Разделы: Обзор |

Аутоиммунные повреждения панкреатических островков при сахарном диабете

страницы: 12-15

И.П. Кайдашев, д.м.н, профессор, зав. кафедрой внутренних болезней с уходом за больными Украинская медицинская стоматологическая академия, президент Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации

Kaidishev_3.jpg

Иммунная система представляет собой сложный набор регуляторных механизмов для обеспечения врожденного и приобретенного иммунитета с участием стимуляторных и ингибиторных путей, включающих или выключающих соответствующие реакции против патогенных организмов и новообразований. При обеспечении защиты от этих патогенов организм подвергается воспалительному стрессу. Развивающееся воспаление обеспечивает ограничение очага инфицированной или поврежденной ткани с привлечением определенных типов клеток для ликвидации такого очага и предотвращения распространения инфекции. Регуляторные механизмы призваны ограничивать и контролировать иммунный ответ и тканевое воспаление [1]. Тем не менее, иногда воспалительная реакция не разрешается и становится хронической.

Хроническое воспаление лежит в основе развития многих заболеваний, например атеросклероза [2]. Кроме того, хроническое воспаление играет важную роль в инициации, развитии, прогрессии и метастазировании некоторых форм рака [3].

Таким образом, одной из важнейших функций иммунной системы является эрадикация патогенов без развития хронического воспаления и последующих воспалительных или аутоиммунных заболеваний.

Важной функцией иммунной системы также является распознавание «своего» и «измененного своего». Другими словами, иммунная система должна генерировать аутореактивные клоны клеток и антитела для обеспечения элиминации измененных (опухолевых) клеток. Результаты традиционных исследований в области опухолевой иммунологии показали: иммунная система настолько тонко регулируется, что не позволяет генерировать аутореактивные клоны. Тем не менее, новая концепция демонстрирует, что иммунный репертуар в нормальных условиях состоит из Т- и В-клеток, способных распознавать «свое» [4–6]. При этом регуляторные механизмы эффективно контролируют аутореактивные клетки, предотвращая развитие аутоиммунных заболеваний, в то время как достижение иммунного гомеостаза необходимо для защиты от онкологических болезней.

Существует четкий баланс «двуликости» нормальной иммунной системы, заключающийся в функционировании регуляторных механизмов, инициирующих воспаление и аутореактивность, и тех, которые контролируют развитие воспаления и аутоиммунного ответа, обеспечивая защиту организма от повреждения.

С практической точки зрения, организм постоянно балансирует между возможным развитием аутоиммунного заболевания, с одной стороны, и опухолевого – с другой.

Важной проблемой является также старение иммунной системы как возможная причина развития хронического воспаления и аутоиммунных заболеваний. Старение иммунной системы, как и любой другой, сопровождается ослаблением или потерей ее функциональных способностей. Одна из концепций развития аутоиммунных заболеваний заключается в недостаточности функционирования контролирующих механизмов при старении, что может быть первичным фактором риска развития аутоиммунных заболеваний [6].

Традиционно метаболические нарушения редко рассматриваются с точки зрения развития аутоиммунных заболеваний. Тем не менее, существующие данные подчеркивают возможность ассоциации хронического воспалительного и аутоиммунного ответа в развитии сахарного диабета (СД) типа 2 (СД-2).

СД представляет собой группу заболеваний, включающую СД типа 1 (СД-1) и СД-2 [7, 8]. Дифференциальная диагностика СД-1 и СД-2 базируется на таких критериях, как возраст пациента во время дебюта заболевания, внезапность гипергликемических симптомов, наличие кетоза, степень ожирения и необходимость инсулинзамещающей терапии. Согласно современным представлениям, СД-1 является клеточно-опосредованным аутоиммунным заболеванием, основным эффектором при котором выступают Т-клетки, что подтверждается в моделях по их переносу; аутоантитела при этом заболевании играют менее значительную роль [9]. У 90–95% всех пациентов, страдающих СД, отмечается СД-2, основным звеном патогенеза которого является инсулинорезистентность с относительным дефицитом инсулина. Исторически СД-2 рассматривается как метаболическое нарушение в стареющем организме, не относящееся к аутоиммунным заболеваниям.

Современные данные доказывают концепцию участия иммунной системы в развитии ожирения и СД-2 [10–12]. Важным звеном патогенеза СД-2 является хроническое воспаление висцеральной жировой ткани, которое приводит к развитию инсулинорезистентности, существенная роль при этом принадлежит субпопуляции Т-клеток жировой ткани [13, 14]. Тот факт, что провоспалительные Т-клетки присутствуют в висцеральной жировой ткани, предполагает их участие в инициации воспаления с последующей инфильтрацией жировой ткани моноцитами [15].

Регуляторные Т-клетки в большом количестве присутствуют в абдоминальном жире здоровых мышей, и их число значительно уменьшается во время индукции экспериментальной модели инсулинорезистентности и ожирения [16]. Подобные результаты были получены и при наблюдении за пациентами, страдающими ожирением [17]. В свою очередь, индукция регуляторных Т-клеток снижает уровень воспаления в жировой ткани и уменьшает степень выраженности инсулинорезистентности у трансгенных мышей [18].

В настоящее время доказано, что адипоциты человека экспрессируют множество цитокинов и хемокинов, способных индуцировать воспаление и активировать CD14+-клетки независимо от участия макрофагов [19]. Результаты исследований последних лет позволяют предположить, что первичным в последовательности событий, приводящих к развитию хронического воспаления жировой ткани, является метаболическое нарушение функционирования адипоцитов, вызывающее продукцию иммунных медиаторов и презентацию потенциальных антигенов адипоцитами с помощью активации тканевых макрофагов и других иммунных клеток. Многие клинические исследования с различным дизайном продемонстрировали увеличение уровней циркулирующих острофазных белков, цитокинов и хемокинов у пациентов с СД-2, что подтвердило гипотезу о СД-2 как воспалительном заболевании [20].

Диагноз СД-2 включает в себя инсулинорезистентность как один из основных компонентов патологического процесса. Нарушение инсулиновой сигнализации, вызывающее инсулинорезистентность, происходит при участии нескольких провоспалительных цитокинов: интерлейкина-1β (IL-1β), IL-6 и фактора некроза опухолей-α [21–23].

Одним из важных факторов риска развития аутоиммунных заболеваний является системное воспаление. Ожирение, кроме того что является фактором риска развития СД-2, увеличивает предрасположенность пациента к развитию таких аутоиммунных заболеваний, как болезнь Крона и псориаз [24, 25]. Воспалительные CD4+-клетки в жировой ткани способны стимулировать развитие CD8+-Т-клеток [26], которые обладают способностью стимулировать клетки-мишени (как чужие, так и собственные) и участвуют в воспалительном и аутоиммунном ответах [27].

До последнего времени развитие аутовоспалительных и аутоиммунных заболеваний объясняли стимуляцией субпопуляции CD4+-провоспалительных клеток, называемой Т-хелперами (Th) 1-го типа. После открытия IL-23 стало понятно, что и другие компоненты иммунной системы могут играть ведущую роль в развитии аутоиммунных заболеваний. Подобным эффектом может являться цитокин IL-17, который продуцируется отдельной субпопуляцией Т-клеток – Тh17 (Тh17 напрямую участвуют в патогенезе воспалительных и аутоиммунных заболеваний) [28]. Ожирение и хроническое воспаление селективно увеличивают экспансию Тh17-субпопуляции Т-клеток [29].

Увеличенное число Тh17 и СD8+-Т-клеток, установившееся воспалительное состояние могут представлять собой связующее звено между воспалением, СД-2 и последующим развитием аутоиммунной инсулинорезистентности при СД-2.

Другой составляющей развития СД является повреждение панкреатических островков, которое сопровождается нарушением их способности продуцировать инсулин. Исторически поражение островков при СД-2 рассматривается как следствие метаболических нарушений, приводящих к снижению их секреторной способности. Современные данные демонстрируют, что поджелудочная железа при СД-2 инфильтрирована иммунными клетками [30]. Это предполагает, что иммуноопосредованное поражение островков может быть составляющей не только СД-1. Разрушение β-клеток и повреждение, вызванное растворимыми медиаторами, наблюдаются как при СД-1, так и при СД-2. При СД-2 уровень циркулирующих IL-6 и IL-1β коррелирует с интенсивностью апоптоза β-клеток [31]. Кроме того, повышенные уровни IL-1β и С-реактивного белка являются предикторами СД-2 [32]. Лечение пациентов с СД-2 с помощью растворимого рецептора к IL-1 блокирует воздействие IL-1β и улучшает функции β-клеток и контроль СД-2.

Хроническое воспаление, ассоциированное с ожирением, увеличение числа Т-клеточных популяций, отражающих аутоиммунный процесс, поражение панкреатических островков, повышение концентрации растворимых медиаторов апоптоза β-клеток и инфильтрация иммунными клетками не только жировой ткани, но и поджелудочной железы, отражают наличие клеточно-опосредованного аутоиммунного процесса при СД-2. Возникает вопрос: когда же аутореактивность становится аутоиммунным заболеванием?

Было показано, что уровень циркулирующих медиаторов воспаления у пациентов с диабетом, страдающих ожирением, одинаков и не может использоваться для оценки эффективности противовоспалительного лечения, направленного на стимуляцию секреции инсулина, снижение инсулинорезистентности или предотвращение развития СД-2 [33, 34].

Наблюдаемое с течением времени снижение функций β-клеток поджелудочной железы у большинства пациентов с СД-2 отражает прогрессирующую природу патологического процесса [29]. С помощью противодиабетических препаратов, обладающих вторичным противовоспалительным действием, возможно затормозить такое снижение функции β-клеток [35].

Что же является мишенью для таких противовоспалительных препаратов? Может ли какой-либо из механизмов, отвечающих за постепенное повреждение островкового аппарата при СД-2, быть ответственным за клеточно-опосредованное разрушение островков? Могут ли аутореактивные Т-клетки, присутствующие в организме здоровых людей, становиться аутореактивными эффекторными клетками, способными запускать аутоиммунное поражение островков поджелудочной железы у больных СД-2 с хроническим воспалением?

Для решения этих вопросов были разработаны методы Т-клеточного анализа, иммуноблоттинга с высокой чувствительностью для оценки Т-клеточного ответа, направленного на структуры панкреатических островков при аутоиммунном диабете [36]. Было показано увеличение числа Т-клеток, специфичных для панкреатических островков, как у больных с СД-1, пациентов с риском развития СД-2, так и страдающих СД-2. При этом доказано, что нарушение функций β-клеток в большей мере связано с Т-клеточной аутореактивностью, чем с уровнями аутоантител, что предполагает существование не только аутоиммунного ответа у пациентов с СД-2, но и аутоиммунного заболевания [37].

Согласно полученным данным, противодиабетический препарат розиглитазон, который угнетает Т-клеточный ответ на антигены панкреатических островков у пациентов с СД-2, может улучшать функции β-клеток [38]. Подобные свойства могут наблюдаться и у пиоглитазона, что объясняется его способностью снижать активность ядерного фактора NF-κB и уровень экспрессии поверхностных молекул СD64 [39]. Получены результаты о способности пиоглитазона снижать степень проявления метаболического синдрома у больных ишемической болезнью сердца [40, 41].

Опубликованы данные о способности розиглитазона уменьшать инфильтрацию жировой ткани макрофагами и T-клетками, снижая инсулинорезистентность и увеличивая устойчивость к глюкозе [42].

Все эти данные подтверждают концепцию, что последовательное улучшение в течении CД-2 может быть достигнуто путем модулирования иммунного ответа и, что наиболее важно, с помощью снижения уровня ответа тканеспецифических Т-клеток.

Среди пациентов с фенотипом CД-2 обнаружена подгруппа пациентов, у которых отсутствуют аутореактивные антитела, однако определяются Т-клетки, реактивные к островковым тканям, подобно тому что наблюдается у пациентов с классическим CД-1 (Goel et al., 2007).

Наиболее распространенные противоостровковые аутоантитела, обнаруживаемые в детском возрасте у больных с CД-1, – это антитела к клеткам островков (ICA), глутаматдекарбоксилазе (анти-GAD), инсулома-ассоциированному антигену-2 (IA-2), цинковому транспортеру (ZnT8) и инсулину (IAA). У многих пациентов одновременно образуется несколько видов антител. Фактически, прогрессия видов аутоантител к тканям островков связана с увеличением степени риска развития СД-1 [43]. У пациентов с CД-2 антитела к GAD или ICA встречаются наиболее часто по сравнению с антителами к IAA, IA-2 и ZnT8, а наличие только анти-GAD- или анти-ICA-антител является признаком аутоиммунного фенотипа CД-2 [44, 45]. Эти данные позволяют предположить, что при CД-2 могут присутствовать другие, еще не идентифицированные антитела. Например, антитела к GAD и IA-2 могут блокировать иммуноокрашивание ICA сыворотки больных с СД-1 приблизительно в 60% случаев, в значительно меньшем количестве случаев это отмечается при СД-2 [46]. Наблюдаются определенные различия среди белков, распознаваемых Т-клетками, у больных с CД-1 и СД-2 [47]. Эти результаты показывают, что развитие аутоиммунного заболевания панкреатических островков при CД-1 и СД-2 имеет разный патогенез. Развитие аутоиммунного заболевания у пациентов, страдающих CД-2, является следствием хронического воспаления, часто связанного с ожирением, в то время как аутоиммунный ответ при CД-1 может иметь более специфичные триггеры. При этом также доказано, что ожирение может усиливать прогрессию заболевания при CД-1 [48, 49].

Таким образом, на сегодняшний день сформулирована концепция, что при CД-2 имеет место не только аутоиммунная реакция и воспаление панкреатических островков, но и их аутоиммунное поражение. Кроме того, развитие данного аутоиммунного заболевания может определять прогрессирующее течение CД-2. Такое понимание патогенеза CД-2 может привести к развитию новых стратегий лечения, базирующихся на антигенопосредованных вмешательствах, направленных на клеточные аутоиммунные реакции при CД-1 и СД-2 (Brooks-Worrell et al., 2011). В связи с этим становятся актуальными исследования по индукции толерантности при развитии аутоиммунных повреждений панкреатических островков с помощью пептидных антигенов, экстрагированных из поджелудочной железы [50].

Особую важность эти результаты приобретают в контексте совместного действия антигенных пептидов, индуцирующих толерантность, и таких перспективных естественных молекул, как глюканоподобный пептид-1 (GLP-1). При этом в современной литературе мы находим лишь единичные работы, посвященные влиянию GLP-1 на течение иммунологических реакций. Есть основания предполагать, что GLP-1 может принимать участие в регуляции пролиферации лимфоцитов и увеличении числа периферических регуляторных Т-клеток [51]. Показано, что мРНК GLP-1 экспрессирована в некоторых иммунных и эндотелиальных гладкомышечных клетках, что не только влияет на пролиферацию тимоцитов и периферических Т-клеток, но и может замедлять развитие атеросклероза, а также уменьшать инфильтрацию сосудистой стенки макрофагами [52]. GLP-1 обладает способностью влиять на число циркулирующих натуральных киллерных Т-клеток и модулировать секрецию цитокинов моноцитами [53, 54]. Несмотря на то что иммунорегуляторные функции GLP-1 требуют дальнейшего изучения, становится понятной тесная связь между метаболизмом и иммунной реактивностью, что существенно расширяет наши представления о феномене метаболического синдрома [55, 56].

Очевидно, что хроническое низкоинтенсивное воспаление является неблагоприятным фоном, на котором в последующем развиваются аутоиммунные реакции на антигены органов-мишеней, и будущие стратегии лечения должны быть направлены не только на ингибирование аутоиммунного ответа, но и на угнетение системного воспаления, что может служить полноценной профилактикой аутоиммунных заболеваний.

Литература

1. Jäger A., Kuchroo V.K. Effector and regulatory T-cell subsets in autoimmunity and tissue inflammation // Scand J Immunol. – 2010. – 72 (3). – P. 173–184
2. Dumitriu I.E., Araguás E.T., Baboonian C., Kaski J.C. CD4+ CD28 null T cells in coronary artery disease: when helpers become killers // Cardiovasc Res. – 2009. – 81 (1). – P. 11–19
3. Grivennikov S.I., Greten F.R., Karin M. Immunity, inflammation and cancer // Cell. – 2010. – 140. – P. 883–899
4. Homann D., von Herrath M. Regulatory T cells and type 1 diabetes // Clin Immunol. – 2004. – 112. – P. 202–209
5. Hoyne G.F. Mechanisms that regulate peripheral immune responses to control organ-specific autoimmunity // Clin Dev Immunol. – 2011. – e294968
6. Bubanovich I. Auto-immunity as evolutionary by product of adoptive immunity and source of anti-tumor immunity failure // Int Y Cancer Res. – 2005. – 1. – P. 81–86
7. Brooks-Worre B., Palmer J.P.P. Is diabetes mellitus a continuous spectrum? // Clin Chem. – 2011. – 57. – P. 158–161
8. McCance D.R., Hanson R.L., Pettitt D.F., Bennett P.H., Hadden D.R., Knowler W.C. Diagnosing diabetes mellitus: do we need new criteria? // Diabetologia. – 1997. – 40. – P. 247–255
9. Lampeter E.F., Homberg M., Quabeck K. et al. Transfer of insulin-dependent diabetes between HLA-identical siblings by bone marrow transplantation // Lancet. – 1993. – 3471. – P. 1243–1244
10. Ehses J.A., Ellingsgaard H., Boni-Schnetzler M., Donat M.Y. Pancreatic islet inflammation in type 2 diabetes: from α and β cell compensation to dysfunction // Arch Physiol Biochem. – 2009. – 115. – P. 240–247
11. Donath M.Y. Boni-Schetzler M., Ellingsgaard H., Ehses J.A. Islet inflammation impairs the pancreatic β-cell in type 2 diabetes // Physiology. – 2009. – 24. – P. 325–331
12. Boni-Schetzler M., Ehses J.A., Faulenbach M., Donath M.Y. Insulitis in type 2 diabetes // Diabetes Obes Metab. – 2008. – 10. – P. 20–204
13. Wu H., Ghosh S., Perrard X.P. et al. T-cell accumulation and regulation on activation, normal Tcell expressed and secreted up-regulation in adipose tissue in obesity // Circulation. – 2007. – 115. – P. 1029–1038
14. Nishimura S., Manabe I., Nagasaki M et al. CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity / Nat. Med. – 2009. – 15. – P. 914–920
15. Kintscher H., Hartge M., Hess K. et al. T-lymphocyte infiltration in visceral adipose tissue: a primary event in adipose tissue inflammation and the development of obesity-mediated insulin resistance // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2008. – 28. – P. 1304–1310
16. Feuerer M., Herrero L., Cipolletta D. et al. Lean, but not obese, fat is enriched for a unique population of regulatory T cells that affect metabolic parameter // Nat Med. – 2009. – 15. – P. 930–940
17. Deiuliis J., Shah Z., Shah N. et al. Visceral adipose inflammation in obesity is associated with critical alterations in T regulatory cell numbers // PLoS ONE. – 2011. – 6. – e16376
18. Ilan Y., Mazon R., Tukpah A.-M. et al. Induction of regulatory T cells decreases adipose inflammation and alleviates insulin resistance in ob/ob mice // Proc Natl Acad Sci. – 2010. – 107. – P. 9765–9770
19. Meijer K., de Vries M., Al-Lahham S. et al. Human primary adipocytes exhibit immune cell function: adipocytes prime inflammation independent of macro phages // PLoS ONE. – 2011. – 6. – e17154
20. Donath M.Y., Shoelson S.E. Type 2 diabetes as an inflammation disease // Nat Rev Immunol. – 2011. – 11. – P. 98–107
21. Goldfine A.B., Fonseca V., Yablonski K.A., Pyle L., Staten M.A. Shoelson S.E. TINSAL – T2D (Targeting Inflammation Using Salsalate in Type 2 Diabetes) Study Team. The effects pf salsalate on glycemic control in patients with type 2 diabetes: a randomized trial // Ann Intern Med. – 2010. – 152. – P. 346–357
22. Weigert C., Hennige A.M., Lehmann R. et al. Direct cross-talk of interleukin – 6 and insulin transduction via insulin receptor substrate – 1 in skeletal muscle cells // J Biol Chem. – 2006. – 281. – P. 7060–7067
23. Uysak K.T., Wiesbrock S.M., Marino M.W., Hotamisligil G.S. Protection from obesity induced insulin resistance in mice lacking TNF-α function // Nature. – 1997. – 389. – P. 610–614
24. Setty A.R., Curhan G., Choi H.K. Obesity, waist circumference, weight change, and the risk of psoriasis in women: Nurses' Health Study II // Arch Intern Med. – 2007. – 167 (15). – P. 1670–1675
25. Hass D.J., Brensinger C.M., Lewis J.D., Lichtenstein G.R. The impact of increased body mass index on the clinical course of Crohn's disease // Clin Gastroenterol Hepatol. – 2006. – 4. – P. 482–488
26. Nishimura S., Manabe I., Nagasaki M et al. CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity // Nat. Med. – 2009. – 15. – P. 914–920
27. Mars L.T., Saikali P., Liblau R.S., Arbour N. Contribution of CD8 T lymphocytes to the immuno-pathogenesis of multiple sclerosis and its animal models // Biochim Biophys Acta. – 2011. – 1812 (2). – P. 151–161
28. Winer S., Paltser G., Chan Y., Tsui H., Engleman E., Winer D., Dosch H.M. Obesity predisposes to Th17 bias // Eur J Immunol. – 2009. – 39 (9). – P. 2629–2635
29. Furuzawa-Carballeda J., Vargas-Rojas M.I., Cabral A.R. Autoimmune inflammation from the Th17 perspective // Autoimmun Rev. – 2007. – 6 (3). – P. 169–175
30. Donath M.Y., Böni-Schnetzler M., Ellingsgaard H., Ehses J.A. Islet inflammation impairs the pancreatic beta-cell in type 2 diabetes // Physiology (Bethesda). – 2009. – 24. – P. 325–331
31. Mandrup-Poulsen T. Apoptotic signal transduction pathways in diabetes // Biochem Pharmacol. – 2003. – 66 (8). – P. 1433–1440
32. Herder C., Brunner E.J., Rathmann W., Strassburger K., Tabák A.G., Schloot N.C., Witte D.R. Elevated levels of the anti-inflammatory interleukin-1 receptor antagonist precede the onset of type 2 diabetes: the Whitehall II study // Diabetes Care. – 2009. – 32 (3). – P. 421–423
33. Pradhan A.D., Manson J.E., Rifai N., Buring J.E., Ridker P.M. C-reactive protein, interleukin 6, and risk of developing type 2 diabetes mellitus // JAMA. – 2001. – 286 (3). – P. 327–334
34. Larsen C.M., Faulenbach M., Vaag A., Vølund A., Ehses J.A., Seifert B., Mandrup-Poulsen T., Donath M.Y. Interleukin-1-receptor antagonist in type 2 diabetes mellitus // N Engl J Med. – 2007. – 356 (15). – P. 1517–1526
35. DeFronzo R.A., Tripathy D., Schwenke D.C., Banerji M., Bray G.A., Buchanan T.A., Clement S.C., Henry R.R., Hodis H.N., Kitabchi A.E., Mack W.J., Mudaliar S., Ratner R.E., Williams K., Stentz F.B., Musi N., Reaven P.D. Pioglitazone for diabetes prevention in impaired glucose tolerance // N Engl J Med. – 2011. – 364 (12). – P. 1104–1115
36–56: список литературы находится в редакции
36. Herold K.C., Brooks-Worrell B., Palmer J., Dosch H.M., Peakman M., Gottlieb P., Reijonen H., Arif S., Spain L.M., Thompson C., Lachin J.M.; Type 1 Diabetes TrialNet Research Group: Validity and reproducibility of measurement of islet autoreactivity by T-cell assays in subjects with early type 1 diabetes // Diabetes. – 2009. – 58 (11). – P. 2588–2595
37. Goel A., Chiu H., Felton J., Palmer J.P., Brooks-Worrell B. T-cell responses to islet antigens improves detection of autoimmune diabetes and identifies patients with more severe beta-cell lesions in phenotypic type 2 diabetes // Diabetes. – 2007. – 56 (8). – P. 2110–2115
38. Brooks-Worrell B.M., Reichow J.L., Goel A., Ismail H., Palmer J.P. Identification of autoantibody-negative autoimmune type 2 diabetic patients // Diabetes Care. – 2011. – 34 (1). – P. 168–173
39. Куценко Н.Л., Весніна Л.Е., Кайдашев І.П. Активатор ППАР-γ піогліазон знижує експресію транскрипційного фактора NF-KB та апоптоз в мононуклеарних клітинах CD64+ крові in vito // Фізіологічний журнал. – 2012. – Т. 58, № 2. – C. 33–38
40. Винник Н.И., Куценко Л.А., Куценко Н.Л., Мамонтова Т.В., Гординская И.Л., Микитюк М.В., Шлыкова О.А., Веснина Л.Э., Кайдашев И.П. Особенности клинической эффективности применения пиоглитазона в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца на фоне метаболического синдрома // Артериальная гипертензия. – 2011. – № 1 (15). – С. 79–86
41. Винник Н.И., Кайдашев И.П. Клиническая характеристика эффективности пиоглитазона в комплексной терапии больных с ишемической болезнью сердца на фоне метаболического синдрома // Лікарська справа. – 2011. – № 1–2. – С. 82–89
42. Foryst-Ludwig A., Hartge M., Clemenz M., Sprang C., Hess K., Marx N., Unger T., Kintscher U. PPARgamma activation attenuates T-lymphocyte-dependent inflammation of adipose tissue and development of insulin resistance in obese mice // Cardiovasc Diabetol. – 2010. – 9. – P. 64–72
43. Greenbaum C.J., Brooks-Worrell B.M., Palmer J.P., Lernmark A. Autoimmunity and prediction of insulin dependent diabetes mellitus // Diabetes Annu. – 1994. – 8З. – P. 21–52
44. Murao S., Kondo S., Ohashi J., Fujii Y., Shimizu I., Fujiyama M., Ohno K., Takada Y., Nakai K., Yamane Y., Osawa H., Makino H. Anti-thyroid peroxidase antibody, IA-2 antibody, and fasting C-peptide levels predict beta cell failure in patients with latent autoimmune diabetes in adults (LADA) – a 5-year follow-up of the Ehime study // Diabetes Res Clin Pract. – 2008. – 80 (1). – P. 114–121
45. Wenzlau J.M., Moua O., Sarkar S.A., Yu L., Rewers M., Eisenbarth G.S., Davidson H.W., Hutton J.C. SlC30A8 is a major target of humoral autoimmunity in type 1 diabetes and a predictive marker in prediabetes // Ann N Y Acad Sci. – 2008. – 1150. – P. 256–259
46. Seissler J., de Sonnaville J.J., Morgenthaler N.G., Steinbrenner H., Glawe D., Khoo-Morgenthaler U.Y., Lan M.S., Notkins A.L., Heine R.J., Scherbaum W.A. Immunological heterogeneity in type I diabetes: presence of distinct autoantibody patterns in patients with acute onset and slowly progressive disease // Diabetologia. – 1998. – 41 (8). – P. 891–897
47. Palmer J.P., Hampe C.S., Chiu H., Goel A., Brooks-Worrell B.M. Is latent autoimmune diabetes in adults distinct from type 1 diabetes or just type 1 diabetes at an older age? // Diabetes. – 2005. – P. 62–67
48. Klingensmith G., Kaminski B., Block J., Cengiz E., Haller M., Lee J., Redondo M., Wood J., Tamborlane W., Beck R. Obesity and DKA are common in youth at T1D onset: findings of the Pediatric Diabetes Consortium (PDC) // Diabetes. – 2011. – 60. – A340
49. Faulkner M.S., Michaliszyn S.F., Going S., Wheeler M.P. Body Mass Index and Waist Circumference are Associated with C-Reactive Protein and Heart Rate Variability in Adolescents with Type 1 Diabetes // Diabetes. – 2011. – Vol. 60. – A341
50. Фізіологічна активність пептидного екстракту підшлункової залози / Під ред. І.П. Кайдашева. – Полтава : Полімет. – 2005. – 120 с.
51. Hadjiyanni I., Siminovitch K.A., Danska J.S., Drucker D.J. Glucagon-like peptide-1 receptor signalling selectively regulates murine lymphocyte proliferation and maintenance of peripheral regulatory T cells // Diabetologia. – 2010. – 53 (4). – P. 730–740
52. Alonso N., Julián M.T., Puig-Domingo M., Vives-Pi M. Incretin hormones as immunomodulators of atherosclerosis // Front Endocrinol (Lausanne). – 2012. – 3:112
53. Ahern T., Tobin A.M., Corrigan M., Hogan A., Sweeney C., Kirby B., O'Shea D.J. Glucagon-like peptide-1 analogue therapy for psoriasis patients with obesity and type 2 diabetes: a prospective cohort study // Eur Acad Dermatol Venereol. – 2012. – doi: 10.1111/j.1468-3083.2012.04609.x
54. Hogan A.E., Tobin A.M., Ahern T., Corrigan M.A., Gaoatswe G., Jackson R., O'Reilly V., Lynch L., Doherty D.G., Moynagh P.N., Kirby B., O'Connell J., O'Shea D. Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) and the regulation of human invariant natural killer T cells: lessons from obesity, diabetes and psoriasis // Diabetologia. – 2011. – 54 (11). – P. 2745–2754
55. Кайдашев И.П. Роль NF-κB в функционировании отдельных тканей, развитии и синтропии заболеваний основных систем организма // Журнал НАМН України. – 2012. – Т. 18, № 2. – С. 186–198.
56. Кайдашев І.П. Активація NF-κB при метаболічному синдромі // Фізіол. журн. – 2012. – Т. 58, № 1. – С. 93–101

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология