Тяжелый комбинированный иммунодефицит (T–B–NK+) у ребенка первых месяцев жизни

страницы: 34-38

Е.Н. Охотникова, д.м.н., профессор, зав. кафедрой педиатрии № 1, Ю.И. Гладуш, к.м.н., генеральный директор, Т.П. Иванова, Е.И. Усова, О.Ф. Зарудняя, В.Т. Леуш, А.Ю. Денисенко Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, Национальная детская специализированная больница «ОХМАТДЕТ», г. Киев

Ohotnikova_Gladush_2(41)_2011.jpg

На современном этапе развития медицины становится очевидным, что первичные иммунодефициты (ПИД) – не столь редкое заболевание, как считалось раньше. Частота встречаемости ПИД в среднем составляет 1:10 000 населения. Ранняя диагностика и своевременно начатая адекватная терапия позволяют значительно увеличить продолжительность жизни таких больных и повысить ее качество. Низкая настороженность педиатров в отношении ПИД и невозможность в некоторых случаях провести иммунологическое исследование влекут за собой неоправданно высокий уровень ранней детской смертности, обусловленной инфекционными и другими осложнениями [3].

Тяжелые комбинированные иммунодефициты (ТКИД) – заболевания, при которых вследствие той или иной генетической патологии резко нарушена выработка и/или функционирование как В-, так и Т-лимфоцитов, что обусловливает повреждение гуморального и клеточного звеньев иммунитета. ТКИД (Т–В–NК+) – это ПИД, характеризующийся отсутствием Т- и В-лимфоцитов при нормальном содержании натуральных киллеров (NК-клеток).

Генетические дефекты, вызывающие ТКИД (Т–В–NК+)

Дефицит рекомбиназа-активирующих генов 1 и 2 (RAG1 и RAG2) впервые описан в 1996 г. Его частота составляет 10–20% всех случаев аутосомно-рецессивных форм ТКИД. Функция RAG1 и RAG2 незаменима для генерации вариабельности антигенных рецепторов Т- и В-лимфоцитов, которая осуществляется путем рекомбинации. Благодаря генерации вариабельности создается уникальный для каждого человека набор клеток, способных распознавать практически любые антигены. Мутации в этих генах приводят к нарушению процессов дифференциации клеток-предшественников Т- и В-лимфоцитов в ранних стадиях развития вследствие невозможности рекомбинации [3, 4].

Дефицит DCLRE1C (Artemis; DNA cross-link repair 1C protein (Protein artemis), Cernunnos/XLF и ДНК Ligase IV (LIG4) встречается крайне редко и имеет аутосомно-рецессивный тип наследования. Вышеуказанные гены, как и RAG1, RAG2, необходимы для развития антигенраспознающих рецепторов, а также считаются генами-кандидатами индивидуальной радиочувствительности человека [1], в связи с чем, помимо общих признаков иммунодефицита (ИД), этим больным свойственна повышенная чувствительность к ионизирующему излучению и склонность к развитию лейкозов и лимфом. Характерными клиническими особенностями дефицита Cernunnos/XLF и ДНК Ligase IV (LIG4) являются микроцефалия, лицевая дистрофия и задержка внутриутробного развития [8, 9].

Клинические проявления

Клинические проявления ТКИД (Т–В–NК+) в большинстве случаев соответствуют симптоматике других видов ТКИД.

Для этого варианта ТКИД характерно раннее (в первые недели и месяцы жизни) начало заболевания, которое чаще всего дебютирует развитием инфекционного синдрома, что может быть расценено как внутриутробное инфицирование, а вялотекущая, малосимптомная нейроинфекция может быть ошибочно трактована как перинатальное поражение нервной системы [3]. Поэтому следует помнить об особенностях инфекционного процесса при ИД, к которым относятся:

• рецидивирующее течение со склонностью к переходу в хроническую форму;
• неспособность организма ограничивать размножение микроорганизмов, что влечет за собой развитие более глубокого процесса (менингита, остеомиелита, сепсиса и т. д.);
• атипичное течение – отсутствие или низкий уровень острофазовых показателей, неинформативные серологические реакции в связи с нарушением антителообразования;
• характерная мультифокальность инфекционного процесса в отличие от рецидивирующей или хронической инфекции, обусловленной анатомическими дефектами;
• выделение при бактериологическом исследовании материала из очага инфекции, кроме патогенных микроорганизмов (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Staphylococcus aureus, Neisseria spp., Pseudomonas aeruginosa, анаэробные микроорганизмы), непатогенных или условно-патогенных микроорганизмов (Pneumocystis carinii, Serratia marcescens, Proteus spp., Citrobacter spp., Klebsiella spp., Candida albicans, Aspergillus fumigatus), способных стать возбудителями только в условиях ИД. Очень часто это проявляется стойким кандидозом кожи и слизистых оболочек, онихомикозом;
• несоответствие между интенсивностью инфекционного процесса и реакцией лимфоидной ткани: для пациентов с ТКИД характерна гипоплазия или аплазия лимфоидной ткани – миндалин, лимфатических узлов и тимуса;
• опасность развития регионарной и/или генерализованной БЦЖ-инфекции, если ребенку проводилась вакцинация против туберкулеза. В ответ на введение оральной полиовакцины может развиться паралич или парез.

Дети с ТКИД значительно отстают в физическом развитии в связи с постоянными затратами энергии на борьбу с инфекцией и хронической диареей при наличии таковой. Хроническая диарея относится к числу наиболее характерных проявлений ИД. Она может иметь как секреторный, так и инвазивный генез. Наиболее частой ее причиной являются следующие инфекционные агенты: бактерии (Escherichia coli), вирусы (Rotavirus, Adenovirus, Cytomegalovirus), простейшие (Giardia lamblia, Cryptosporidium). Также диарея может быть результатом нарушения пристеночного пищеварения, которое развивается вторично, на фоне инфекционного процесса [2, 4, 5, 12].

Повышается частота развития онкологических заболеваний (лимфомы, лейкозы); возможны нарушения строения скелета, в частности костей черепа, что наиболее характерно для дефицита DCLRE1C (Artemis), Cernunnos/XLF и ДНК Ligase IV (LIG4) [8, 9].

При любой форме ТКИД возможны псевдоаллергические реакции (токсикодермия, экзантема) на фоне лекарственной и пищевой непереносимости и псевдоаутоиммунные поражения (реактивные артриты, инфекционные цитопении, вирусные гепатиты) [10].

Диагностика

Необходим тщательный сбор анамнеза с построением генеалогического дерева. Следует обратить внимание на такие моменты: смерть предыдущих детей, особенно в раннем возрасте, в семье пробанда, семьях кровных родственников, а также наличие злокачественных лимфоретикулярных опухолей в семейном анамнезе. Необходимо уточнить акушерский анамнез матери, в котором должно вызвать настороженность наличие самопроизвольных абортов. Также анализируется течение беременности, закончившейся рождением больного ребенка, наличие заболеваний у матери во время беременности. Отягощенный анамнез в совокупности с характерной клинической картиной дает повод для проведения общего и специального лабораторного обследования.

При оценке результатов общего анализа крови выявляется снижение абсолютного количества лимфоцитов (<3 000 в 1 мм3).

Комплексное иммунологическое исследование крови позволяет установить:
• содержание Т-лимфоцитов СD3+ <20%; лимфоциты представлены исключительно NK-клетками;
• содержание сывороточных иммуноглобулинов IgG и IgA – меньше двух стандартных отклонений от нормы;
• пролиферативный ответ на митогены фитогемагглютинин, конканавалин А, митоген лаконоса, стафилококковый протеин А <10% по сравнению с контролем;
• отсутствие ответа (анергия) на постановку пробы Манту с 2 ТЕ и проведение кожных тестов определения гиперчувствительности замедленного типа с использованием кандидозного, столбнячного, дифтерийного антигенов;
• определение материнских лимфоцитов в циркуляции путем определения их HLA-фенотипа (по возможности) [2].

Молекулярно-генетическое исследование позволяет верифицировать генные дефекты и проводить генетическое консультирование семей и пренатальную диагностику. В США обсуждается вопрос введения программ скрининга всех новорожденных для раннего выявления больных с ПИД. Существует относительно простой анализ на наличие особых веществ (побочных продуктов созревания Т-лимфоцитов – так называемых TREC), перспективный с точки зрения диагностики ТКИД при рождении ребенка. Однако эта методика еще не полностью отработана [11].

Дифференциальная диагностика

Поскольку в клинической картине ТКИД ведущим является инфекционный синдром, следует исключить другие причины, которые могут вызвать подобную симптоматику, а именно:
• морфологические дефекты (пороки развития бронхолегочной системы, сердца и др.);
• нарушения микроциркуляции (диабет, васкулиты и др.);
• повреждение защитных барьеров (экзема, ожоги, нарушения мукоцилиарного барьера и др.);
• необычные инфекционные факторы (наличие хронических очагов инфекции при отсутствии адекватной терапии, источников постоянного реинфицирования: контаминированная вода и пища и т. д.);
• наличие инородных тел (венозные катетеры, аспирированное инородное тело и др.).

Также необходимо исключить врожденные TORCH-инфекции и причины, вызывающие вторичные ИД, в том числе ВИЧ-инфекцию. Кроме того, ТКИД (Т–В–NК+) следует дифференцировать от других видов ПИД.

Лечение

Последние десятилетия ХХ в. ознаменовались существенным прогрессом в лечении комбинированных ИД. Если раньше ТКИД относились к группе заболеваний, неминуемо заканчивающихся летальным исходом, то на данном этапе при своевременной диагностике многим детям удается обеспечить удовлетворительное качество жизни в течение многих лет.

В настоящее время наиболее эффективным методом лечения ТКИД считается пересадка стволовых клеток костного мозга. Оптимальные сроки проведения трансплантации – первые три месяца жизни. Положительный клинический эффект отмечается у 80% детей. Для успешной трансплантации необходима максимальная степень сходства между донором и реципиентом по главным комплексам гистосовместимости (МНС, HLA). Как правило, это родные братья, сестры или родители больного. Если никто из родственников не подходит, проводится трансплантация стволовых клеток от неродственного донора. Существуют международные центры, которые хранят стволовые клетки тысяч доноров, предварительно типированных по HLA-антигенам. К сожалению, в Украине практически отсутствует такая система, поэтому приходится прибегать к помощи зарубежных коллег. Также на этапах разработки находится пренатальная пересадка стволовых клеток, которая уже проводилась в США и некоторых странах Европы [7, 13].

Существуют также дополнительные методы лечения, направленные на профилактику и лечение инфекционных осложнений. В первую очередь это строгая изоляция пациентов для минимизации риска заражения от окружающих людей. В обязательном порядке применяются антибактериальные, противогрибковые и противовирусные препараты, действие которых направлено на угнетение наиболее опасных представителей внебольничной микрофлоры. Детям, которые были вакцинированы против туберкулеза, необходима профилактическая терапия изониазидом или рифампицином. Для профилактики пневмоцистной пневмонии применяется триметоприм-сульфаметоксазол, грибковых инфекций – нистатин, при орофарингеальном кандидозе и инвазивной форме кандидозной инфекции – флуконазол. Вторичная профилактика оппортунистических вирусных инфекций осуществляется ацикловиром.

Следует подчеркнуть, что с лечебной целью антибактериальная терапия проводится в максимальных дозах и до полного исчезновения клинической симптоматики; при этом длительность курса в 2–3 раза превышает обычную. Противопоказана вакцинация любыми живыми вакцинами.

При необходимости переливания препаратов крови для профилактики развития заболевания «трансплантат против хозяина», переливаемая кровь должна быть облучена в дозе 30 Гр.

В связи с отсутствием у пациентов с ТКИД В-лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины, показана заместительная терапия внутривенными препаратами иммуноглобулинов [2].

На этапе разработки находится такой перспективный метод лечения, как генная терапия. В ее основе лежит введение здорового гена в изолированные клетки больных in vitro и реинфузии таких клеток больному. Этот метод терапии был использован в США в лечении таких форм комбинированных ИД, как недостаточность аденозиндезаминазы, Х-сцепленный ИД. Наиболее перспективным считается проведение генотерапии в антенатальный период, сразу после выявления ИД. В этом случае существуют шансы на рождение здорового ребенка. Можно предположить, что в будущем метод генотерапии станет основным в лечении ПИД [4, 6, 13].

В качестве иллюстрации приводим случай из собственной практики – ТКИД (Т–В–NК+) у ребенка грудного возраста, демонстрирующий особенности течения заболевания.

Мальчик М.В., 3,5 мес, поступил на обследование и лечение в инфекционно-боксированное отделение для детей младшего возраста НДСБ «ОХМАТДЕТ» из Луцкой областной детской больницы с предварительным диагнозом «Общий вариабельный иммунодефицит (Т/В)».

Из анамнеза жизни известно, что ребенок от молодых, здоровых родителей, II беременности, протекавшей на фоне ОРВИ в I триместре, II родов на 38–39-й неделе, проходящих с медикаментозной стимуляцией в связи со слабостью родовой деятельности. Родился с массой тела 3 100 г, ростом 52 см. Оценка по шкале Апгар – 8–9 баллов. В роддоме проведена плановая вакцинация против туберкулеза. Выписан на 4-е сутки. За 1-й месяц прибавка массы тела – 1 300 г, за 2-й – 500 г. Находится на грудном вскармливании.

Из анамнеза болезни: с 3-месячного возраста у ребенка отмечалось снижение аппетита и задержка прибавки массы тела. Участковым педиатром был диагностирован афтозный стоматит, назначена местная терапия (хлорофиллипт, метиленовый синий), но положительный эффект не наблюдался. Через 2 нед у ребенка развился гипертермический синдром, в связи с чем был госпитализирован по месту жительства с диагнозом «ОРВИ, ринофарингит, двусторонний отит». На фоне проводимого лечения (амикацин, ацикловир, флуконазол, 1 внутривенное введение иммуноглобулина), а также местной терапии стоматита (метиленовый синий, герпевир, метрогил дента) улучшения состояния не наступило: сохранялись лихорадка и явления афтозного стоматита. Тогда же в гемограмме впервые была зафиксирована лейкопения (минимальный уровень – 2,5х109/л) с моноцитозом (до 30%), в связи с чем были проведены костномозговая пункция и иммунологическое исследование крови, выявлен дефицит Т- и В-звена иммунитета.

Для верификации диагноза и определения дальнейшей тактики лечения ребенок переведен в НДСБ «ОХМАТДЕТ».

При поступлении состояние ребенка средней тяжести: вялый, кожные покровы бледные, чистые, мышечный тонус снижен, на слизистой оболочке ротовой полости – белые налеты. Границы относительной сердечной тупости – в пределах возрастной нормы, тоны сердца достаточной звучности. Патологических перкуторных изменений над обоими легкими нет, аускультативно – везикулярное дыхание. Живот обычной формы, печень – +1,5 см, селезенка не пальпируется. Стул и диурез в норме.

Проведена дифференциальная диагностика между ПИД и ВИЧ-инфекцией, а также комплексное обследование.

Данные общеклинического исследования приведены в табл. 1.

Таблица 1. Показатели гемограммы мальчика М.В., 3,5 мес, в динамике наблюдения
Дата
Лейкоциты, х109
Эритроциты,
х1012
Гемоглобин,
г/л
Tромбоциты,
х106
СОЭ,
мм/ч
Лейкоцитарная формула, %
Пал.
Сегм.
Лимф.
Мон.
Эоз.
Ретик.
15.02
6,7
2,98
80
478

18
38
17
25

40
16.02
6,9
2,93
75
526
15
19
55
11
14
0

21.02
4,9
3,10
79
494
27
27
46
21
6
0

01.03
8,5
4,05
110
390
31
6
54
23
8
2

06.03
9,2
3,32
83
554
30
3
47
32
12
0

Биохимический анализ крови: умеренное повышение уровня АСТ (95 U/L), снижение уровня сывороточного железа (1,2 мкмоль/л при норме 4,8–19,5 мкмоль/л).

Показатели иммунологического исследования ребенка при поступлении и выписке приведены в табл. 2, 3, результаты иммунограммы – в табл. 4.

Таблица 2. Показатели иммунологического исследования крови мальчика М.В., 3,5 мес, при поступлении
(референс-лаборатория НДСБ «ОХМАТДЕТ»)
Показатель
%
Норма, % (1–6 лет)
Абс. числа, х109
Норма, х109/л (0–1 год)
Лимфоциты
14
39–56
0,938
2,7–5,4
В-лимфоциты
(CD19+/CD20+)
0
19–31
0
0,5–1,5
В-лимфоциты
(CD20/CD5+)
0
Не более 30% от всех В-лимфоцитов


Т-лимфоциты (CD3+)
0,2
58–67
0,002
1,9–3,6
Т-хелперы (CD3+/CD4+)
0
38–50
0
1,5–2,8
Т-супрессоры/цитотоксические клетки
(CD3+/CD8+)
0,1
18–25
0,001
0,8–1,2
CD3+/4–/8–(двойные негативные Т-клетки)
0,1 от лимф. 50% всех CD3+-клеток
1,6–8,9% от всех
CD3+-клеток


T-NK-(CD16/56+/3+)
0
2–4
0
0,04–0,4
NK-клетки (CD16/56+/3+)
80,0
8–17
0,75
0,3–0,7
Соотношение CD4/CD8)



1,5–2,9
CD3+/HLA-DR-клетки
(актив. Т-лимфоциты)
0
2–10
0
0,09–0,3
Моноциты
(CD14+/HLA-DR+)
100
>88


Таблица 3. Данные иммунологического исследования крови
мальчика М.В., 3,5 мес, при выписке
Показатель
%
Норма, %
Г/л
Норма, г/л
Циркулирующие иммунные комплексы


0,018
0–0,020
Т-лимфоциты (СD3+)
66
55–70
2,8
1,8–6,5
% цитолитических Т-лимфоцитов (CD3+CD56+)
1
0–3


% активированных Т-лимфоцитов CD3+HLA-DR+)
5
5–13


Т-хелперные лимфоциты (CD3+CD4+)
44
35–53
1,9
1,1–4,6
% некомитированных Т-хелперов (CD4+45RA+)
45
66–88


Т-супрессорно/цитотоксические лимфоциты (CD3+CD8+)
21
15–28
0,9
0,6–2,0
Соотношение CD3+/CD4+/CD3+CD8+
2,1
1,3–2,9


В-лимфоциты (CD19+)
25
17–32
1,1
0,7–22
Природные киллеры (CD16/56+)
5
6–17
0,2
0,2–1,0
% активированных природных киллеров (CD16/56+CD8+)
80
6–16


Абсолютное количество фагоцитирующих клеток


0,6
1,2–6,5
Активность фагоцитоза
16
40–60


Интенсивность фагоцитоза
5
2–8


НСТ – тест спонтанный
10
3–6


НСТ – тест стимулированный
14
>12


Таблица 4. Иммунограмма мальчика М.В., 3,5 мес
Иммуноглобулины
Результат при поступлении (г/л)
Результат
при выписке (г/л)
Референтные значения
(г/л)
IgG
3,32
7,73
2,32–14,11
IgM
<0,13
<0,03
0,00–1,45
IgА
<0,13
<0,1
0,00–0,83

Заключение: на фоне лимфопении выявлено отсутствие В- и Т-клеточных субпопуляций лимфоцитов. Регион лимфоцитов представлен исключительно натуральными киллерами – 80% и клетками, экспрессирующими CD45 (hi)/CD7+/CD81+/CD56–/CD3–/CD4–/CD8–/CD34–/CD19–/CD20–/CD22–/CD10– (возможно, прогениторами миелопоэза), – 20%.

Серологические исследования: выявлены антитела IgG к СМV, HSV I типа, капсидному антигену вируса Эпштейна–Барр, IgM к этим же вирусам – отрицательные. HbsAg – не обнаружен. Исследования крови на ВИЧ-инфекцию и проба RW – отрицательные.

Миелограмма: препараты нормоцеллюлярны с сохранением соотношения и индексов созревания ростков в пределах нормы. Отмечается умеренный дизмиелопоэз (гигантизм, асинхрония созревания) и дизэритропоэз (нарушение гемоглобинизации, иррегулярные очертания ядер). Мегакариоцитарный росток относительно сужен, представлен преимущественно зрелыми функционирующими формами.

Ультразвуковое исследование (УЗИ):
• тимуса: ткань вилочковой железы достоверно не визуализируется. В проекции тимуса гиперэхогенная полоса 6х3 мм (гипоплазия(?);
• органов брюшной полости: печень, селезенка, почки, желчный пузырь возрастных размеров, без эхоструктурных изменений;
• нейросонография: рисунок извилин сохранен, наружные ликворные пространства не расширены; передние рога боковых желудочков расширены до 6 мм; область тел боковых желудочков не расширена; третий желудочек расширен до 6 мм; субэпендимально слева – псевдокиста 5 мм; уплотнение стенок стриарных артерий.

Заключение иммунолога: комбинированный иммунодефицит (Т–В–NК+).

Молекулярно-генетическое HLA-типирование: совместимый родственный донор не найден.

На основании данных клинического наблюдения, иммунологического и лабораторного обследования установлен окончательный диагноз.

Основной: «Тяжелый комбинированный иммунодефицит (Т–В–NК+)».

Осложнения: «Задержка стато-моторного развития. Гипотрофия II степени».

Сопутствующий: «Дефицитная анемия II степени».

За период наблюдения состояние ребенка оставалось без динамики. С момента установления диагноза проведена заместительная терапия внутривенным человеческим иммуноглобулином и профилактическая терапия флуконазолом (3 мг/кг в сутки), изониазидом (10 мг/кг) и бисептолом (5 мг/кг по триметоприму). Учитывая отсутствие совместимого донора среди родственников рекомендовано продлить консервативную терапию по месту жительства и рассмотреть вопрос о пересадке костного мозга от неродственного донора.

Анализируя вышеизложенный случай, можно заключить, что в пользу ТКИД свидетельствовала следующая симптоматика:
• отставание в физическом развитии, начиная с двухмесячного возраста;
• упорный стоматит с дальнейшим наслоением бактериальной инфекции, плохо поддающейся лечению антибактериальными препаратами.

В данном случае благодаря своевременной настороженности врачей в отношении ИД диагноз был установлен на начальных этапах заболевания. Благодаря раннему проведению профилактической терапии удалось избежать генерализованной БЦЖ-инфекции (так как ребенок был вакцинирован против туберкулеза) и не допустить развития более глубокой и распространенной бактериальной инфекции.

Таким образом, диагноз ТКИД не является приговором для ребенка, и при своевременной диагностике возможно проведение радикального лечения до момента развития тяжелых осложнений и необратимых изменений в организме.

Литература

1. Гончарова И.А., Фрейдин М.Б., Тахауов Р.М., Карпов А.Б. Молекулярно-генетические подходы, применяемые для оценки воздействия радиации на геном, и индивидуальная радиочувствительность человека / И.А. Гончарова, М.Б. Фрейдин, Р.М. Тахауов, А.Б. Карпов [Текст] // Сибирский медицинский журнал. – 2003. – № 5. – С. 78–83.
2. Протоколи лікування дітей за спеціальністю «Дитяча імунологія» (зі змінами, внесеними згідно з наказом Міністерства охорони здоров’я № 617 від 23.07.2010) [Текст].
3. Сетдикова Н.Х., Латышева Т.В., Пинегин Б.В., Ильина Н.И. Иммунодефициты: принципы диагностики и лечения [Текст]. – М., 2006. – 20 с.
4. Чернишова Л.І., Самарін Д.В. Первинні комбіновані імунодефіцити у дітей [Текст]. – К., 2004. – 240 с.
5. Щербина А.Ю., Продеус А.П., Румянцев А.Г. Иммунодефицитные состояния / А.Ю. Щербина, А.П. Продеус, А.Г. Румянцев [Текст] // Трудный пациент. – 2007. – № 2. – С. 5–10.
6. Asim W., Gaspar H.B., Thrasher A.J. Progress and prospects: gene therapy for inherited immunodeficiencies / W. Asim, H.B. Gaspar, A.J. Thrasher [Тext] // Gene Ther. – 2009, Nov. – № 16 (11). – Р. 1285–1291.
7. Grunebaum E., Mazzolari E., Porta F., Dallera D., Atkinson A., Reid B. Bone marrow transplantation for severe combined immune deficiency / E. Grunebaum, E. Mazzolari, F. Porta, D. Dallera, A. Atkinson, B. Reid [Тext] // JAMA. – 2996, Feb 1. – № 295 (5). – Р. 508–518.
8. Ijspeert H., Lankester A.C., van den Berg J.M. Artemis splice defects cause atypical SCID and can be restored in vitro by an antisense oligonucleotide / H. Ijspeert, A.C. Lankester, J.M. van den Berg, et al. [Тext] // Genes Immun. – 2011. – Vol. 10.
9. O'Driscoll M., Cerosaletti K.M., Girard P.M. DNA ligase IV mutations identified in patients exhibiting developmental delay and immunodeficiency / M. O'Driscoll, K.M. Cerosaletti, Р.М. Girard [Тext] // Mol. Cell. – 2001, Dec. – № 8 (6). – Р. 1175–1185.
10. http://www.consilium-medicum.com/article/8272
11. http://www.podari-zhizn.ru/main/node/7677
12. http://emedicine.medscape.com/article/888072-clinical
13. http://www.mediasphera.ru/journals/detail/76/717/

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология