинна клітковина – 19-24 в полі зору, крохмальні зерна – до 150 в полі зору, слиз – у помірній кількості, еритроцити – не виявлені, лейкоцити – не виявлені, нейтральний жир – (++), яйця глистів – Ascaris lumbricoides (+), запліднені, реакція на кров – негативна, йодофільна флора – у великій кількості;
  • ЕКГ: синусова тахікардія, ЧСС – 110 уд./хв, нормальне положення електричної вісі серця: 68 град. Помірні обмінні зміни в міокарді;
  • ЕхоКГ: праві відділи серця не збільшені. В порожнині лівого шлуночка виявляється додаткова хорда. ЧСС – 97 за 1 хв, кінцево-систолічний об’єм (КСО) – 20 мл, кінцево-діастолічний об’єм (КДО) – 54 мл, ударний об’єм (УО) – 34 мл, індекс УО (ІУО) – 49 мл/м2, скоротлива здатність – 33%, фракція викиду – 63%. Характер руху мітрального клапана – М-подібний, нормальний. Співвідношення діаметру аорти (АО) до лівого передсердя (ЛП) = 1. При Доплер ЕхоКГ показники кровотоку на мітральному, трикуспідальному клапанах, клапанах легеневої артерії і аорти (МК, ТК, ЛА, АО) – в межах норми. Кровотік у черевній аорті пульсуючий;
  • УЗД органів черевної порожнини: виражений метеоризм. Печінка не збільшена: ПЗР правої частки – 102 мм, лівої частки – 51 мм, контури рівні, чіткі, ехогенність паренхіми звичайна, помірне ущільнення судин системи портальної вени. Портальна вена – 6,7 мм, не розширена. Жовчний міхур овальної форми, не збільшений, стінка ущільнена, не потовщена, вміст анехогенний. Підшлункова залоза не візуалізується. Селезінка дещо збільшена в розмірах: 100 х 42 мм, структура звичайна. Нирки розташовані типово, не збільшені, ехогенність паренхіми нирок не змінена, ЧЛС – без особли­востей.

Враховуючи смерть сибса, наявність інфекційного синдрому, персистенцію артриту без прогресування з переважанням ексудативних змін, під час диференційної діагностики особлива увага приділялась виключенню імунодефіцитних станів.

Імунологічні дослідження: IgG – 0,2 г/л, IgA – не виявлені, IgM – 1,0 г/л; в слині – sIgA – 0,080, IgA – 0,07 г/л. ЦІК – 0,010 г/л (норма < 0,025), антинуклеарні антитіла, антитіла до циклічного цитрулінованого пептиду – не виявлені.

Субпопуляції лімфоцитів: лейкоцити – 14 887/мкл (4 700-8 000); гранулоцити – 63,8% (9 500/мкл); моноцити – 6,46% (961/мкл); лімфоцити – 29,73% (35-55), 4 426/мкл (1 100-5 900); Т-лімфоцити (СD3+) – 94,4% (55-75), 4 180/мкл (700-4 200); активовані (HLA-DR+) – 25,0 (< 15), 1 044/мкл; NKT (CD3+CD56+) – 4,3% (< 12), 179/мкл; CD4+CD8+ – 0,3% (< 5), 13 в 1 мкл; CD4-CD8- – 19,8% (< 5), 828/мкл; Т-хелпери (СD3+СD4+) – 34,50% (30-55), 1 527/мкл (300-2 000); активовані (HLA-DR+) – 9,29% (< 12), 141,92/мкл; СD56+ – 0,07% (< 5), 1,13/мкл; Т-цитотоксичні (СD3+СD8+) – 60,09% (12-30), 2 659/мкл (300-1 800); активовані (HLA-DR+) – 38,41% (< 20), 1 021,51/мкл, CD56+ – 7,46% (< 20), 198,48/мкл; співвідношення Тх/Тц – 0,57 (1,0-2,5); В-лімфоцити (СD19+) – 0,85% (10-25), 38/мкл (200-1 600); активовані В-лімфоцити (СD19+СD5+) – 1,10% (< 20), 0,42/мкл; NК-лімфоцити (СD3-СD16/56+) – 4,38% (5-17), 194/мкл (90-900); активовані (HLA-DR+) – 33,20% (< 25), 64/мкл; CD8+ – 131,58% (< 60), 255/мкл.

Враховуючи низькі рівні сироваткових імуноглобулінів, В-лімфоцитів, ЦІК, відсутність автоантитіл, був запідозрений імунодефіцитний стан з недостатністю синтезу антитіл. Для уточнення характеру артриту виключались артрити, асоційовані з інфекційними агентами. Титри антитіл (реакції непрямої гемаглютинації; РНГА) до бруцел, ієрсиній, збудника псевдотуберкульозу, IgG до хламідійних антигенів, антистрептолізин-О (АСЛ-О) – негативні.

Встановлений заключний клінічний діагноз: «Юве­нільний ідіопатичний артрит (лівобічний гоніт), активність І, рентгенологічна стадія І–ІІ, ФН І (М08.9). Імунодефіцитний стан (недостатність IgА та IgG) (D80.9). ГРЗ (затяжний риніт). Аскаридоз».

Розпочате лікування: вольтарен 37,5 мг/д (2 мг/кг), фонофорез із глюкокортикоїдами (ГК), ЛФК, масаж кінцівок, атоксил, супрастин, вермокс, віферон.

Виписаний з частковою позитивною динамікою у зв’язку з сімейними обставинами (народження 3-ї дитини). Консультований імунологом проф. А.П. Волохою. Взятий матеріал для генетичного дослідження. Враховуючи неуточнений імунологічний стан, від призначення цитостатичної терапії вирішено утриматися. Розпочато курс делагілу. У разі погіршення суглобового синдрому при його відміні – нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), рекомендований короткий курс ГК.

Рекомендоване визначення субкласів IgG2 та IgG4, повторне визначення загальної кількості IgА, IgМ, IgG тричі з інтервалом 1 міс, обстеження сибсів.

Після отримання результатів генетичного обстеження (виявлена мутація гену Btk) діагностовано первинний імунодефіцит: спадкова гіпогаммаглобулінемія (хвороба Брутона). За місцем проживання під наглядом обласного імунолога розпочате внутрішньовенне введення препаратів імуноглобулінів. Вже після першого введення відмічена швидка позитивна динаміка суглобового синдрому, тому НПЗП були поступово відмінені. Після 4-го введення спостерігався рецидив синовіїту у зв’язку з вимушеним збільшенням інтервалу між введеннями. Через 2 міс хлопчику проведене повторне імунологічне обстеженя.

Субпопуляції лімфоцитів: лейкоцити – 14 887/мкл (4 700-8 000); гранулоцити – 63,8%, 9 500/мкл; моноцити – 6,46%, 961/мкл; лімфоцити – 29,7% (35-55), 4 426/мкл (1 100-5 900); Т-лімфоцити (СD3+) – 94,4% (55-75), 4 180/мкл (700-4 200); активовані (HLA-DR+) – 25,0 (< 15), 1 044/мкл; NKT (CD3+CD56+) – 4,3% (< 12), 179/мкл; CD4+CD8+ – 0,3% (< 5), 13/мкл; CD4-CD8- – 19,8% (< 5), 828/мкл; Т-хелпери (СD3+СD4+) – 34,50% (30-55), 1 527/мкл (300-2 000); активовані (HLA-DR+) – 9,29% (< 12), 141,92/мкл; CD56+ – 0,07% (< 5), 1,13/мкл, Т-цитотоксичні (СD3+СD8+) – 60,1% (12-30), 2 659/мкл (300-1 800); активовані (HLA-DR+) – 38,4% (< 20), 1 021/мкл; CD56+ – 7,46% (< 20), 198/мкл; співвідношення Тх/Тц – 0,57 (1,0-2,5); В-лімфоцити (СD19+) – 0,85% (10-25), 38/мкл (200-1 600); В1а-лімфоцити (СD5+) – 1,10% (< 20), 0,42/мкл; NК-лімфоцити (СD3-СD16/56+) – 4,38% (5-17), 194/мкл (90-900); активовані (HLA-DR+) – 33,20% (< 25), 64/мкл; CD8+ – 131,58% (< 60), 255/мкл.

Динаміка рівня імуноглобулінів у пацієнта У. на тлі лікування замісною терапією

Дослідження

IgA, г/л

IgM, г/л

IgG, г/л

2-ге

0

0,3

0,2

3-тє

< 0,15

0,9

3,0

4-те

< 0,15

0,8

3,9

5-те

0,15

0,6

5,0

 

Проведено визначення вмісту імуноглобулінів з проміжком в 1 міс на тлі проведення замісної терапії (див. таблицю).

Рис. 2. Колінні суглоби дитини У. через півроку після початку терапії

Через півроку хлопчик був повторно оглянутий кардіоревматологом. Протягом цього терміну на інтеркурентні інфекції не хворів. Скарг не надавав. Відмічена відсутність активних синовіїтів, зберігалася мінімальна залишкова деформація колінних суглобів (рис. 2). Делагіл відмінено. Обстежені брат 5 років та брат 7 міс. Показники гуморального імунітету в них – у межах нормальних вікових значень.

Висновки

Хронічні артрити у дітей складають гетерогенну групу захворювань, особливістю якої, на відміну від артритів у дорослих, є можливість їх розвитку на тлі первинних імунодефіцитів. Національний протокол спостереження і лікування ювенільних артритів (2012 р.), на жаль, не конкретизує обсяг дослідження, проведення котрого необхідне для виключення артритів при імунодефіцитах. Це обумовлює запізніле встановлення діагнозу і призначення етіотропного лікування, сприяє розвитку ускладнень з боку суглобів (формування контрактур). Проте артрити при імунодефіцитах не є рідкісною патологією, і практичним лікарям доцільно звертати увагу на особливості загальної захворюваності та анамнезу в усіх випадках виявлення суглобових змін і обов’язково, ще під час первинного обстеження хворого, визначати вміст сироваткових імуноглобулінів.


Література

1. Чернишова Л.І. Дитяча імунологія / Л.І. Чернишова, А.П. Волоха, Л.В. Костюченко та ін. – К.: ВСВ «Медицина», 2013. – С. 288-290, 415.

2. Drenth J.P. Hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome. The clinical spectrum in a series of 50 patients. International Hyper-IgD Study Group / Drenth J.P., Haagsma C.J., van der Meer J.W. // Medicine (Baltimore). – Vol. 73(3). – Р. 133-44.

3. Sordet C. Bone and joint disease associated with primary immune deficiencies / Sordet C., Cantagrel A., Schaeverbeke T., Sibilia J. // Joint Bone Spine. – 2005. – Vol. 72(6). – Р. 503-514.

4. Kumar M.K. Bruton’s X-Linked agammaglobulinemia Presenting as Chronic Monoarticular Artritis / Kumar M.K., Patel P.K., Tahir Md MA // J. Nepal Pediatr. Soc. – 2012. – Vol. 32, Issue 3. – P. 245-249.

5. LÓpez-Herrera G. Bruton’s tyrosine kinase–an integral protein of B cell development that also has an essential role in the innate immune system / G. LÓpez-Herrera, A. Vargas-Hernandez, M.E. Gonzalez-Serrano, L. BerrÓn-Ruiz, J.C. Rodriguez-Alba, F. Espinosa-Rosales, L. Santos-Argumedo // J. of Leukocyte Biol. – 2014. – Vol. 95.

6. Zhu Z. X-linked agammaglobulinemia combined with juvenile idiopathic arthritis and invasive Klebsiella pneumonia polyarticular septic arthritis / Zaihua Zhu, Yuli Kang, Zhenlang Lin, Yanjing Huang, Huoyang Lv, Yasong Li // Clinical Rheumatology. – 2015. – Vol. 34, Issue 2.

7. Winkelstein JA, Marino MC, Lederman HM, Jones SM, Sullivan K, Burks AW, Conley ME, Cunningham-Rundles C, Ochs HD. X-linked agammaglobulinemia: report on a United States registry of 201 patients. – Medicine. – 2006. – Vol. 85(4). – P. 193-202.

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология