Розділи: Огляд |

Ізольований дефіцит IgA: епідеміологія, клініка, діагностика і лікування

сторінки: 5-17

Д.В. Мальцев, к.м.н., зав. лабораторії імунології та молекулярної біології Інституту експериментальної і клінічної медицини Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця

Ізольований дефіцит IgA – поширена у популяції імунодефіцитна хвороба, при якій в організмі людини відсутній або міститься в аномально малій кількості імуноглобулін класу А при нормальних інших параметрах імунітету, в тому числі гуморальної ланки. Хоча виявилося, що дефіцит IgA – не найпоширеніша імунна дисфункція у людей, як вважали раніше, однак ця імунодефіцитна хвороба, без сумніву, є наразі найбільш вивченою з-поміж інших малих імунодефіцитів. Клінічну картину складають рецидивні інфекційні епізоди, спричинені умовно-патогенною і опортуністичною мікрофлорою, алергічні, авто­імунні, імунозапальні та неопластичні ураження.

Автоімунна хвороба або пухлина може бути єдиним проявом імунодефіциту.

У лікуванні дефіциту IgA використовують епізодичну або профілактичну антибіотикотерапію, однак деякі пацієнти з несприятливим перебігом хвороби потребують застосування базисної імуноглобулінотерапії.

Етіологія

вверх

Добре відомі сімейні випадки ізольованого дефіциту IgA. Bundino S., Zina A.M. повідомили про автосомно-домінантний патерн передачі хвороби в сім’ї з дефіцитом IgA [19]. Однак хвороба може мати різну пенетрантність навіть у найближчих родичів. Так, Lewkonia R.M. зі співавт. повідомили про первинний дефіцит IgA лише в одного з ідентичних близнюків [130]. За даними дослідження сімей Koistinen J., дефіцит IgA відзначається в 7,2% випадків у родичів першої лінії пробанда, що статистично частіше, ніж у загальній популяції (0,25%). При цьому субнормальні сироваткові рівні IgA відзначають ще в 7,2% родичів першої лінії [121].

Делеції генів константної ділянки важких ланцюгів IgA вважають класичною причиною первинного дефіциту IgA у людей, хоча відомі й інші хромосомні аберації, що зумовлюють фенотип даного імунодефіциту, наприклад синдром делеції 22q11. Browning M.J. повідомив про синдром делеції 18-ї хромосоми, що проявлявся у вигляді дефіциту IgA та специфічних антипневмококових антитіл [18]. Lewkonia R.M. зі співавт. пропонують розрізняти 18q+ і 18q– каріотипічні аномалії у пацієнтів з цим імунодефіцитом [131]. Трисомія 10-ї хромосоми та транслокація 10q to 4p може бути асоційована з вибірковою дисгенезією IgA-продукуючих клітин у лімфоїдній тканині [193]. Дефіцит IgA також може бути проявом трисомії 21-ї хромосоми і синдрома Тернера [201]. Vorechovský І. зі співавт. продемонстрували, що фенотип дефіциту IgA асоційований з локусом на 6-й хромосомі [239]. Натомість Schäffer A.A. зі спів­авт. встановили зв’язок дефіциту IgA, що мав тенденцію до прогресування до загального варіабельного імунодефіциту, з 16-ю хромосомою, причому відзначався патерн автосомно-домінантного спадкування [199].

Точкові мутації в різних генах імунорезистентності з менделівським типом спадкування також можуть призводити до формування фенотипу ізольованого дефіциту IgA. Van Eyck L. зі співавт. повідомили про мутацію p.R779H IFIH1, яка призвела до розвитку ізольованого дефіциту IgA. У 16-річної дівчинки відзначалася рефрактерна форма системного червоного вовчака та помірна спастичність у нижніх кінцівках без нейрорадіологічних проявів. Раніше подібна мутація була виявлена при синдромі Aicardi–Goutieres [234]. Santos-Valente E. зі співавт. описали дефіцит IgA у пацієнта з міссенс-мутацією гена С3-компонента комплементу. Хворий страждав на рецидивні пневмонії та множинні бронхоектази [197]. Мутації в гені TACI, що раніше були описані при загальному варіабельному імунодефіциті, також можуть лежати в основі вибіркового дефіциту IgA [23].

Поліморфізми деяких генів, задіяних у регуляції імунної відповіді, можуть бути відповідальними за розвиток картини ізольованого дефіциту IgA та пов’язаних з цим ускладнень у людей. López-Mejías R. зі співавт. продемонстрували зв’язок поліморфізму 174G>C гена ІЛ-6 з ізольованим дефіцитом IgA (p=0,005; OR=1,51; 95% CI=1,12–2,04) і протективний ефект поліморфізму rs2069849 C алелю (p=0,007; OR=0,29; 95% CI=0,09–0,76) [140]. Автоімунні ускладнення переважають у клінічній картині дефіциту IgA при мутаціях у генах IFIH1 та CLEC16A. Так, Ferreira R.C. зі співавт. у контрольованому дослідженні за участю 430 уражених пацієнтів і 1 090 здорових осіб показали тісну асоціацію rs6498142C>G CLEC16A (p=1,8x10-7) та rs1990760G>A IFIH1 (p=7,3x10-10) і розвитку автоімунних ускладнень, здебільшого системного червоного вовчака та цукрового діабету І типу, у пацієнтів з дефіцитом IgA [62].

Відомі деякі асоціації дефіциту IgA і локусів гістосумісності. Зокрема, виявлений зв’язок 8.1 гаплотипу МНС з розвитком автоімунних ускладнень при дефіциті IgA [208]. Ferreira R.C. зі співавт. у популяційному дослідженні за участю 772 пацієнтів з дефіцитом IgA та 1 976 здорових осіб встановили асоціацію цього імунодефіциту з HLA-DQB1*02 (p = 7,69×10(-57); OR = 2,80), HLA-B*0801-DRB1*0301-DQB1*02, -DRB1*0701-DQB1*02, DRB1*0102 (p = 5,86×10(-17); OR = 4,28) та DRB1*1501 (p = 2,24×10(-35); OR = 0,13) [63]. Reil A. зі співавт. у контрольованому дослідженні виявили позитивну асоціацію ізольованого дефіциту IgA і алелей DRB1*0301 і DQB1*02 [187].

У деяких пацієнтів фенотип дефіциту IgA є наслідком генетично детермінованого порушення процесу переключення ізотипів антитіл під час імунної відповіді. Hummelshoj L. зі співавт. повідомили про порушення рекомбінативних процесів переключення класів антитіл у пацієнтів з дефіцитом IgA [93]. Однак Asano T. зі співавт. показали, що у деяких пацієнтів з парціальним дефіцитом IgA відзначається зниження експресії транскриптів гена alpha1 ще до моменту переключення класів антитіл. Giambra V. зі співавт. продемонстрували асоціацію дефіциту IgA та IgМ з поліморфізмом алеля *1 посилювача HS1.2, що пов’язано з порушенням переключення ізотипів антитіл під час імунної відповіді [78].

Деякі генетичні порушення парадоксально чинять захисний вплив щодо розвитку дефіциту IgA та пов’язаних з цим ускладнень. Freiberger T. зі співавт. показали протективний ефект феномену відсутності аспарагінової кислоти у позиції 57 DQ бета-ланцюга щодо дефіциту IgA. Однак цей ефект не відзначено серед тих пацієнтів з дефіцитом IgA, родичі яких хворіють на загальний варіабельний імунодефіцит [72]. De la Concha E.G. зі спів­авт. продемонстрували негативну (протективну) асоціацію алелю TNFa10 та дефіциту IgA [47].

Можливі випадки набутих форм первинного імунодефіциту IgA. Так, Hammarström L. зі співавт. повідомили про перенос первинного дефіциту IgA при трансплантації кісткового мозку від донора реципієнту, який раніше не хворів на цю імунну дисфункцію [87]. Вірус Епштейна–Барр шляхом індукції хромосомних аберацій може зумовлювати формування генетично детермінованого, однак набутого протягом онтогенезу дефіциту IgA, як показали Saulsbury F.T. зі співавт. [198]. Однак здебільшого набутий дефіцит IgA є вторинним за своєю природою. Наприклад, Klartag A. зі співавт. обґрунтували можливість розвитку вторинного дефіциту IgA внаслідок продукції перехреснореактивних антитіл до ксеногенного IgA [116].

Зважаючи на високу поширеність дефіциту IgA в популяції, можливе випадкове поєднання цієї імунної дисфункції з рідкісними первинними імунодефіцитами, що може видозмінювати клінічну картину. Так, Schejbel L. зі співавт. описали хронічний ентероколіт, зумовлений маловірулентною мікобактерією, у пацієнта з комбінацією первинного дефіциту рецептора до ІЛ-12 та дефіциту IgA [200].

Класифікація

вверх

Виділяють тотальний і парціальний дефіцит IgA за ступенем імунної недостатності. Крім того, відомі вибірковий дефіцит субкласів IgA1 та IgA2 [68]. Хоча парціальний імунодефіцит здебільшого обумовлений недостатністю одного з субкласів IgA, відомі часткові форми хвороби, при яких відзначалося одночасне зниження концентрації обох субкласів [218]. Singh K. зі співавт. пропонують вважати дефіцит тотальним при зниженні сироваткової концентрації IgA до 0,07 г/л [208], що підтримується більшістю авторів, хоча в різних клінічних центрах застосовують межові рівні від 0,15 до 0,01 г/л. Cipe F.E. зі співавт. виділяють парціальну форму дефіциту IgA, при якій сироваткова концентрація цього імуноглобуліну знижена щонайменше на 2 стандартних відхилення від вікової географічної норми [36].

За даними дослідження, виконаного Plebani A. зі співавт., парціальний і тотальний дефіцит IgA розвиваються серед дітей з однаковою частотою, однак рецидивні пневмонії частіше зустрічаються саме при тотальному імунодефіциті [180].

Концепцію парціального дефіциту IgA підтримують Moradinejad M.H. зі співавт. [160] та низка інших дослідницьких груп [35, 36, 107, 219]. Kaneko H. зі спів­авт. обґрунтували генетичну основу парціального дефіциту IgA, виявивши делецію гена alpha-1 [107]. Натомість Suzuki H. зі співавт. повідомили про 5 випадків парціального дефіциту IgA, обумовлених епігенетичною супресією гена alpha-1 [219]. Van Loghem E. зі співавт. показали генетичну основу парціального дефіциту IgA, виявивши делецію гена alpha-2 [235]. Однак Oliviero S. зі співавт. повідомили про вибірковий дефіцит IgA2 у двох членів сім’ї, що розвинувся внаслідок імунорегуляторного розладу [166]. Тотальний і парціальний дефіцит IgA можуть мати спільне походження. Так, Wei C.H. зі співавт. виявили у батька тотальну форму хвороби, тоді як у сина – лише дефіцит субклаксу IgA2 [243].

Freiberger T. зі співавт. виділяють спорадичні і сімейні форми ізольованого дефіциту IgA [72]. Відомо, що дефіцит IgA може бути первинним (генетичним) і вторинним (фенотиповим). Відповідно до цього, Roberton D.M. зі співавт. виділяють абсолютний, парціальний і транзиторний дефіцит IgA у дітей, причому кожен з них може бути як первинним, так і вторинним [189]. Натомість Peña-Ortega M. зі співавт. описали вторинний дефіцит IgA у пацієнта, що проходив процедуру гемодіалізу [174].

Aghamohammadi A. зі співавт. пропонують виділяти дві субгрупи пацієнтів з дефіцитом IgA за вмістом залучених В-клітин пам’яті: група І – при зниженні кількості цих клітин до 0,4% загального пулу В-лімфоцитів, і група ІІ – при вищому вмісті цих клітин. Автори встановили, що у пацієнтів І групи нижча концентрація IgG (p=0,028), більша кількість епізодів пневмонії (p=0,002) та автоімунних ускладнень (p=0,01), а також частіше зустрічаються бронхоектази (p=0,006) [1].

Як зазначалося вище, можливі вибіркові дефіцити субкласів IgA: IgA1 та IgA2 [215], хоча частіше відзначається дефіцит тотального IgA. Так, Kaneko H. зі співавт. описали розвиток парціального дефіциту IgA1 у пацієнта з делецією в гені alpha-1 IgA [107].

Рис. 1. Морфологічна картина IgA-нефропатії, асоційованої з аномально галактозильованими IgA (a, b; за Tanaka M. зі співавт.) Перша біопсія нирки у віці 7 років виявила некротичний гломеруло- нефрит з картиною гломерулосклерозу та тубулоінтерстиціального нефриту (с, d). Четверта біопсія у віці 21 року продемонструвала лише малі аномалії. Фарбування метенаміном срібла (a, b, с) та Шиффом (d). Збільшення х10 (а, с) та х40 (b, d)

Можуть відзначатися випадки дефіциту секреторного компоненту епітеліального походження, при яких має місце відсутність секреторного IgA (sIgA) в секретах, наприклад сечі, однак збереження вмісту IgA в сироватці крові [67]. Однак відомі і протилежні випадки – глибокого дефіциту сироваткового IgA при нормальному вмісті sIgA у секретах [81]. Відповідно до цього, Salomon J.L. зі співавт. виявили дефіцит IgA у 26 з 1 300 немовлят з рецидивними респіраторними інфекціями, причому 11 з них мали дефіцит sIgA, 9 – сироваткового IgA, а 6 – обох молекул IgA [194].

Відомі випадки вибіркового дефіциту специфічних IgA до певних мікроорганізмів або їх токсинів при нормальному пулі загального сироваткового і секреторного IgA. Так, Leung D.Y. зі співавт. описали 6 випадків дефіциту специфічних IgA до токсину А Clostridium difficile у дітей з рецидивним колітом, спричиненим цим мікроорганізмом [129]. Quiding-Järbrink M. зі співавт. у спеціально спланованому дослідженні виявили дефіцит специфічних IgA до Helicobacter pylori у пацієнтів, у яких розвинулася аденокарцинома шлунка, асоційована з цим мікроорганізмом [185].

Досі йшлося про кількісний дефіцит IgA. Відомі також випадки якісного дефіциту IgA, при яких відзначаються структурні аномалії молекули цього імуноглобуліну за нормальної або навіть підвищеної концентрації його в сироватці крові і секретах. Так, аномальні молекули IgA1 зі зниженим вмістом галактози тісно залучені у патогенез так званої IgA-нефропатії у людей (рис. 1), як показали Zhao N. зі співавт. у спеціально спланованому контрольованому дослідженні [248].

Епідеміологія

вверх

Вважається, що частота ізольованого дефіциту IgA в світі коливається від 1:300 до 1:3 000 [163], хоча останнім часом з’явилися дані про вищу частоту імунодефіциту в окремих популяціях, що може бути пов’язано з поліпшенням діагностики.

Rojas-Torres D.S. зі співавт. повідомили про частоту ізольованого дефіциту IgA в Іспанії на рівні 1:163 [191], а Janzi M. зі співавт. – 1:173 у шведів [101]. Серед європейців дефіцит IgA зустрічається частіше, ніж у азіатів [208]. За даними Jorgensen G.H. зі співавт., загалом у європейців ця імунна дисфункція зустрічається з частотою 1:600 [105]. Pérez Vaquero M.A. зі співавт. встановили, що частота дефіциту IgA серед басків становить 1 випадок на 521 мешканця [176].

Baştürk B. зі співавт. виявили, що частота ізольованого дефіциту IgA серед турків становить 1:188 (0,52% випадків; n=20 331). Найвища частота на рівні 1:128 відзначалася у дітей з регіону Marmara, в регіоні Чорного моря частота була нижчою (1:132), а в Середземноморському регіоні – найнижчою (1:365) [11]. Feng L. у великому епідеміологічному дослідженні за участю 33 171 китайця встановив частоту тотального дефіциту IgA на рівні 0,024% випадків (1:4 100). Відзначалися суттєві відмінності у частоті імунодефіциту серед різних етнічних груп: Han – 1:2 600, Hui – 1:5 000, Mongolia – 1:2 700, Tujia – 1:4 300 та Bai – 1:4 800. Імунодефіцит зовсім не зустрічався серед представників народності Zhuang [60]. Ezeoke A.C. зі співавт. виявили тотальний дефіцит IgA у 15 із 3 772 дітей зі Східної Нігерії [56].

Дані щодо поширеності парціального дефіциту IgA обмежені. Ozawa N. зі співавт. серед 93 020 здорових донорів крові виявили ізольований дефіцит IgA1 в 6 випадках, а дефіцит IgA2 – в 15, тоді як тотальний дефіцит IgA відзначався тільки у одного донора. Серед 6 800 госпіталізованих пацієнтів ізольований дефіцит IgA1 мав місце у 1 особи з раком молочної залози, а дефіцит IgA2 – у 2 пацієнтів з ревматоїдним артритом [168].

Клінічна картина

вверх

Дефіцит IgA може бути симптомним та асимптомним. Domínguez O. зі співавт. встановили, що клінічні симптоми розвиваються принаймні в 56,65% випадків ізольованого дефіциту IgA у людей (n=330) [50]. Jörgensen G.H. зі співавт. у контрольованому дослідженні показали погіршення пов’язаної зі здоров’ям якості життя у пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA. Найбільш вагомими чинниками ризику низької якості життя були кількість курсів антибіотиків протягом року (p<0,001), кількість ліків, що вживаються щоденно (p<0,01), алергічний ринокон’юнктивіт (p<0,05), хронічні м’язово-скелетні симптоми (p<0,05) та тривога і/або безсоння (p<0,005) [106].

Рис. 2. Рентгенологічна картина пневмококової пневмонії лівої легені у пацієнта з дефіцитом IgA, зумовленим мутацією гена С3 (за Elisangela Santos-Valente зі співавт.)

При клінічно маніфестному дефіциті IgA розвиваються інфекційні, алергічні, автоімунні, імунозапальні, онкологічні та деякі додаткові прояви, в тому числі побічні реакції на вакцинацію. Якщо виникають декілька різних за своєю природою синдромів, говорять про розгорнуту клінічну картину імунодефіциту. Так, Miwa Y. зі співавт. повідомили про пацієнтку з дефіцитом IgA, у якої відзначався розвиток синупульмональних інфекцій, ревматоїдного артриту, анафілактичних реакцій на препарати крові, обумовлених анти-IgA-антитілами, та раку жовчного міхура [158]. Однак у багатьох випадках має місце лише часткова клінічна картина, що включає один синдром із багатьох можливих. Якщо у разі переважання інфекційних уражень зазвичай швидше встановлюють правильний діагноз імунодефіциту (рис. 2), то при ізольованому розвитку алергічних або автоімунних ускладнень нерідко відзначають суттєві діагностичні проблеми.

Нещодавно Ludvigsson J.F. зі співавт. у популяційному когортному дослідженні за участю 613 жінок з тотальним дефіцитом IgA і 5 758 вагітних загальної популяції без імунодефіциту показали вищу частоту випадків малої маси тіла новонародженого, недоношеності і кесаревих розтинів при даній імунній дисфункції, особливо у разі розвитку автоімунних проявів [146].

В іншому популяційному когортному дослідженні за участю 2 495 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA і 24 509 осіб загальної популяції показаний підвищений ризик смерті протягом перших 10–15 років після встановлення діагнозу даної імунодефіцитної хвороби [145].

Інфекційні прояви. Основою клінічної картини дефіциту IgA є рецидивні синупульмональні та урогенітальні бактеріальні інфекції, спричинені умовнопатогенною екстрацелюлярною мікрофлорою [21]. Так, Stevens W.W., Peters A.T. встановили тісну асоціацію дефіциту IgA і хронічного бактеріального синуїту в людей [212]. Дещо рідше розвиваються гастроінтестинальні інфекційні ураження [54]. Особливістю дефіциту IgA є ураження слинних залоз, жовчовивідних шляхів і протоків молочних залоз, оскільки в цих компартментах організму людини IgA відіграє есенціальну протективну роль [64].

Jorgensen G.H. зі співавт. в контрольованому дослідженні за типом випадок–контроль продемонстрували, що пацієнти з дефіцитом IgA частіше за здорових осіб страждають на рецидивні інфекції верхніх і нижніх дихальних шляхів, причому в 25% випадків відзначається більше 1 випадку пневмонії протягом 2 років, тоді як у загальній популяції така ситуація трапляється лише в 1,6% випадків (p<0,001). Алергічні та автоімунні прояви траплялися у 84,4% випадків, а в контрольній групі – лише в 47,6% випадків (p<0,001) [105].

Aytekin C. зі співавт. вивчили клінічні прояви дефіциту IgA у 118 дітей. Імунодефіцит проявлявся у вигляді інфекційного (83,9%), алергічного (43,2%) та автоімунного (17% випадків) синдромів [7]. Shkalim V. зі співавт. встановили, що інфекційні прояви, переважно рецидивні пневмонії та середній отит, зустрічалися в 39,7%, алергічні реакції – в 31,7%, автоімунні розлади – в 20,6% і новоутворення – в 4,8% випадків (n=63) [206]. Відповідно до цього, Edwards E. зі співавт. у дослідженні за участю 127 дітей і дорослих з дефіцитом IgA показали, що рецидивні респіраторні інфекції трапляються в 50%, автоімунні розлади – в 28%, алергічні ускладнення, у тому числі бронхіальна астма, – в 13% випадків [51]. Grumach A.S. зі співавт. у дослідженні за участю 60 пацієнтів з дефіцитом IgA показали наявність рецидивних інфекцій у 50%, алергії – в 34% та автоімунних хвороб – у 10% випадків [83].

Domínguez O. зі співавт. встановили, що серед 330 дітей з дефіцитом IgA відзначалися: рецидивні інфекції середнього вуха – в 11,8%, рецидивні інфекції верхніх дихальних шляхів – в 17,5% та рекурентні пневмонії – в 6% випадків. У двох пацієнтів розвинулася вторинна сенсоневральна приглухуватість, у 6 – множинні бронхоектази, причому двом таким пацієнтам виконали лобектомію легень. Атопічні хвороби відзначалися в 18,78%, хронічна діарея мала місце в 6,5%, а целіакія – в 6,6% випадків. Автоімунні ускладненя діагностовані в 11,5%, а пухлини розвинулися у 5 пацієнтів (1,5% випадків) [50].

Jorgensen G.H. зі співавт., вивчаючи стан ротової порожнини при дефіциті IgA в контрольованому випробуванні, показали, що у пацієнтів з дефіцитом цього імуноглобуліну у порівнянні з імунокомпетентними особами частіше виконується тонзилектомія (44% проти 24%; p=0,046) та аденоїдектомія (31% проти 8%; p=0,003), частіше відзначається фарингіт, стоматит та лабіальний герпес, а також спостерігається тяжчий перебіг періодонтиту (p=0,036). Додатково відзначена позитивна кореляція дефіциту IgA з інфекцією, зумовленою H. pylori [104]. Tar I. зі співавт. показали, що хвороби слизової оболонки ротової порожнини трапляються в 29% випадків серед дітей з дефіцитом IgA. Крім того, у імуноскомпрометованих дітей частіше, ніж у здорових, відзначалися випадки екстракції і пошкоджень поверхні зубів [222]. Engström G.N. зі співавт. у контрольованому дослідженні показали підвищену частоту ліхеноїдних уражень слизової оболонки ротової порожнини у пацієнтів з дефіцитом IgA [52]. Majorana A. зі співавт. у контрольованому дослідженні встановили тісну асоціацію дефіциту IgA і карієсу зубів [150]. Дефіцит IgA може бути причиною рецидивного афтозного стоматиту, алергії на анестетики та фістул після екстракції зубів, як показали Storch H. зі співавт. [213].

Janzi M. зі співавт. встановили у популяційному дослідженні, що тотальний, однак не парціальний, дефіцит IgA у дітей асоційований з підвищеним ризиком псевдокрупу з віку 1 року (p<0,01) та гіперчутливості до харчових антигенів з віку 4 років (p<0,05) [101].

Lozano N.A. зі співавт. показали, що основним проявом дефіциту IgA є хронічний ринофарингіт та атопія. При порівнянні з класичними імунодефіцитами виявилося, що у пацієнтів з дефіцитом IgA рідше трапляються випадки інфекцій нижніх дихальних шляхів, сепсису, інфекцій шкіри та слизово-шкірного кандидозу [143]. Однак Esquius Soriguera J. повідомили про тісну асоціацію дефіциту IgA з рецидивним кандидозом слизових оболонок і шкіри [55].

Є кілька описань рецидивного паротиту у дітей з ізольованим дефіцитом IgA [3, 205]. Fazekas T. зі співавт. продемонстрували, що дефіцит IgA трапляється серед пацієнтів з паротитом у 22% випадків, тоді як у загальній популяції – у 0,3% випадків (n=91; p<0,001) [59].

Рис. 3. Рyoderma vegetans у пацієнта з дефіцитом IgA (за Kumar S. зі співавт.)

Дефіцит IgA нерідко зумовлює ураження шкіри. Göring H.D. виявив дефіцит IgA в 2% випадків серед пацієнтів дерматологічного профілю (n=400). Автор показав поступову трансформацію інфекційних дерматитів у запальні дерматози з віком при цій імунній дисфункції [81]. Існують повідомлення про розвиток у пацієнтів з дефіцитом IgA червоного плоского лишаю [84]. У деяких пацієнтів розвивається pyoderma gangrenosum [19, 124] та vegetans (рис. 3) [125].

Глибокі піогенні бактеріальні ураження характерніші для гіпоімуноглобулінемії, однак часом розвиваються і в пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA, особливо маленьких дітей. Paul A.C. зі співавт. діагностували зло­якісний зовнішній отит у новонародженого з дефіцитом IgA, що призвів до стенозу зовнішнього слухового каналу, деформації вушної раковини, невриту лицьового нерва, ерозії скроневої кістки і втрати слуху [175]. Chen S.M. зі співавт. доповіли про пневмонію, спричинену Pseudomonas aeruginosa і ускладнену емпіємою плеври, у 10-місячної дитини з тотальним дефіцитом IgA [27]. Manfredi R. зі співавт. повідомили про розвиток септицемії, зумовленої Fusobacterium necrophorum, з некротизуючим фасциїтом і рецидивним синдромом Лем’єра у пацієнта з дефіцитом IgA [151]. Rozmani V. зі співавт. виявили множинні абсцеси мозку, зумовлені Proteus mirabilis, у новонародженого з дефіцитом IgA [192].

IgA принципово важливий у захисті жовчовивідних шляхів. Rodríguez Cuartero A., Ruiz Salvatierra E. засвідчили асоціацію дефіциту IgA та біліарного літіазу [190]. Danon Y.L. зі співавт. виявили патологію жовчовивідних шляхів у 8 з 13 дітей з ізольованим дефіцитом IgA, причому в 4 випадках мав місце холелітіаз, а в інших – виражений біліарний сладж [46]. Crabbé P.A., Heremans J.F. повідомили про асоціацію дефіциту IgA і стеатореї [39], а Wagner A., Eichmann D. описали первинний склерозуючий холангіт при цій імунодефіцитній хворобі [240]. Curzio M. зі співавт. повідомили про розвиток неспецифічного виразкового коліту, склерозуючого холангіту та холангіокарциноми у 22-річного пацієнта з дефіцитом IgA [43]. Eren M. зі співавт. встановили асоціацію дефіциту IgA з дуоденальним лямбліозом [54]. Strober W. зі співавт. повідомили про розвиток хронічного кишкового кандидозу у 15-річного хлопчика з дефіцитом секреторного IgA [214].

При дефіциті IgA нерідко розвивається ураження підшлункової залози з феноменом персистуючої гіперамілаземії. Türkçapar N. зі співавт. повідомили про випадок макроамілаземії у пацієнта з дефіцитом IgA, у якого паралельно відзначалася аномально велика кількість антифосфоліпідних антитіл без клінічної картини антифосфоліпідного синдрому [229]. Про подібний випадок макроамілаземії повідомили Catassi C. зі співавт. [26].

Ураження лімфатичної системи – важливий компонент клінічної картини дефіциту IgA. Пацієнтам з дефіцитом IgA частіше виконують тонзил- та аденоїдектомію, ніж особам загальної популяції [105]. French M.A. описав 4 випадки лімфаденопатії як єдиного прояву дефіциту IgA [73]. Murakami Y. зі співавт. повідомили про некротизуючий лімфаденіт при дефіциті IgA [161]. При дефіциті IgA може розвиватися як гіпо- [186], так і гіперспленізм [223].

Інфекції, спричинені внутрішньоклітинними збудниками, трапляються при дефіциті IgA рідше, ніж ураження, зумовлені екстрацелюлярними патогенами. Priyadarsi A., Sankar J. повідомили про персистуючу пневмонію, зумовлену вірусом грипу H1N1, у дитини з ізольованим дефіцитом IgA [183]. За даними дослідження Ilan Y. зі співавт., дефіцит IgA відзначається принаймні в 17% випадків серед пацієнтів з хронічним гепатитом С (n=94) [97]. Solhpour A. зі співавт. описали субдіа­фрагмальний абсцес та остеомієліт, спричинені мікобактерією туберкульозу, у пацієнта з дефіцитом IgA, причому відзначалася резистентність до антитуберкульозних ліків [280]. Nishimura S. зі співавт. повідомили про атипово швидке прогресування спинної сухотки у 28-річного пацієнта з тотальним дефіцитом IgA [165].

Алергічні прояви

Алергічні ускладнення виникають майже у половині клінічно маніфестних випадків дефіциту IgA. Так, Ezeoke A.C. зі співавт. повідомили про алергічні прояви у 6 з 15 дітей з ізольованим дефіцитом IgA [56]. Найчастішими проявами є атопічний риніт, дерматит і бронхіальна астма. Описана респіраторна, харчова і медикаментозна алергія, що розвивається здебільшого за атопічним та імунокомплексним типом. Хоча алергічні прояви у багатьох пацієнтів з дефіцитом IgA можна пояснити компенсаторною гіперпродукцією IgЕ [7], Kanok J.M. зі співавт. у контрольованому дослідженні показали, що при дефіциті IgA атопія супроводжується вірогідно нижчим рівнем IgЕ, що пов’язано з частою комбінацією цього імунодефіциту з дефіцитом IgЕ [109]. Слід враховувати, що IgA відіграють роль блокуючих антитіл в атопічних реакціях, тому дефіцит цих імуноглобулінів полегшує IgЕ-залежну дегрануляцію опасистих клітин.

Urm S.H. зі співавт. у популяційному дослідженні за типом випадок–контроль показали підвищений ризик розвитку бронхіальної астми у пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA [232]. Papadopoulou A. зі співавт. продемонстрували, що бронхіальна гіперреактивність у пацієнтів з дефіцитом IgA зустрічається у 30% випадків, тоді як у пацієнтів без цього імунодефіциту – лише в 5,9% випадків (р=0,005). Показали також зв’язок імунодефіциту з сенсибілізацією до кліщів (р=0,03) [169]. Webb D.R. у дослідженні сімей продемонстрував тісну асоціацію дефіциту IgA і хронічної обструктивної хвороби легень [242].

Тяжкі алергічні реакції на препарати крові та її похідні розвиваються серед пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA щонайменше в 10% випадків, як це показали Anani W. зі співавт. у спеціально спланованому дослідженні (n=168). У пацієнтів з дефіцитом IgA можуть відзначатися анафілактичні реакції на концентрат протромбінового комплексу, що обумовлено наявністю анти-IgA антитіл [14]. Degoricija V. зі співавт. повідомили про алергічну реакцію на еритроцитарну масу у пацієнта з дефіцитом IgA [48]. Wei C.H. зі співавт. засвідчили розвиток анафілактоїдної реакції на препарат еритроцитів у пацієнта з тотальним дефіцитом IgA, у якого відзначалися анти-IgA-антитіла [243]. У пацієнтів з дефіцитом IgA також описані алергічні реакції на препарати в/в імуноглобуліну.

Enk A.H. зі співавт. повідомили про анафілактичний шок при проведенні ліпідної обмінної хроматографії у пацієнта з дефіцитом IgA [53].

Dalmasso F. зі співавт. засвідчили розвиток легень фермера при тотальному дефіциті IgA та IgЕ [45]. Yalçin E. зі співавт. доповіли про картину легень птахівника у дитини з ізольованим дефіцитом IgA [247]. Barrett D.J. повідомив про асоціацію ізольованого дефіциту IgA та алергії на коров’яче молоко [9].

Takahashi N. зі співавт. описали 66-річного пацієнта з вибірковим дефіцитом IgA, який страждав на еозинофільний гастрит та еозинофільну пневмонію, бронхіальну астму та рецидивний синуїт. У крові відзначалася персистуюча еозинофілія за відсутності ознак паразитарної інвазії. Цей стан імітував синдром Чарджа–Стросс [221].

Автоімунні прояви

Автоімунні ураження формуються у кожного третього пацієнта. Розвиваються різні типи імунопатологічних реакцій: цитотоксичні, імунокомплексні, клітинні. Появу автоімунних ускладнень при дефіциті IgA пояснюють масованим надходженням антигенів крізь слизові оболонки, порушеною нейтралізацією суперантигенів, впливом мікробних тригерів автоімунітету, відміною анергії автореактивних лімфоцитів у периферійних імунних органах в умовах хронічної запальної реакції та клітинними імунорегуляторними порушеннями, що часом асоційовані з цим імунодефіцитом.

Автоімунні ураження розвиваються у пацієнтів як з тотальним, так і парціальним дефіцитом IgA. Зокрема, Shakkottai A. зі співавт. засвідчили прояви персистуючого болю і набряку в суглобах, ранкової скутості у 11 з 13 дітей з парціальним дефіцитом IgA, причому в 6 випадках згодом сформувалася стійка ревматологічна патологія [203].

Fahl K. зі співавт. у перехресно-секційному дослідженні за участю 34 пацієнтів з дефіцитом IgA та їх родичів першої лінії показали, що автоімунні ускладнення формуються у 53% випадків. Найчастіше зустрічалися автоімунний тиреоїдит (18%) та серонегативний олігоартрит (12%) [57].

Ludvigsson J.F. зі співавт. у популяційному когортному дослідженні за участю 2 100 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA та 18 653 осіб контрольної групи показали вірогідно частіший розвиток цукрового діабету І типу (5,9% проти 0,57%), хвороби Крона (2,4% проти 0,42%), неспецифічного виразкового коліту (1,7% проти 0,46%), ревматоїдного артриту (2,2% проти 0,5%), ювенільного ідіопатичного артриту (0,76% проти 0,09%), системного червоного вовчака (0,57% проти 0,06%) та автоімунних хвороб щитоподібної залози (2,46% проти 0,59%). Зв’язку з міастенією гравіс продемонстровано не було [144].

Chow M.A. зі співавт. у ретроспективному когортному дослідженні за участю 1 498 дорослих і 317 дітей встановили, що автоімунні ускладнення зустрічаються у пацієнтів з дефіцитом IgA в 29%, а в здорових осіб без дефіциту IgA – лише в 12% випадків (p=0,0081) [33].

Рис. 4. Картина вогнищевої автоімунної алопеції при дефіциті IgA (за Castelli E. зі співавт.)

Завдяки накопиченим дотепер даним з’ясовано, що при дефіциті IgA можуть розвиватися майже всі відомі наразі автоімунні синдроми, за винятком міастенії гравіс, дерматоміозиту і поліміозиту, які, однак, асоційовані з ізольованим дефіцитом IgM. При вибірковому дефіциті IgA описані випадки системного [108] і дискоїдного [55] червоного вовчака, гломерулонефриту, асоційованого з антинейтрофільними антитілами [216], мембранозної гломерулопатії [236], мембранозного [91, 112] і мезангіопроліферативного [102] гломерулонефриту, некротичного васкуліту з патерном вузликового периартеріїту [170], первинного антифосфоліпідного синдрому [226], автоімунного васкуліту ЦНС [136], первинного синдрому Шегрена [241], пурпури Шенляйна–Геноха [152], кріоглобулінемії [40], синдрому Кавасакі [164], анемії Бірмера [148], авто­імунної тромбоцитопенічної пурпури [13], гемолітичної анемії [195], синдрому Гійєна–Барре [156], еозинофільного фасціїту [31], хвороби Грейвса [174], хвороби Аддісона [177], цукрового діабету I типу [82], енцефаліту Расмуссена [94], міастенічного синдрому Ламберта–Ітона [90], автоімунних гепатиту [139] і тиреоїдиту [82], ревматоїдного артриту [37], розсіяного склерозу [175, 188], анкілозуючого спондилоартриту [224], первинного біліарного цирозу [137], а також автоімунних поліхондриту [66], локальної ліпоатрофії [225], вітиліго [84] і алопеції (рис. 4) [90].

Системний червоний вовчак і цукровий діабет І типу дуже тісно асоційовані з ізольованим дефіцитом IgA. Cassidy J.T. зі співавт. встановили, що ізольований дефіцит IgA відзначався серед дітей з системним червоним вовчаком в 5,2%, а серед дорослих – в 2,6% випадків, що в 35 разів частіше, ніж у загальній популяції [22]. Greco D., Maggio F. показали, що серед пацієнтів з цукровим діабетом І типу ізольований дефіцит IgA трапляється в 5,3% випадків, причому в разі імунодефіциту ця ендокринопатія більше ніж у половини пацієнтів поєднується з автоімунним тиреоїдитом [82].

Рис. 5. Іригоскопічна картина неспецифічного виразкового коліту у пацієнта з дефіцитом IgA, що страждав на ревматоїдний артрит (за Asada Y. зі співавт.)

При цій імунодефіцитній хворобі часто відзначається поєднання кількох автоімунних ускладнень, що є особливістю клінічної картини. Так, Asada Y. зі співавт. описали розвиток у пацієнта з дефіцитом IgA спочатку ревматоїдного артриту, а потім – неспецифічного виразкового коліту (рис. 5) [4]. Натомість Steuer A. зі спів­авт. повідомили про поєднання первинного синдрому Шегрена і неспецифічного виразкового коліту при дефіциті IgA [211]. Sanal O. зі співавт. описали поступове формування синдрому Шегрена, автоімунної гемолітичної анемії та тромбоцитопенічної пурпури у пацієнта з дефіцитом IgA [195]. Cuesta B. зі співавт. повідомили про розвиток у 10-річної дівчинки з тотальним дефіцитом IgA хронічного активного гепатиту, фокального гломерулонефриту, гемолітичної анемії та тромбоцитопенічної пурпури [41]. Натомість Hoffman W.H. зі спів­авт. повідомили про розвиток у дитини з дефіцитом IgA множинних автоімунних хвороб: автоімунної алопеції, вітиліго, хвороби Грейвса, синдрому Ламберта–Ітона, автоімунної уртикарії, автоімунного панкреатиту і атрофічного гастриту. Крім того, у дитини відзначався псоріаз [90]. Відповідно до цього, Ichikawa K. зі співавт. доповіли про поєднання автоімунної алопеції, синдрому Расмуссена та мембранозної нефропатії у пацієнта з первинним дефіцитом IgA [94].

Casquero A. зі співавт. повідомили про рецидивний постінфекційний гломерулонефрит у 33-річного пацієнта з дефіцитом IgA і анамнезом повторних синупульмональних інфекцій [21].

Імунозапальні прояви

Серед імунозапальних хвороб добре відома асоціація дефіциту IgA з целіакією (глютеновою ентеропатією), дифузною нодулярною лімфоцитарною гіперплазією кишківника, неспецифічним виразковим колітом, хворобою Крона, саркоїдозом, серонегативним олігоартритом, амілоїдозом та псоріазом.

Рис. 6. Розподіл депозитів IgM до тканинної трансглутамінази (позначено зеленим) у слизовій оболонці дванадцятипалої кишки у пацієнта з дефіцитом IgA, що страждав на целіакію (за Borrelli M. зі співавт.)

Відома тісна асоціація дефіциту IgA з целіакією (рис. 6) [14, 238]. Chow M.A. зі співавт. у ретроспективному когортному дослідженні за участю 1 498 дорослих і 317 дітей з целіакією встановили, що дефіцит IgA зустрічається серед дорослих в 2,1%, а серед дітей – в 1,9% випадків [33]. За даними популяційного дослідження Cataldo F. зі співавт. за участю 2 098 пацієнтів з целіакією, ізольований дефіцит IgA при цій патології трапляється в 2,6% випадків, що в 10–15 разів частіше, ніж у загальній популяції. При цьому імунодефіцит зумовлює додатковий розвиток інфекційного синдрому – в 29,6%, а алерічних проявів – в 13% випадків [23]. В іншому випробуванні Cataldo F. зі співавт. виявили дефіцит IgA лише в 1,7% випадків серед 688 пацієнтів з целакією [24]. У нещодавному дослідженні, проведеному Fahl K. зі співавт., показано, що целіакія трапляється щонайменше в 6% випадків серед пацієнтів з дефіцитом IgA та їх найближчих родичів [57]. За даними останнього популяційного когортного дослідження, целіакія відзначається в 6,75% випадків серед пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA (n=2 100) у порівнянні з 0,19% у загальній популяції (n=18 653) [144].

Рис. 7. Ендоскопічна картина лімфоїдної нодулярної гіперплазії кишківника при загальному варіабельному імунодефіциті (a, d) та вибірковому дефіциті IgA (b, c; за Albuquerque A.)

Існує низка повідомлень про розвиток дифузної інтестинальної нодулярної лімфоїдної гіперплазії з персистуючою діареєю, що нагадує спру, у пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA [181], причому гістологічні зміни можуть імітувати целіакію (рис. 7). Joo M. зі спів­авт. повідомили про розвиток нодулярної лімфоїдної гіпер­плазії в тонкій кишці та лімфоцитарного коліту у пацієнта з ізольованим дефіцитом IgA [179]. Piascik M. зі співавт. пропонують такі ураження позначати як саркоїдозоподібний синдром [179]. Натомість López Gómez M. зі співавт. засвідчили асоціацію дефіциту IgA з класичним саркоїдозом [138]. Hage J.E. зі співавт. повідомили про розвиток саркоїдозу та криптококової пневмонії у пацієнта з ізольованим дефіцитом IgА [85].

Є повідомлення про асоціацію ізольованого дефіциту IgA з псоріатичним артритом [95] та персистуючим шкірним псоріазом [233]. Susano R.C. зі співавт. доповіли про розвиток хронічного лямбліозного ентериту та пов’язаного з цим реактивного поліартриту у 16-річного пацієнта з парціальним дефіцитом IgA [218].

У деяких пацієнтів має місце неспецифічний виразковий коліт [4]. Manfredi R. зі співавт. повідомили про розвиток хвороби Крона у пацієнта з дефіцитом IgA [151]. Подібне повідомлення здійснили також Iizuka M. зі спів­авт. [96]. У деяких пацієнтів розвивається так званий колагенозний коліт [171].

Lovy M. зі співавт. повідомили про розвиток системного амілоїдозу з інтрасиновіальними депозитами амілоїду у пацієнта з дефіцитом IgA, що проявлявся у вигляді анкілозуючого спондиліту [141].

Онкологічні ускладнення

Онкологічний синдром зустрічається в 5% випадків дефіциту IgA. За даними Cunningham-Rundles C. зі спів­авт., серед 4 120 пацієнтів з онкологічними проявами тотальний дефіцит IgA зустрічався в 12, а парціальний – ще у 3 випадках. Частота імунодефіциту у цій когорті становила 1:342, що було статистично більше, ніж поширеність імунодефіциту серед здорових донорів крові (1:1 677). Серед 1 517 пацієнтів з лімфопроліферативними пухлинами дефіцит IgA відзначався в 6 випадках (1:253), а серед 240 осіб з гастроінтестинальними нео­плазіями – у 2 випадках (1:125) [42].

Здебільшого формуються лімфопроліферативні пухлини, нерідко – асоційовані з вірусними інфекціями. Wobser M. зі співавт. повідомили про розвиток первинної лімфоми маргінальної зони на шкірі у 43-річного пацієнта, що страждав на ізольований дефіцит IgA. Через 3 роки піля успішного курсу ритуксимабу розвинулася нодальна лімфома маргінальної зони з іншими імунофенотипом та генетичними особливостями [246]. Uccini S. зі співавт. описали кілька випадків позитивних за вірусом Епштейна–Барр великоклітинних В-лімфоцитарних лімфом у пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA [231]. Ott M.M. зі співавт. діагностували абдомінальну Т-клітинну неходжкінську лімфому гамма/дельта-типу при дефіциті IgA [167]. Esquius Soriguera J. зі співавт. виявили лімфому прямої кишки у пацієнта з дефіцитом IgA [55]. Cohen M.G. зі співавт. повідомили про розвиток лімфоми Ходжкіна при дефіциті IgA [37]. Chevailler A. зі співавт. доповіли про розвиток гострого лімфобластного лейкозу у пацієнта з сімейним парціальним дефіцитом IgA. У сестри також відзначався парціальний дефіцит IgA, а в матері була нормальною концентрація IgA у сироватці крові, однак знижений синтез IgA плазматичними клітинами in vitro [29].

Однак існують також повідомлення про розвиток раку та сарком, зокрема папілярної карциноми щитоподібної залози [108], раку ротової порожнини [124], анапластичної карциноми верхнього середостіння [128], цервікальної карциноми [92], аденокарциноми шлунка [70], холангіокарциноми [43], раку стравоходу [228], фібросаркоми [237], сквамозоклітинної карциноми [75], раку легень [89] і молочної залози [168], саркоми Капоші [86], гастритичної плазмоцитосаркоми [159]. Hamoudi A.B. зі співавт. повідомили про множинні неоплазії різного типу в дитини з дефіцитом IgA [88]. Відповідно до цього, Fujii H. зі співавт. описали різні форми раку в одного пацієнта з ізольованим дефіцитом IgA [74].

Нещодавно Ludvigsson J.F. зі співавт. у популяційному когортному дослідженні за участю 2 320 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA та 23 130 осіб загальної популяції без імунодефіциту продемонстрували асоціацію цієї імунної дисфункції з раком, особливо гастроінтестинальної локалізації (HR=1,64; 95% CI=1,07–2,50) [147].

Purtilo D.T. зі співавт. повідомили про серію пухлин, індукованих вірусом Епштейна–Барр протягом 15 років, у сім’ї з дефіцитом IgA. У пробанда відзначалася В-клітинна лімфома, мультиформна гліобластома і аденоматозні поліпи товстої кишки. У його брата мала місце тимома, аденоматозні поліпи і аденосаркома товстої кишки. У двох інших братів відзначалися гліо­бластоми. У батька розвинулася В-клітинна лімфома. Бабуся пробанда померла від множинної мієломи, а дідусь – від гіпофарингеальної карциноми. У деяких пацієнтів дефіцит IgA комбінувався з дефіцитом IgМ [184].

Побічні ефекти та невдачі вакцинації

Krasnoproshina L.I. зі співавт. описали 4 випадки розвитку холодних абсцесів та регіонарного лім­фа­деніту у дітей з ізольованим дефіцитом IgA після введення вакцини БЦЖ [123]. В іншому дослідженні Krasnoproshina L.I. зі співавт. показали, що вакцин-­асоційований поліомієліт після введення живої атенуйованої поліомієлітної вакцини пов’язаний з дефіцитом IgA у Росії принаймні в 40% випадків [122]. Натомість Asindi A.A. зі співавт. описали випадок вакцинасоційованого поліоенцефаломієліту у 6-місячної дитини з дефіцитом IgA у Шотландії [6].

Ladhani S. зі співавт. показали, що дефіцит IgA зустрічався у 12 випадках серед 170 дітей, у яких не відзначалося протективної імунної відповіді після введення вакцини Hib. Іншими причинами були гіпоімуноглобулінемія та дефіцит IgМ [126]. Edwards E. зі співавт. показали неоптимальну відповідь на вакцинацію пнев­мококовою вакциною у 16 з 52 пацієнтів з дефіцитом IgA, причому наявність принаймні одного алелю HLA В8 була предиктором кращої відповіді на вакцинний препарат [51].

Пацієнтам з дефіцитом IgA слід уникати введення живих вакцин та ретельно контролювати ефективність імунізації вбитими та хімічними вакцинними препаратами.

Інші прояви

Gold P.W. зі співавт. виявили в контрольованому дослідженні асоціацію великої депресії і вибіркового дефіциту IgA у людей [80]. Santaella M.L. зі співавт. показали, що дефіцит IgA трапляється серед пацієнтів з розладами аутистичного спектру в 10,3%, тоді як у контрольній групі здорових дітей – лише в 1,6% випадків [196]. Iwasaki Y. зі співавт. повідомили про оссифікацію передньої і задньої поздовжніх зв’язок хребта і потовщення кісток черепа у пацієнта з дефіцитом IgA, що призвело до розвитку розсіяного склерозу [99]. Maeda M. зі співавт. виявили кальцифікацію базальних гангліїв мозку та стеноз коронарних артерій у молодого пацієнта з дефіцитом IgA, що страждав на системний червоний вовчак [149]. Córdova L.T., Ocaranza J. повідомили про мультисистемну атрофію у пацієнта з дефіцитом IgA, що проявлявся у вигляді синдрому Евана [38]. Відповідно до цього, Bell I.R. зі співавт. описали гіперсомнію і мультисистемну атрофію у пацієнта з ізольованим дефіцитом IgA [12]. Відома асоціація дефіциту IgA і синдрому Туретта, PANDAS та малої хореї у людей [43]. Крім того, цей імунодефіцит може зустрічатися при рефрактерних дитячих епілепсіях [58].

Dincer H.E., Dunitz J.M. повідомили про tracheobronchopathia osteochondroplastica у пацієнта з ізольованим дефіцитом IgA, що проявлявся рецидивними синупульмональними інфекціями [49].

Fetherston C.M. зі співавт. показали, що дефіцит IgA може призводити до блокування протоків молочних залоз під час лактації [64]. Salomon J.L. зі співавт. продемонстрували зв’язок дефіциту IgA з гастроезофагеальним рефлюксом у дітей [194]. Існують повідомлення про розвиток гранульом печінки при дефіциті IgA [73].

Witherington R. зі співавт. повідомили про асоціацію дефіциту IgA і малакоплакії [245]. Scrimin F. зі спів­авт. показали зв’язок дефіциту IgA з вульводинією у жінок [202].

Клінічний перебіг

вверх

Для дефіциту IgA характерна варіабельність клінічного перебігу. За даними дослідження Plebani A. зі співавт., парціальний дефіцит IgA зазнає спонтанної компенсації з віком тільки в половини дітей, тоді як тотальна форма хвороби є стійкою майже в усіх випадках [180].

Blum P.M. зі співавт. повідомили про 3 випадки спонтанної компенсації вибіркового дефіциту IgA у дітей [17]. Хоча добре відомі випадки компенсації дефіциту IgA у дітей з віком, Aytekin C. зі співавт. не виявили жодних ознак компенсації протягом 2 років спостереження у 118 дітей з верифікованим дефіцитом IgA [7]. Відповідно до цього, Shkalim V. зі співавт. ідентифікували лише 1 випадок транзиторного дефіциту IgA серед 63 дітей з цією імунною дисфункцією [206].

Слід враховувати, що первинний дефіцит IgA може тимчасово компенсуватися під впливом сильного подразника, наприклад тяжкої інфекції, що супроводжується загальною активацією імунної системи. Так, Chiappini E. зі співавт. повідомили про аномально низьку частоту дефіциту IgA у інфікованих дітей, народжених від ВІЛ-серопозитивних матерів [30].

Однак Slyper A.H., Pietryga D. повідомили про конверсію ізольованого дефіциту IgA в загальний варіабельний імунодефіцит у пацієнта з делецією 18-ї хромосоми [209]. Відповідно до цього, Litzman J. зі співавт. засвідчили прогресування протягом 17 місяців дефіциту IgA до загального варіабельного імунодефіциту у 16-річного пацієнта з рецидивними пневмоніями [134]. Sanal O. зі співавт. повідомили про трансформацію ізольованого дефіциту IgA в загальний варіабельний імунодефіцит протягом 5-річного періоду з поступовим наростанням клінічної симптоматики [195].

Koskinen S. зі співавт. провели лонгітудинальне дослідження, при якому здійснювали спостереження протягом 20 років за 204 початково клінічно здоровими донорами крові з тотальним і парціальним дефіцитом IgA. Показали, що в 80% випадків з часом розвиваються клінічні прояви хвороби у вигляді інфекційних, алергічних і/або автоімунних уражень, що погіршують якість життя або стають причиною інвалідності [118].

Безсимптомний перебіг імунодефіциту протягом певних періодів онтогенезу обумовлений реалізацією компенсаторних механізмів, зокрема гіперпродукцією інших ізотипів антитіл. Так, Aytekin C. зі співавт. повідомили про підвищення сироваткової концентрації IgG, IgМ та IgЕ в 61, 22 і 37,3% випадків відповідно у пацієнтів з дефіцитом IgA [7]. Grumach A.S. зі спів­авт. виявили компенсаторне підвищення сироваткової концентрації IgG та IgМ у пацієнтів з дефіцитом IgA, що зумовлювало пом’якшення клінічної картини хвороби [83]. Однак сурогатна компенсація може призводити до побічних ефектів.

Так, Vanacker A. зі співавт. повідомили про розвиток мембранозної гломерулопатії, обумовленої гранулярними депозитами IgG в базальній мембрані клубочків нирок, у пацієнта з дефіцитом IgA і гіпергаммаглобулінемією [236]. Fetherston C.M. зі співавт. доповіли про компенсаторне підвищення концентрації лактоферину в грудному молоці у матерів з ізольованим дефіцитом IgA [64]. Litzman J. зі співавт. показали, що компенсаторна гіпергаммаглобулінемія відзначалася у 31 з 52 пацієнтів з дефіцитом IgA, що досягалася переважно за рахунок підвищення концентрації субкласів IgG1 та IgG3 [132]. Натомість за даними дослідження Roberton D.M. зі співавт., саме гіперпродукція IgG1 та IgG2 була основним компенсаторним механізмом при тотальному і парціальному дефіциті IgA у людей [189].

Istrate C. зі співавт. показали нормальну резистентність до ротавірусу у пацієнтів з дефіцитом IgA, яка досягалася за рахунок компенсаторної гіперпродукції специфічних до вірусу IgG1 [98]. Nikfarjam J. зі співавт. продемонстрували відсутність інфекційних уражень ротової порожнини у низки пацієнтів з дефіцитом IgA у зв’язку з компенсаторним підвищенням концентрації sIgМ у слині [163]. Engström G.N. зі співавт. показали, що запобігання розвитку оральних симптомів дефіциту IgA забезпечувалося за рахунок зростання сироваткової концентрації тотального IgG та збільшення концентрації у слині sIgM [52].

Діагностика

вверх

ELISA є золотим стандартом діагностики ізольованого дефіциту IgA у людей [163], хоча деякі наукові групи досі застосовують нефелометрію та радіальну імунодифузію [22]. Субкласи IgA1 і IgA2 визначають із використанням спеціальної субклас-специфічної антисироватки кроля [168]. Слід враховувати можливість флуктуацій рівня IgA в сироватці крові у пацієнтів з вибірковим дефіцитом IgA. За даними Laschinger C. зі співавт., коефіцієнт варіації в таких випадках становить 143%, що в 10 разів більше, ніж у позитивних контролях [127].

Анти-IgA-антитіла IgG виявляються у 20–40% випадків ізольованого дефіциту IgA у людей і можуть зумовлювати гіперчутливість до препаратів крові, що містять молекули IgA донорів [111, 133]. Концентрацію анти-IgA-антитіл у сироватці крові вимірюють за допомогою методів непрямої аглютинації та ELISA [15].

Тотальним дефіцитом IgA вважають зниження сироваткової концентрації IgA до 0,07 г/л, однак Domínguez O. зі співавт. діагностували тотальний дефіцит IgA при вмісті цього ізотипу антитіл нижче 0,05 г/л [50], а Cassidy J.T. зі співавт. – нижче 0,01 г/л [22]. Парціальний дефіцит IgA проявляється зниженням сироваткової концентрації IgA щонайменше на 2 стандартних відхилення від вікової географічної норми [36].Однак при інтерпретації даних слід враховувати лабораторний метод, за допомогою якого визначали концентрацію IgA. Так, Baştürk B. зі співавт. діагностували парціальний дефіцит IgA за допомогою нефелометрії при зниженні вмісту IgA в сироватці крові до 5 г/л [11].

Золотим стандартом діагностики вважається ELISA, за даними якої парціальний дефіцит визначається при зниженні сироваткової концентрації IgA до 0,6 г/л у дітей і 1 г/л – у дорослих, якщо інші дані не продиктовані результатами регіонарних епідеміологічних досліджень.

Подібні результати може давати радіальна імунодифузія за Манчіні, однак їх репрезентативність нижча, ніж у ELISA. Найточнішим методом діагностики вважається радіоімунний аналіз, хоча цей трудомісткий і потенційно небезпечний метод недоступний у багатьох клінічних центрах світу. При дослідженні слини критерієм тотального дефіциту sIgA є зниження концентрації цього імуноглобуліну до 10 мкг/мл [163].

Pozzato G. зі співавт. запропонували інформативний лабораторний тест для диференційної діагностики первинних і вторинних форм дефіциту IgA, що полягає у стимуляції in vitro В-лімфоцитів пацієнта сумішшю інтерферонів альфа, бета і гамма [182].

Рис. 8. Ознаки прихованої В-клітинної дисфункції при парціальному дефіциті IgA до (а) і після (b) стимуляції трансформуючого фактора росту (ТФР)-β (за Asano T. зі співавт.)

У пацієнтів з дефіцитом IgA часом відзначається прихована В-клітинна дисфункція (рис. 8) або порушення процесів переключення ізотипів у В-клітинах пам’яті. Однак Cipe F.E. зі співавт. не виявили змін на рівні суб­популяцій В-лімфоцитів у пацієнтів з парціальним дефіцитом IgA [36]. Nechvatalova J. зі співавт. встановили зниження кількості CD4+-лімфоцитів при дефіциті IgA у порівнянні зі здоровим контролем. Також була зниженою кількість включених клітин пам’яті (p<0,001), транзиційних клітин (p = 0,035) і плазмобластів (p<0,001) та підвищений вміст субпопуляції CD21(low)CD38(low) (p = 0,007). Зниження кількості CD27(+)IgD(–) В-лімфоцитів (<0,4% лімфоцитів периферійної крові), яке часто зустрічається при загальному варіабельному імунодефіциті, відзначалося лише в 6% випадків при дефіциті IgA, причому у двох з цих пацієнтів у найближчих родичів був діагностований загальний варіабельний імунодефіцит [162]. Litzman J. зі співавт. встановили, що у пацієнтів з дефіцитом IgA знижена кількість CD4+- і підвищена – CD8+-Т-лімфоцитів. Такі зміни відзначають і при загальному варіабельному імунодефіциті, однак в останньому разі вони виразніші. Крім того, встановили зниження експресії HLA-DR та підвищення – молекули CD25 на поверхні CD4+-Т-лімфоцитів, тоді як експресія CD29 була зниженою на CD8+-Т-клітинах. Аномалій з боку В-лімфоцитів у пацієнтів з дефіцитом IgA у порівнянні зі здоровим конт­ролем виявлено не було [130].

У деяких випадках дефіцит IgA поєднується з помірним зниженням вмісту інших класів/субкласів антитіл. За даними Aytekin C. зі співавт., поєднання з дефіцитом IgG2 відзначалося в 6,2% випадків [7]. Domínguez O. зі співавт. виявили додатковий дефіцит субкласів IgG у 4% випадків, а специфічних антитіл – у 5% випадків серед 330 дітей з дефіцитом IgA [50]. Aghamohammadi A. зі спів­авт. виявили прихований дефіцит специфічних антитіл до полісахаридних антигенів у 9 із 28 пацієнтів з дефіцитом IgA [1]. Відомі випадки порушення хемотаксису нейтрофілів та неможливості індукції синтезу γ-інтерферону (ІФН-γ) у пацієнтів з дефіцитом IgA [230].

У пацієнтів з дефіцитом IgA часто відзначають автоантитіла в сироватці крові. Найчастіше виявляють автоантитіла до ядер, двохспіральної ДНК, тиреопероксидази, тиреоглобуліну, а також IgA та IgG до гліадину та тканинної трансглутамінази. За даними Aytekin C. зі спів­авт., такі антитіла виявлялися у сироватці крові у 84 зі 118 пацієнтів з дефіцитом IgA, однак клінічно маніфестне автоімунне ураження розвивалося лише в третині позитивних випадків [7].

ПЛР у режимі зворотної транскрипції може застосовуватися для ідентифікації мРНК генів α1 та α2, що важливо у діагностиці парціального дефіциту IgA [107]. Співвідношення експресії IgA1/IgA2 може бути виміряне за допомогою зональної денситометрії [219].

Слід враховувати, що у пацієнтів з дефіцитом IgA при розвитку целіакії можуть не відзначатися специфічні IgA до тканинної трансглутамінази, що часом зумовлює псевдонегативні результати серологічної діа­гностики [142]. Bienvenu F. зі співавт. у спеціально спланованому дослідженні показали високу інформативність спеціального мультианалітичного латерально-потокового імунохроматографічного дослідження, заснованого на визначенні IgA та IgG до дезамінованих пептидів гліадину при целіакії у дітей, асоційованій з ізольованим дефіцитом IgA [14]. Натомість Korponay-Szabó I.R. зі співавт. в іншому спеціально спланованому дослідженні за участю 325 пацієнтів з дефіцитом IgA, 73 осіб з целіакією без імунодефіциту та 174 здорових донорів крові показали інформативність визначення IgG до тканинної трансглутамінази та ендомізіуму методом ELISA при діагностиці целіакії у пацієнтів з дефіцитом IgA [120].

Диференційна діагностика

вверх

Слід враховувати, що ізольований дефіцит IgA може бути проявом субкомпенсованого загального варіабельного імунодефіциту та хвороби Брутона. Так, Cheraghi T. зі співавт. повідомили про трансформацію вибіркового дефіциту IgA в загальний варіабельний імунодефіцит [28]. Aghamohammadi A. зі співавт. описали 4 випадки прогресування ізольованого дефіциту IgA до загального варіабельного імунодефіциту [2]. Відповідно до цього, Mitsuiki N. зі співавт. виявили міссенс-мутацію гена брутонівської тирозинкінази у пацієнта з вибірковим дефіцитом IgА [157]. Kato T. зі спів­авт. засвідчили, що дефіцит RAG1 може проявлятися виключно у вигляді ізольованого дефіциту IgA в деяких випадках [111].

У зв’язку з високою частотою в популяції дефіцит IgA може випадково комбінуватися з іншими імунодефіцитними хворобами. Так, Shamsian B.S. зі співавт. повідомили про поєднання автосомно-рецесивної хронічної гранулематозної хвороби та дефіциту IgA у одного пацієнта, причому автоімунна тромбоцитопенічна пурпура була зумовлена саме гуморальним порушенням імунітету [204]. Про подібний випадок повідомили також Gerba W.M. зі співавт. [77].

Вторинний дефіцит IgA може зустрічатися при дефіциті глюкозо-6-фосфатдегідрогенази, анемії Фанконі, сімейній гіперхолестеринемії [53], хворобах Німана–Піка [115] і Шарко–Марі–Тутта [244], синдромах Альпорта [207] та Дубовіча [228]. Jakab L. повідомив про 2 випадки поєднання синдрому Кліппеля–Треноне з вибірковим дефіцитом IgA [100].

Серед медикаментів дефіцит IgA можуть спричинювати каптоприл, сульфасалазин, вальпроати, карбамазепін, фенітоїн, фенклофенак, солі золота і D-пеніциламін [8, 230]. Однак у кожному випадку слід проводити ретельний диференційний діагноз між первинною і вторинною формами хвороби. Так, Faure G. зі співавт. повідомили про первинний дефіцит IgA у пацієнта з епілепсією, що приймав дифенін. Іншим проявом імунодефіциту був серонегативний поліартрит [58].

Лікування

вверх

У більшості клінічних центрів притримуються тактики симптоматичного лікування вибіркового дефіциту IgA, особливо у разі легких форм. Модифікація способу життя та симптоматичне лікування супутніх проявів, таких як тривога, депресія або інсомнія, можуть суттєво покращити якість життя пацієнтів з цією імунодефіцитною хворобою, як показали Jörgensen G.H. зі співавт. у контрольованому дослідженні [106]. У маленьких дітей слід відстоювати необхідність грудного вигодовування, оскільки у молоці матері містяться молекули IgA. За даними дослідження Milsom I. зі співавт., прийом естрогенів знижує концентрацію секреторного IgА в статевих шляхах, що слід враховувати у пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA, наприклад при виборі методу контрацепції [155].

У разі переважання в клінічній картині бактеріальних інфекцій проводять епізодичну або профілактичну антибіотикотерапію, хоча така стратегія не зменшує ризик алергічних, автоімунних або неопластичних ускладнень. Santos-Valente E. зі співавт. повідомили про ефективність вакцинації проти Streptococcus pneumoniae у пацієнта з дефіцитом IgA, що страждав на рецидивні пневмококові пневмонії [197]. Genel F., Kutukculer N. провели рандомізоване проспективне дослідження, результати якого показали однакову клінічну ефективність OM-85 BV і профілактичної антибіотикотерапії при дефіциті IgA і/або субкласів IgG, однак 10 з 99 пацієнтів потребували проведення в/в імуноглобулінотерапії, оскільки не відповідали на обидві терапевтичні стратегії [76]. Karaca N.E. зі співавт. у спеціально спланованому рандомізованому контрольованому дослідженні показали, що профілактична терапія за допомогою OM-85 BV не підвищує ризик розвитку автоімунних хвороб у пацієнтів з дефіцитом IgA [110].

Пацієнти з тяжкими клінічними проявами потребуть проведення імунотерапії, яка здебільшого представлена препаратами нормального IgG-вмісного імуноглобуліну для в/в або в/м введення, нормального в/в імуноглобуліну, збагаченого IgМ і IgA, та низкою препаратів IgA для перорального або ендоназального застосування.

Björkander J. зі співавт. повідомили про успішне застосування полівалентного IgG-вмісного в/в імуноглобуліну у низки пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA [16]. Користь від замісної в/в імуноглобулінотерапії при цій імунній дисфункції засвідчили також Dalmasso F. зі співавт. у невеликому контрольованому дослідженні [45]. Крім того, Dalmasso F. зі співавт. добилися відновлення сироваткової концентрації IgA під впливом в/в імуноглобуліну у пацієнта з тотальним дефіцитом IgA, що проявлявся у вигляді гіперсенситивного пневмоніту [44].

Наявність анти-IgA-антитіл у сироватці крові хворих з тотальним дефіцитом IgA може становити перешкоду для безпечного застосування в/в імуноглобулінотерапії. За даними дослідження Ferreira A. зі співавт., анти-IgA-антитіла відзначаються при тотальному ізольованому дефіциті IgA лише в 36,8% випадків, тому в більшості пацієнтів немає прямих протипоказань для застосування в/в імуноглобуліну. Здебільшого такі антитіла належать до класу IgG, однак зрідка відзначаються анти-IgA класу IgМ та IgЕ. Слід враховувати, що алергічна реакція може виникнути у разі відсутності анти-IgA-антитіл, і патогенез таких ускладнень залишається нез’ясованим [61].

Björkander J. зі співавт. показали, що анти-IgA-антитіла зустрічаються при дефіциті IgA у 29% випадків, причому в 60% випадків із них відзначається додатковий дефіцит IgG2, коли існують прямі показання до імуноглобулінотерапії. Анти-IgA-антитіла, за даними авторів, належать здебільшого до субкласу IgG1. Однак 7 з 8 пацієнтів з наявністю анти-IgA-антитіл були толерантними до в/в або в/м імуноглобуліну, тому сам факт наявності таких імуноглобулінів не є абсолютним протипоказанням до імунотерапії [15]. У разі непереносимості в/в імуноглобуліну можливе безпечне застосування препаратів полівалентного IgG-вмісного імуноглобуліну для підшкірного [217] та в/м введення [69, 119]. Sundin U. зі співавт. продемонстрували феномен десенсибілізації, що полягав у зникненні із сироватки крові анти-IgA-антитіл у пацієнтів з дефіцитом IgA при застосуванні імуноглобуліну для підшкірного введення, що містив суттєву кількість IgA (<5 мг/мл), однак ефект десенсибілізації не досягався при застосуванні імуноглобуліну зі слідовим вмістом IgA (<80 мкг/мл) [217].

Наявність інфекційних або автоімунних ускладнень, при яких доведена ефективність імуноглобуліну, так само як і комбінація з дефіцитом субкласів IgG і/або специфічних антитіл, є додатковими аргументами на користь проведення імунотерапії при ізольованому дефіциті IgA. Так, Misbah S. вказує на ефективність і безпечність в/в імуноглобуліну з низьким вмістом IgA у пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA, що страждають на синдром Гійєна–Барре [156]. Відповідно до цього, Leung D.Y. зі співавт. продемонстували ефективність в/в імуноглобуліну в дозі 400 мг/кг у 5 пацієнтів з дефіцитом IgA до токсину А, у яких розвинувся рецидивний коліт, спричинений Clostridium difficile [129].

Існують повідомлення про клінічні випадки та результати невеликих контрольованих випробувань про ефективність замісної імунотерапії при дефіциті IgA за допомогою в/в імуноглобуліну, збагаченого IgA та IgМ [71]. Відповідно до цього, Klingemann H.G. зі співавт. повідомили про успішне застосування в/в імуноглобуліну, збагаченого IgA, для лікування рецидивних синупульмональних інфекцій у пацієнта з дефіцитом IgA у післятрансплантаційний період [117]. Kiani-Alikhan S. зі співавт. доповіли про десенсибілізуючий ефект в/в імуноглобуліну, збагаченого IgA (6 мг/мл IgA), щодо обумовленої трансфузією анафілаксії, викликаної анти-IgA-антитілами, у 18-річної пацієнтки з дефіцитом IgA, що проявлявся автоімунним гепатитом з потребою у трансплантації печінки [114].

Можливий диференційний підхід до імунотерапії при різних фенотипах дефіциту IgA. Göring H.D. повідомив про серію випадків успішного застосування в/в імуноглобуліну, збагаченого IgA, при ізольованому дефіциті IgA та полівалентного IgG-вмісного в/в імуноглобуліну – при комбінації дефіциту IgA з дефіцитом субкласів IgG [81].

Barros M.D. зі співавт. продемонстрували компенсацію клінічно маніфестного дефіциту IgA, що проявлявся у вигляді рецидивних бронхопневмоній, за допомогою препарату молозива за рахунок зростання концентрації sIgM [10]. Patiroglu T., Kondolot M. у невеликому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні показали, що коров’яче молозиво per os тричі на день протягом 1 тиж вірогідно знижує тяжкість і частоту інфекційних проявів у дітей з клінічно маніфестним дефіцитом IgA [172]. Merhav H.J. зі співавт. повідомили про усунення інфекційних проявів та зростання сироваткової концентрації IgA у двох пацієнтів з дефіцитом IgA після трансплантації печінки під впливом терапії за допомогою консервованого людського молока [154]. Tully M.R. раніше продемонстрував у невеликому контрольованому дослідженні користь від застосування консервованого людського молока у лікуванні дефіциту IgA, що проявлявся у вигляді алергічних симптомів [227].

Giraudi V. зі співавт. у рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні за участю 36 дітей з дефіцитом IgA продемонстрували зниження частоти інфекцій верхніх дихальних шляхів після призначення препарату IgA для ендоназального застосування [79]. Matsumoto S. зі співавт. показали ефективність препарату IgA для перорального прийому при лікуванні гастроінтестинальних уражень у пацієнтів з дефіцитом IgA [153]. Відповідно до цього, Carbonare C.B. зі співавт. засвідчили ефективність і безпечність застосування секреторного IgA, отриманого з очищеного людського молозива і молока, для оральної пасивної імунізації при шлунково-кишкових ураженнях, асоційованих з дефіцитом IgA [20].

Fiorilli M. зі співавт. у невеликому контрольованому дослідженні показали користь від застосування тимопентину у пацієнтів з ізольованим дефіцитом IgA, при якому відзначалася прихована Т-клітинна дисфункція [65].

Petty R.E. зі співавт. повідомили про відновлення сироваткового рівня IgA у дитини з дефіцитом IgA, що проявлявся у вигляді ювенільного ревматоїдного артриту, після введення свіжозамороженої плазми крові, що містить донорські молекули IgA [178]. Відповідно до цього, Fujii H. зі співавт. доповіли про успішну компенсацію дефіциту IgA під впливом періоперативної терапії сумісною донорською кров’ю у пацієнта з множинними неоплазіями, зумовленими цим імунодефіцитом [74]. Chiyoda S., Morikawa T. повідомили про усунення симптомів системного червоного вовчака у пацієнта з дефіцитом IgA після реінфузії концентрованої аутологічної асцитичної рідини [32].

Пацієнтам з дефіцитом IgA імуносупресивні ліки слід призначати з особливою обережністю для уникнення ускладнень. Firinu D. зі співавт. повідомили про ефективність інфліксимабу при резистентному рецидивному поліхондриті у пацієнта з вибірковим дефіцитом IgA [66]. Однак Iervolino S. зі співавт. доповіли про клінічну маніфестацію раніше асимптомного ізольованого дефіциту IgA у 28-річного пацієнта з псоріатичним артритом після призначення інфліксимабу [95].

Список літератури – у редакції

Поділитися з друзями:

Книги

збірка - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
збірка - Спадкові захворювання шкіри
збірка - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
збірка - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
збірка - Дитяча дерматовенерологія
збірка - Иммунодефицитные болезни человека
збірка - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
збірка - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
збірка - Клиническая иммунология и аллергология