Разделы: Обзор |

Герпесвирусная инфекция: современные аспекты клиники, диагностики и лечения

А.Д. Дюдюн, Н.Н. Полион, Т.Н. Полишко, А.Е. Нагорный, М.А. Довбыш, С.А. Дюдюн, С.В. Захаров, Днепропетровская государственная медицинская академия, Днепропетровский национальный университет, Запорожский государственный медицинский университет

Герпесвирусная инфекция является одной из важнейших медико-социальных проблем, что обусловлено ее широким распространением и чрезвычайно большим спектром клинических проявлений и осложнений. Герпесвирусную инфекцию чаще всего вызывают вирусы простого герпеса (ВПГ) – ВПГ-1 и ВПГ-2, антитела к которым выявляются у 90-99% взрослого населения планеты. Инфицирование ВПГ-1 обычно происходит в первые 3 года жизни ребенка, а ВПГ-2 – в период полового созревания. По данным ВОЗ, заболевания, обусловленные ВПГ, занимают второе место в мире (15,8%) после гриппа (35,8%) по частоте смертельных исходов вследствие вирусных инфекций, а герпетические энцефалиты составляют 20% всех вирусных инфекций центральной нервной системы. Литературные данные свидетельствуют о том, что около 80% населения инфицированы ВПГ-1, а 10% женщин и 15% мужчин – ВПГ-2. Офтальмологи регистрируют 60% герпетических кератитов и иридоциклитов от общего количества пациентов с поражением роговицы [1, 2].
Основная особенность герпесвирусных инфекций – их склонность к хроническому течению. Больные, страдающие герпесвирусными заболеваниями, как правило, наблюдаются у врачей разных специальностей (терапевтов, дерматовенерологов, урологов, стоматологов, невропатологов, офтальмологов, иммунологов, инфекционистов и др.). Этим обусловлены различия в методологических подходах к обследованию, диагностике и лечению таких пациентов, что существенно влияет на учет, эпидемиологию и другие качественно-количественные показатели заболеваний.
Для герпесвирусной инфекции характерны горизонтальный (от больного к здоровому) и вертикальный (от матери к плоду) пути передачи. Первый осуществляется воздушно-капельным, половым и парентеральным путями, второй – в результате внутриутробного трансплацентарного инфицирования плода. Внутриутробная герпетическая инфекция может быть причиной перинатальной летальности, самопроизвольных выкидышей, преждевременных родов или ранней инвалидизации детей (глухота, слепота, эпилепсия, микроцефалия, пороки сердца, гепатоспленомегалия и др.) [2-4].
Вирусы, являясь облигатными внутриклеточными паразитами, имеют ультрамикроскопические размеры, содержат только один тип нуклеиновых кислот, не способны к росту и бинарному делению, не имеют собственных систем мобилизации энергии, размножаются путем репликации собственной геномной нуклеиновой кислоты в живых клетках. Все эти особенности влияют на формирование клинических проявлений и развитие инфекционного процесса.
Попав в организм человека, ВПГ пожизненно персистирует в нем, периодически вызывая рецидивы заболевания различной степени тяжести. Вирусы герпеса находятся в латентном состоянии в виде L-PREP-частиц в паравертебральных сенсорных ганглиях. В период обострения они активируются и по периферическим нервам достигают мишени поражения. Многочисленные исследования клинической вирусологии указывают на основную роль иммунной системы макроорганизма в активности герпесвирусной инфекции. Персистенция герпесвируса в организме человека связана с его способностью к иммунной мимикрии. Длительная персистенция вирусов приводит к вторичному иммунодефициту, который обусловливает активацию вирусов и частые рецидивы заболевания [3-5].
Отличительными особенностями вирусной инфекции являются:
• выраженная контагиозность (заразность) и эпидемичность;
• передача инфекции посредством специфического механизма;
• специфичность и топизм паразитирования в органах и тканях, в которых возникают характерные для болезни патологические изменения;
• высокая специфичность формирования иммунного ответа.
Характерной особенностью течения вирусных инфекций является цикличность (один период последовательно сменяется другим). Инкубационный этап начинается с момента заражения и продолжается до появления первых симптомов заболевания. Продромальный период сопровождается повышением температуры тела, головной и мышечной болью, слабостью, общим недомоганием. Этап развития основных симптомов характеризуется специфической картиной для каждого вирусного заболевания. При благоприятном течении болезнь заканчивается выздоровлением (реконвалесценцией). Рецидивы возможны при слабовыраженном иммунитете [6-8].
Независимо от пути попадания вируса в организм человека, начальное размножение вируса происходит у входных ворот, после чего он проникает в регионарные лимфатические узлы, затем в кровь и лимфогематогенным путем заносится во внутренние органы и нервную систему. В центральную нервную систему ВПГ может проникать и по нервным стволам. При герпесвирусной инфекции поражаются слизистые оболочки, кожа, структурные элементы центральной и периферической нервной системы, печень, эндотелий сосудов, клетки крови (Т-лимфоциты, эритроциты, тромбоциты). ВПГ может интегрировать в генетический аппарат клетки хозяина и вызывать злокачественную трансформацию клеток. Доказана этиопатогенетическая роль представителей семейства герпесвирусов в развитии рака шейки матки, карциномы простаты. Указывается возможность влияния ВПГ на развитие язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, острого илеоколита, а также внезапной глухоты и вестибулярных расстройств. Продолжает обсуждаться вопрос об отягощающем влиянии ВПГ-инфекции на течение психических заболеваний (сенильной деменции, ядерной шизофрении), а также гломерулонефрита и нефротического синдрома у детей. Вирусемия во время беременности может стать причиной гибели плода, мертворождения. Герпесвирусы вызывают до 30% спонтанных абортов на ранних сроках беременности и более 50% поздних выкидышей, занимая второе место после вируса краснухи по тератогенности [7-9].
Классические проявления герпесвирусной инфекции наблюдаются у 20-40% больных. После инкубационного периода (2-14 дней) появляются высыпания в виде сгруппированных пузырьков полусферической формы, расположенных на гиперемированных отечных участках. За 1-2 суток до появления сыпи пациенты ощущают жжение, покалывание, зуд на местах будущей сыпи. Указанные субъективные ощущения в дальнейшем могут сопровождаться высыпаниями, а иногда сохраняться даже после их разрешения. Содержимое пузырьков прозрачное, затем мутнеет. За счет тесного расположения пузырьки могут сливаться в многокамерный сплошной пузырь. После их вскрытия образуются эрозии и корочки. Процесс на коже разрешается в течение 10-14 дней, а в случае присоединения вторичной инфекции длительность рецидива увеличивается до 3-4 недель. Среди редко встречающихся атипичных проявлений поражения кожи при ВПГ следует выделить зостериформную, абортивную, отечную, элефантиазоподобную, язвенную, мигрирующую, геморрагическую, геморрагически-некротическую и диссеминированную формы, которые часто являются причиной диагностических врачебных ошибок, влияющих на качество лечебных и эпидемиологических мероприятий [2, 3, 5].
Целью нашего исследования являлось определение адекватных методов диагностики и комплексного этиопатогенетически обоснованного эффективного лечения больных с различными проявлениями герпесвирусной инфекции.

Материалы и методы исследования
Под наблюдением находились 76 больных (24 женщины и 52 мужчины) с герпесвирусной инфекцией в возрасте от 18 до 57 лет. У 46 (60,5%) пациентов выявлен ВПГ-1, у 30 (39,5%) – ВПГ-2. Диагностика ВПГ-инфекции основывалась на жалобах пациента, анамнезе болезни, клинических и лабораторных данных. Комплексное обследование включало несколько методов, в частности один из наиболее доступных – микроскопическое изучение изменений в клетках, инфицированных ВПГ (мазки, приготовленные из содержимого герпетических пузырьков, и мазки-отпечатки, полученные со дна эрозий, фиксируют в абсолютном спирте, затем окрашивают по Романовскому-Гимзе). Для дифференциальной диагностики герпесвирусной инфекции применяли методы иммунофлюоресценции (прямой и непрямой иммуноферментный анализ) и современные молекулярно-биологические методы исследования. Серологическая диагностика основывалась на выявлении специфических антител с учетом вида иммуноглобулинов и их титра.
Правильное понимание механизмов возникновения и развития герпесвирусной инфекции, сложностей взаимодействия различных звеньев иммунитета и особенностей их реагирования позволяет планировать дифференцированный подход к комплексной терапии заболевания. С позиций фундаментальной клинической иммунологии любое из существующих направлений терапии должно иметь свои четко очерченные и обоснованные патогенетические критерии.
Используемый нами метод выбора оптимальной комплексной терапии имеет математическое выражение и построен на определении клинического индекса терапевтической тактики (КИТТ) и клинико-иммунологического индекса этиопатогенетической терапии (КИИЭПТ) ВПГ, предложенного М.А. Смагиным и А.А. Халдиным (2002). Теоретически он базируется на выявлении иммунологических особенностей при различном течении заболевания. В основе подхода к планированию и назначению лечения лежит оценка неоднородности количественной и качественной иммунной недостаточности, ведущей к обострению вирусной инфекции [7].
Определение КИТТ позволяет дать оценку клинического состояния заболевания и выбрать подход к ведению больного ВПГ. При этом возможны два варианта лечения герпесвирусной инфекции:
1) купирование каждого конкретного рецидива заболевания;
2) системная терапия с целью профилактики последующих обострений.
Расчет КИТТ основан на введении в его формулу числовых значений, характеризующих клинические особенности течения ВПГ:
КИТТ ВПГ = (a–1)(3a+2d+e+2b–9,14)/3,66а–3,62,
где а – частота рецидивов;
b – склонность к нарастанию частоты рецидивов;
d – длительность течения рецидивов;
е – продолжительность заболевания.
Показатели оценивали в баллах по следующим параметрам: частоту рецидивов 1-2 раза в год – в 2 балла, 3-4 раза – в 3 балла и более 6 раз – в 4 балла; наличие склонности к увеличению количества рецидивов – в 2 балла, а ее отсутствие – в 1 балл; длительность заболевания до 5 лет – в 1 балл, более 5 лет – в 2 балла; продолжительность рецидива ВПГ до 14 дней – в 1 балл, более 14 дней – в 2 балла.
При значении КИТТ ВПГ 0,5-1,5 выполняли только купирование каждого конкретного рецидива; 1,6-1,9 – проводили дополнительную оценку иммунного статуса и определяли КИИЭПТ; от 2 и более – лечение назначали в зависимости от значения КИИЭПТ (пролонгированная этиотропная или системная иммунотерапия).
Оцениваемые клинические показатели напрямую связаны с полноценностью функционирования иммунной системы. Так, если КИТТ ВПГ указывает на транзиторный характер нарушений (значения 0,5-1,3), любое вторжение в иммунную систему противопоказано, так как может привести к непрогнозируемым результатам, которые будут проявляться различной дискоординацией иммунной системы.
КИИЭПТ ВПГ учитывает основные количественные и качественные нарушения противовирусной защиты и позволяет определить направления этиопатогенетической терапии. Он рассчитывается по следующей формуле:
КИИЭПТ ВПГ=[(КИТТ ВПГ+√2с+2d)(1–k)+1]:2,
где с – значение интерлейкина(ИЛ)-4;
d – значение ИЛ-6;
k – значение соотношения функциональной активности CD-4+/CD-8+ лимфоцитов.

Иммунологические показатели соответственно оценивали в баллах.

Шкала значений ИЛ-6. Шкала значений ИЛ-4. Шкала индекса соотношения функциональной активности CD-4/CD-8

При значениях КИИЭПТ ВПГ 1-2 назначали иммуномодулирующую терапию (индукторы интерферона [ИФН]); 4,4 – иммуностимулирующую (герпетическая вакцина); 5,1-7,8 – длительное этиотропное лечение; 8,9 – иммунозаместительную терапию интерферонсодержащими препаратами.
После анализа КИТТ и КИИЭПТ ВПГ пациенты были разделены на три группы. Первая включала 30 больных, которым назначали только этиотропное лечение для купирования конкретного рецидива заболевания. Вторую группу составили 28 пациентов, которым в качестве патогенетического лечения был назначен индуктор эндогенного интерферона – Кагоцел. Третью группу составили 18 больных, лечение которых заключалось в назначении длительной этиотропной терапии.
В качестве этиотропного препарата был назначен валацикловир. Из индукторов ИФН применяли Кагоцел.
Механизм этиотропного действия валацикловира базируется на следующих моментах. Валацикловир, как и другие ациклические нуклеозиды, обладает высокой комплементарностью исключительно к ферментам герпесвирусов, что обусловливает его высокую избирательность по отношению к ВПГ и отсутствие влияния на незараженные вирусом клетки макроорганизма. Тимидинкиназа (гуанилаткиназа) герпесвирусов с валацикловиром связывается в тысячу раз быстрее, чем клеточная тимидинкиназа. Это обеспечивает накопление действующего вещества исключительно в инфицированных клетках и объясняет отсутствие мутагенных, тератогенных или цитотоксических свойств даже при длительном приеме ациклических нуклеозидов. Нарушение репликации вирусов обусловлено тем, что ДНК-полимераза герпесвирусов ошибочно включает фосфорилированные ациклические нуклеозиды в концевые участки синтезируемых новых вирусных ДНК вместо стандартного клеточного дезоксигуанозинтрифосфата. Высокая биодоступность действующего начала валацикловира, в свою очередь, позволяет снизить кратность приема препаратов до 2 раз в сутки в связи с увеличением периода их полувыведения, что обеспечивает очень удобный режим применения.
Валацикловир назначали по 500 мг один раз в сутки в течение 6 месяцев больным с показаниями для проведения длительной этиотропной терапии. Пациентам с первым манифестом ВПГ валацикловир назначали по 2000 мг 2 раза в сутки в течение одного дня, а при последующих рецидивах – по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5-7 дней.
Накопленный опыт применения индукторов эндогенного ИФН позволяет рассматривать их в качестве эффективных противовирусных препаратов. Это связано с тем, что механизм противовирусного действия ИФН более универсален и не конкурирует с таковым других известных противовирусных препаратов, специфически ингибирующих вирусные ферменты. Индукторы ИФН дают целый ряд неспецифических и специфических эффектов, связанных с дифференциацией клеток иммунной системы, синтезом мембранных рецепторов, а также с действием на различные звенья иммунитета в комплексе с другими цитокинами.
Кагоцел – гетероцепный полимер, получаемый путем химического синтеза из растительного сырья – водорастворимой карбоксиметилцеллюлозы и полифенола семян хлопчатника. Он обладает свойствами индуктора эндогенного ИФН, а также иммуностимулятора, что клинически может проявляться в виде противовирусного, противомикробного, противоопухолевого и радиопротекторного действия. Кагоцел как индуктор ИФН способен к формированию стойкой резистентности организма к вирусам в течение длительного времени после его применения. Кагоцел вызывает продукцию «поздних» интерферонов (смесь α-, β- и γ-ИФН) практически во всех популяциях клеток, которые принимают участие в иммунном ответе организма на внутриклеточные агенты: Т- и В-лимфоцитах, макрофагах, гранулоцитах, фибробластах, эндотелиальных клетках. Кроме интерферониндуцирующей активности препарат стимулирует выработку разными клетками других цитокинов – ИЛ-1, ИЛ-2 и ИЛ-6. Кагоцел назначали по 2 таблетки 3 раза в сутки в течение 10 дней.
Отдельный этап лечения больных ВПГ проводится в стадии ремиссии заболевания и включает общеукрепляющую терапию, санацию очагов хронической инфекции, лечение хронических соматических и других заболеваний. Назначается также адекватное симптоматическое и физиотерапевтическое лечение.

Результаты исследования и их обсуждение
Анализ наблюдений за больными с ВПГ в процессе проводимого комплексного лечения позволил констатировать хорошую переносимость применяемых препаратов, отсутствие токсико-аллергических реакций и других побочных эффектов, отсутствие необходимости в коррекции схемы лечения или отмене применяемых препаратов, связанной с побочным действием или непереносимостью.
Основными клиническими критериями оценки эффективности терапии являлись время достижения полного разрешения клинических проявлений заболевания, длительность и тяжесть течения рецидива, частота возникновения рецидивов после проведенного лечения в сравнении с предыдущим периодом.
Так, у 8 пациентов первой группы, которым этиотропное лечение было назначено в продромальный период, купирования рецидива заболевания удалось достичь в эритематозной стадии, без появления везикул и других клинических проявлений ВПГ. У всех других больных первой группы период разрешения клинических проявлений сокращался в два раза.
У пациентов второй группы, получавших Кагоцел в качестве монотерапии, длительность течения рецидивов сократилась в среднем с 5,3 до 3 дней, у 21 (75%) – отмечалось снижение тяжести течения и частоты рецидивов. Шестимесячное наблюдение за больными ВПГ после лечения позволило констатировать уменьшение рецидивов почти в 2 раза по сравнению с предыдущими периодами. Среди пациентов третьей группы, получавших длительное этиотропное лечение, отмечено значительное снижение частоты рецидивов, выраженности клинических проявлений заболевания, уменьшение площади пораженного участка. У 4 (22,2%) больных данной группы рецидив заболевания проявлялся в абортивной (легкой) форме.
Показатели общего анализа крови и мочи в динамике наблюдения за больными до и после лечения свидетельствовали о том, что назначаемые препараты не оказывали отрицательного влияния на органы кроветворения и функцию почек. В ходе исследования также не выявлено негативного влияния проводимого лечения на гепатобилиарную систему, что подтверждалось результатами биохимического анализа крови, которые находились в пределах параметрических показателей физиологически здоровых лиц.

Выводы
Таким образом, анализ проведенного нами наблюдения позволяет рекомендовать врачам дифференцированно подходить к планированию комплексной терапии больных ВПГ на основании правильного понимании всех механизмов возникновения и развития заболевания, сложных звеньев иммунитета, а также вариантов особенностей их взаимодействия между собой. Оценку неоднородности количественной и качественной иммунной недостаточности и назначение комплексного лечения проводят на основании расчета клинического индекса терапевтической тактики ВПГ и клинико-иммунологического индекса этиопатогенетической терапии ВПГ.
Клиническое наблюдение за эффективностью этиологического и патогенетического лечения больных ВПГ с применением валацикловира и Кагоцела позволяет сделать следующие заключения:
1. Валацикловир – новый этиотропный препарат, характеризующийся мощным противовирусным действием, высокой биодоступностью (в 3-5 раз выше, чем у ацикловира), быстрым достижением клинического эффекта, отличным профилем безопасности и удобностью в применении (1-2 раза в сутки).
2. Кагоцел – новый индуктор эндогенных интерферонов – высокоэффективный и безопасный препарат для лечения больных с герпесвирусной инфекцией.
3. Кагоцел может быть рекомендован для широкого применения в лечении больных и профилактике рецидивов ВПГ 1 и 2 типа.
4. Валацикловир может быть рекомендован для лечения ВПГ 1 и 2 типа как для купирования каждого конкретного рецидива заболевания, так и для длительной этиотропной терапии.

Литература
1. Masucci M.G., Ernberg I. Epstein-Barr virus: adaptation to a life within the immune system. Trends Microbiol 1994; 2 (4): 125-30.
2. Хахалин Л.Н. Вирусы простого герпеса у человека. Consilium medicum 1999; 1 (1): 5-17.
3. Львов Н.Д., Андронова В.Л., Леонтьева Н.А., Галегов Г.А. // Вопросы вирусологии. – 1999. – Т. 44. – С. 247-249.
3. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. Нижний Новгород – М., 1997.
4. Reyburn H.T., Mandelboim O. et al. Nature 1997; 386 (3, Apr.): 514-7.
5. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий. – М., 1995. – 314 c.
6. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. – М.: Медицина, 1998.
7. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес. – М., 2002. – С. 122-127.
8. Rosen F.S., Geha R.S. Case Studies in immunology: a clinical companion. CB/GP. 1998; 1-134.
9. Scott L.L. Prevention of perinatal herpes: prophylactic antiviral therapy? Clin Obstet Gynecol 1999; 42 (1): 134-48.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология