Разделы: Обзор |

Т-клеточная регуляция при атопических заболеваниях

страницы: 18-21

И.П. Кайдашев, д.м.н., профессорУкраинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава,вице-президент Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации

Kaidishev_3.jpg

Активность Т-клеток в значительной степени зависит от презентации антигенного материала высокоспециализированными антигенпрезентирующими клетками [12]. Соответственно, дендритные клетки (ДК) участвуют в дифференцировании наивных Т-клеток в Т-хелперы (Тh1, -2, -9, -17, -22) путем продукции определенных цитокинов и ряда кофакторов (см. рисунок) [1, 17].

Дифференцирование наивных Т-клеток в Тh2 индуцируется в присутствии интерлейкина-4 (ИЛ-4). Аллерген-специфические Тh2-клетки путем высвобождения ИЛ-4 и ИЛ-13 индуцируют переключение синтеза иммуноглобулинов на продукцию IgЕ и клональную экспансию наивных и IgЕ-положительных В-клеток памяти. Связывание IgЕ с FcεRI (высокоаффинный рецептор IgЕ) на эффекторных тучных клетках и базофилах приводит к высвобождению вазоактивных аминов (в том числе гистамина), липидных медиаторов (простагландина D, фактора, активирующего тромбоциты, лейкотриенов LTC4, LTD4 и LTE4); хемокинов (СХС – СХСL8, СХСL10; CC – CCL2, CCL4 и CCL5), а также таких цитокинов, как ИЛ-4, -5 и -13, вызывая развитие реакции гиперчувствительности немедленного I типа [19]. Затем в период от 6 до 12 ч развивается поздняя фаза аллергической реакции вследствие миграции активированных аллерген-специфических Т-клеток, которые подвергаются клональной экспансии под воздействием хемокинов и других цитокинов, в участок аллергического воспаления. При этом основными эффекторными клетками являются эозинофилы, но участие Тh1-лимфоцитов, тучных клеток, базофилов также необходимо. Хронический клеточный иммунный ответ во время поздней фазы, который обеспечивают в основном Тh2-клетки, активированные продолжающимся аллергенным воздействием, является главной движущей силой персистирующего воспаления и ремоделирования тканей, ответственных за развитие основных симптомов аллергических заболеваний.

Эффекторные Т-клеточные субпопуляции

Наивные Т-лимфоциты примируются ДК, которые созревают и мигрируют из периферических тканей в Т-клеточные зоны вторичных лимфоидных органов, где они продуцируют регуляторные цитокины. У человека описаны два вида ДК. Миелоидные ДК экспрессируют Toll-подобные рецепторы (TLR2, -6 и -8) и продуцируют ИЛ-12 в ответ на бактериальные и вирусные воздействия. Плазмоцитоидные ДК экспрессируют TLR7 и TLR9 и продуцируют большое количество интерферонов 1 типа во время противовирусного иммунного ответа [15]. Плазмоцитоидные ДК прямо угнетают способность миелоидных ДК стимулировать образование эффекторных Т-клеток [14]. Плазмоцитоидные ДК обладают способностью стимулировать развитие регуляторных Т-клеток (Трег), по видимому, при участии пути, зависимого от ICOS (индуцибельной костимуляторной молекулы) [14]. Это подтверждается тем, что удаление плазмоцитоидных ДК из легочной ткани приводило к нарушению толерантности к ингалируемым аллергенам [14].

Два других вида ДК, присутствующих в участке аллергического воспаления в коже при атопическом дерматите, представлены клетками Лангерганса и воспалительными дендритными эпидермальными клетками. Было обнаружено, что воспалительные эпидермальные клетки активируют Тh1-лимфоциты. Классические же клетки Лангерганса индуцируют Тh2-субпопуляцию клеток [24]. Более того, экспрессия FcεR на поверхности ДК и клеток Лангерганса не является специфичной только для атопического дерматита, а определяется типом воспаления при различных воспалительных заболеваниях кожи [7].

Получены данные о том, что фактор стволовых клеток, лиганд для c-kit, который является рецепторной тирозинкиназой ІІІ типа, воздействует на синтез ИЛ-6 и Jagged-2, лиганд Notch. Взаимодействие Notch на клетках с Jagged на ДК, а также Т-клеточных рецепторов с комплексом «молекула главного комплекса гистосовместимости ІІ класса – антигенный пептид» индуцирует примирование Тh-клеток [11]. Таким образом, Notch влияет на Т-клеточную дифференцировку путем усиления образования Тh2- и Тh17-клеток, но не влияет на Тh1-ответ. Апоптоз-резистентные ДК эффективно поддерживают образование антиген-специфических Тh2-клеток in vitro и in vivo и индуцируют продукцию IgЕ in vivo независимо от состояния сенсибилизации организма.

Kaidashev_48_49_1.gif

Тh1- и Тh2-клетки

Субпопуляция СD4+-Т-лимфоцитов выделена на основании их клеточных функций и способности секретировать цитокины [21]. Исходно были описаны две субпопуляции – Тh1- и Тh2-лимфоциты, что привело к формированию парадигмы Тh1/Тh2-регуляции иммунного ответа.

Со временем начали выделять и другие субпопуляции Тh-клеток как важные компоненты иммунной регуляции. Среди них следует отметить достаточно хорошо изученные Трег-клетки и недавно описанные провоспалительные Тh17- или Тh9-клеточные линии. По-видимому, в будущем будут обнаруживаться все новые и новые субпопуляции Тh-клеток и их дисбаланс при различных иммунных патологиях, в том числе при аллергии.

Периферические Т-клеточные клоны, используя самоусиливающиеся транскрипционные пути с участием главных транскрипционных регуляторов, дифференцируются в такие субпопуляции: Т-bох, экспрессированный в Т-клетках (Т-bet), – в Тh1-клетках; трансдействующий Т-клеточно-специфический транскрипционный фактор (GAT-3) – в Тh2-клетках; forkhead box Р3 (Foxp3) Tpeг, ретиноид-относящийся орфан-рецептор ROR-γt/ROR-α, – в Тh17-клетках. Было обнаружено, что точная регуляция числа Т-клеточных эффекторных популяций является критическим событием в регуляции иммунных реакций и обеспечении баланса между различными типами иммунного ответа [26]. Таким образом, активация Т-bet ингибирует и Тh2-опосредованное привлечение эозинофилов и Тh17-опосредованное привлечение нейтрофилов в дыхательные пути. Подтверждает этот факт обнаружение специфических гаплотипов Т-bet у детей с аллергической астмой.

Тh2-клетки преимущественно опосредуют IgЕ-зависимый ответ и аллергическое воспаление и принимают участие в противопаразитарном ответе. Существует несколько механизмов, определяющих доминирование Тh2-профиля иммунного ответа при атопических заболеваниях. Определено, что Тh1-клетки склонны к активации и апоптозу; их фракция, продуцирующая большие количества ИФН-γ, и СХСR3+-T-клетки в особенности, демонстрируют усиленный апоптоз у пациентов с атопией [3].

Тh1-клетки участвуют в клеточно-опосредованной защите от внутриклеточных микроорганизмов и в усилении IgG-опосредованного ответа. Их фенотип определяется преимущественной продукцией ИЛ-2, ИФН-γ и фактора некроза опухолей β (TNF-β). Дифференцировка Тh1-клеток стимулируется воздействием ИЛ-12, -18 и -17. Как ни удивительно, Тh1-клетки также участвуют в эффекторных механизмах аллергических заболеваний. Было обнаружено, что они индуцируют апоптоз кератиноцитов при атопическом дерматите. При астме эти клетки индуцируют апоптоз эпителиальных и гладкомышечных клеток бронхов [28].

Фенотип Тh2-клеток характеризуется секрецией провоспалительных цитокинов ИЛ-4, -5, -13, гены которых расположены на 5q-хромосоме в непосредственной близости от гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора. Эти цитокины тесно связаны с продукцией IgЕ и развитием эозинофилии. Тh2-поляризующие факторы представлены моноцитарным хемотаксическим белком 1 и ОХ40-лигандом. Связывание с ОХ40 усиливает продукцию ИЛ-4, который в свою очередь вызывает Тh2-поляризацию [25]. Тимический стромальный лимфопоэтин (TSLP) является новым ростовым фактором, который продуцируется эпителиальными клетками, способными усиливать пролиферацию и дифференцировку коммитированных В-клеточных предшественников. TSLP может играть очень важную роль в аллергическом воспалении, развивающемся в зоне контакта эпителиальных клеток и ДК, активируя способность миелоидных ДК индуцировать Тh2-воспалительный ответ. Обнаружено, что при астме продукция TSLP повышена [18]. ДК под действием TSLP созревают и мигрируют в дренирующие лимфатические узлы, опосредуя адаптивную фазу аллергического иммунного ответа. TSLP также индуцирует экспрессию ОХ40L на ДК, которые усиливают дифференцировку аллерген-специфических наивных СD4+-Т-клеток в воспалительные Тh2-клетки.

Получены новые данные, что ИЛ-25 (ИЛ-17Е), представитель семейства иммунорегуляторных цитокинов ИЛ-17, способен осуществлять регуляцию Тh2-иммунного ответа. Блокирование действия ИЛ-25 в условиях экспериментальной аллергической астмы у мышей предотвращало развитие гиперреактивности бронхов, угнетало продукцию ИЛ-5 и ИЛ-13, эозинофильную инфильтрацию, гиперплазию бокаловидных клеток и уровень сывороточного IgЕ [5].

Регуляторные Т-клетки

Открытие Трег-клеток определило путь к пониманию механизмов периферической толерантности и индукции Тh1- и Тh2-опосредованных иммунных реакций. Основной характеристикой Трег-клеток является способность продуцировать ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста β (TGF-β). Трег-клетки угнетают аллергениндуцированную активацию специфических Т-клеток. Они также супрессируют такие эффекторные клетки аллергического воспаления, как тучные клетки, базофилы и эозинофилы, и снижают уровень продукции IgЕ [29]. Примечательно, что цитокины ИЛ-10 и TGF-β, продуцируемые Трег-клетками, индуцируют синтез иммуноглобулинов IgG- и IgА-изотипов. Известно, что эти иммуноглобулины не вызывают аллергический иммунный ответ [2]. Сегодня описано несколько субпопуляций Трег-клеток, отличающихся различными фенотипами и регуляторными эффектами. Среди них выделяют естественно встречающиеся CD4+CD25+Foxp3+-Трег-клетки, прошедшие селекцию в тимусе, и индуцибельные ИЛ-10 – секретирующие Трег-клетки 1 типа [8].

Кроме того, описаны регуляторные субпопуляции CD8+-Т-клеток, γδ-Т-клеток, ДК, ИЛ-10-продуцирующих В-клеток, натуральных киллерных клеток и резидентных тканевых клеток, которые могут усиливать образование CD4+-Трег-клеток [6].

Механизм индукции периферической толерантности к аллергенам Трег-клетками определяется продуцируемыми цитокинами. Они могут также прямо взаимодействовать с ДК и конкурировать с наивными Т-клетками за связь с ДК путем образования агрегатов вокруг ДК и, таким образом, ингибировать их созревание. Кроме того, Трег-клетки снижают экспрессию CD80/CD86 на ДК. Естественно встречающиеся Трег-клетки активно экспрессируют цитотоксический Т-лимфоцитарный антиген 4 (CTLA-4), который является представителем семейства CD28, связывающего CD80/CD86. СTLA-4 связывает CD80/CD86 даже сильнее, чем CD28. Однако, в отличие от стимулирующего действия CD28, CTLA-4 ингибирует активацию Т-клеток [27].

Что касается других ИЛ-10-продуцирующих клеток (например моноцитов), их количество значительно возрастает у пациентов с атопическими заболеваниями. Такие моноциты преимущественно дифференцируются в SOCS3 – экспрессирующие альтернативно активированные макрофаги, которые индуцируют Тh2-поляризованный иммунный ответ.

Физиологическая значимость этого явления пока остается невыясненной. ДК, обработанные ИЛ-10, в значительной степени подавляют продукцию Тh2-цитокинов, развитие воспаления в дыхательных путях и их гиперактивность. Такой эффект осуществляется благодаря эндогенной продукции ИЛ-10. На молекулярном уровне ИЛ-10 ингибирует CD28 и ICOS-костимуляцию Т-клеток через протеинтирозинфосфатазу SHP-1.

Ассоциированная с рецептором ИЛ-10 тирозинкиназа (Тук2) действует как конституционный резервуар для SHP-1 в покоящихся Т-клетках. При связывании ИЛ-10 наблюдается фосфорилирование тирозина SHP-1.

SHP-1 быстро присоединяется к CD28 и ICOS-костимулирующим рецепторам и дефосфорилирует их в течение нескольких минут. Присоединение фосфатидилинозитол-3-киназы к любому костимуляторному рецептору при этом ингибируется, и блокируется проведение сигнала.

Другой ключевой молекулой в регуляции иммунологической толерантности является TGF-β. TGF-β выраженно проявляет свою активность в слизистой оболочке пищеварительного тракта, вследствие чего может формироваться толерантность к пищевым антигенам [4]. В этой связи он может применяться местно для профилактики и лечения аллергических заболеваний.

Трег-клетки могут непосредственно ингибировать эффекторные клетки аллергического воспаления. Они прямо угнетают дегрануляцию тучных клеток, вызванную через FcεRI, путем контакта ОХ40 – ОХ40L.

Разрушение или инактивация Трег-клеток приводит к усилению анафилактической реакции. ИЛ-10 регулирует накопление и пролиферацию тучных клеток в периферических тканях и снижает высвобождение ими провоспалительных цитокинов. Также ИЛ-10 ингибирует активность эозинофилов.

ИЛ-10, являясь мощным супрессором продукции аллерген-специфических IgЕ, способен вызывать продукцию IgG4. Кроме того, это явление может наблюдаться и вследствие прямого влияния Трег на В-клетки.

Во время аллерген-специфической иммунотерапии развитие периферической Т-клеточной толерантности характеризуется преимущественным образованием аллерген-специфических Трег-клеток, угнетающих пролиферативный и цитокиновый ответы на большинство аллергенов [23]. Более того, после проведения иммунотерапии в слизистой оболочке носа в больших количествах появляются местные Foxр3+-CD25+-Т-клетки. При этом ИЛ-10, продуцирующийся Трег-клетками, не только генерирует толерантность в Т-клетках, но и способствует переключению синтеза IgЕ на IgG4. Во время проведения специфической иммунотерапии наблюдается 10- и 100-кратное увеличение сывороточных уровней аллерген-специфических IgG4 и IgG1 [16].

Тh17-клетки

Тh17-клетки принимают участие в защите хозяина от внеклеточных патогенов, а также в тканевом воспалении [30]. Дифференцировка Тh17-клеток (клеток, продуцирующих ИЛ-17А и ИЛ-17F) индуцируется ИЛ-6, -21, -23 и TGF-β [1]. Также Тh17-клетки участвуют в патогенезе аутоиммунных заболеваний [13]; основной их характеристикой является способность продуцировать значительные количества ИЛ-17. Этот интерлейкин представляет собой целое семейство – от ИЛ-17А до ИЛ-17F, которое контролирует воспалительный ответ в тканях путем воздействия на секрецию многих провоспалительных цитокинов и хемокинов [20]. Трег-клетки могут подавлять активность Тh17-клеток и развитие аутоиммунных реакций. В то же время активация Тh17-клеток может инициировать развитие тканевого воспаления. ИЛ-17 также может координировать поступление гранулоцитов в дыхательные пути при экспериментальной аллергической патологии. Представитель семейства ИЛ-17 – ИЛ-17Е (ИЛ-25) относится к Тh2-группе интерлейкинов. Он способен усиливать Тh2-иммунный ответ, индуцировать эозинофилию, повышать уровни сывороточных IgЕ и IgG1, усиливать тканевую экспрессию ИЛ-4, -5, -13 [9].

Тh9- и Тh22-клетки

Тh9-клетки представляют собой новую, отличающуюся популяцию эффекторных Тh-клеток, участвующих в развитии тканевого воспаления [1]. Согласно имеющимся сегодня данным, они не обладают супрессорными свойствами. Для этой популяции характерна способность секретировать ИЛ-9 и ИЛ-10. Тh9-клетки дифференцируются из наивных Т-клеток под воздействием ИЛ-4 и TGF-β. Было также показано, что ИЛ-9 совместно с TGF могут обеспечивать дифференцировку Тh17-клеток, и те сами могут продуцировать ИЛ-9 [10]. Тh9-клетки индуцируют тканевое воспаление при аутоиммунных заболеваниях, но их роль при аллергических заболеваниях остается невыясненной.

Недавно была описана новая субпопуляция Т-клеток, которые независимо экспрессируют ИЛ-22 с низким уровнем ИЛ-17 и играют определенную роль в развитии атопического дерматита. Получены данные, что ИЛ-22 может оказывать протективное действие в условиях экспериментального колита, стимулируя заживление эпителиальных дефектов и продукцию слизи. Несмотря на то что ИЛ-22 был изначально описан как цитокин, образуемый Тh17-клетками, сегодня известно, что экспрессия ИЛ-22 Тh-клетками может индуцироваться независимо от экспрессии ИЛ-17. Таким образом, регуляция продукции ИЛ-22 может быть перспективным направлением влияния на течение воспалительных заболеваний эпителия [22].

Заключение

Тh2-поляризацию иммунного ответа при атопических заболеваниях обеспечивает множество факторов. Образованные Тh2-клетками ИЛ-4 и ИЛ-13 играют важную роль в переключении продукции разных классов иммуноглобулинов В-клетками в направлении IgЕ. Полученные сегодня сведения о реципрокной регуляции и балансе между Тh1- и Тh2-клетками, Тh17- и Трег-клетками существенно расширяют понимание иммунорегуляции и иммунологической толерантности. Различные типы Тpeг-клеток контролируют отдельные звенья патогенеза аллергического воспаления. Они регулируют объем синтеза IgЕ по отношению к IgG4 и направляют продукцию антител в сторону невоспалительных и неанафилактогенных фенотипов. Эти клетки прямо или косвенно ингибируют активность эффекторных клеток и, соответственно, ограничивают аллергическое воспаление. Глубокое осмысление этих новых клеточных механизмов иммунорегуляции приведет к развитию новых терапевтических подходов.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология