Разделы: Рекомендации |

Диагностика и лечение инфекции, вызванной вирусом герпеса человека 6 типа Методические рекомендации

страницы: 33-40

В.Е. Казмирчук, д.м.н., профессор, директор, Д.В. Мальцев, к.м.н., зам. директора Институт иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Kazmirchuk_Malcev_10_29.jpg

Считается, что по крайней мере 90-95% населения земного шара инфицированы хотя бы одним вирусом семейства Herpesviridae. Поэтому есть все основания полагать, что герпетические агенты являются наиболее распространенными вирусами в человеческой популяции, что обосновывает необходимость достаточной информированности практических врачей о клинической картине инфекций, вызванных этими патогенами, и рациональных путях современной диагностики и лечения подобных поражений.
По данным ВОЗ, в структуре инфекционной патологии смертность в результате заболеваний, обусловленных герпесвирусной инфекцией, занимает второе место после гриппа. Хотя истинное число больных в нашей стране остается неизвестным из-за отсутствия обязательной регистрации случаев герпесвирусных поражений, все же считают, что на территории СНГ различными формами герпесвирусных инфекций ежегодно болеют около 20 млн человек, что обусловливает огромные финансовые затраты на оказание медицинской помощи и существенные убытки экономики из-за временной и стойкой утраты нетрудоспособности инфицированных пациентов.
Все вышеизложенное позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой современной системы здравоохранения. Важно отметить, что в странах Европейского Союза заболеваемость герпесвирусными инфекциями рассматривают как показатель здоровья нации, учитывая, что на его величину влияют не только медицинские, но и географические, демографические, этнические и социально-экономические факторы.
Инфекция, вызванная вирусом герпеса человека 6 типа (англ. – human herpes virus type 6, HHV-6), занимает особое место в структуре инфекционных поражений герпесвирусной этиологии. Во-первых, это один из наиболее распространенных в человеческой популяции герпесвирусов, которым инфицировано от 60 до 100% населения различных регионов планеты. Во-вторых, HHV-6 был открыт совсем недавно, поэтому на сегодняшний день мы располагаем довольно ограниченной информацией о патогенезе и клинике заболеваний, вызванных этим инфекционным агентом, а у практических врачей, как правило, отсутствуют надлежащие знания о современных принципах диагностики и лечения таких инфекций. В-третьих, HHV-6 не вызывает специфических высыпаний во время реактивации, поэтому диагностика эпизода сугубо по клиническим признакам, как это широко практикуется при инфекциях, вызванных HSV-1, HSV-2 и VZV, зачастую является недостижимой целью, а для верификации диагноза необходимо проведение некоторых современных лабораторных тестов, недоступных многим медицинским учреждениям Украины. Можно обоснованно утверждать, что в нашей стране имеет место значительная гиподиагностика болезней, вызванных HHV-6. Настоящие Методические рекомендации призваны улучшить осведомленность практикующих врачей о достижениях в изучении данной проблемы и повышении качества оказания медицинской помощи пациентам с тяжелыми поражениями, вызванными HHV-6, многим из которых ранее не проводилась адекватная диагностика и которые не получали надлежащего этиотропного лечения.
К сожалению, на сегодняшний день в мире не существует общепризнанных Методических рекомендаций по диагностике и лечению HHV-6-инфекции человека, поэтому при создании настоящего документа мы столкнулись с непростой задачей. Мы старались обобщить накопленные за последние 20 лет данные о роли HHV-6 в развитии различной патологии организма человека и представить на рассмотрение медицинской общественности действенный алгоритм ведения таких пациентов, основываясь на результатах рационально спланированных, доказательных научных исследований в этой области. Некоторые вопросы все еще недостаточно решены, однако мы считали своим долгом информировать клиницистов об уровне достижений по той или иной проблеме на момент создания настоящих Методических рекомендаций, даже если изучаемое направление находится в стадии разработки. Кроме того, помимо результатов доказательных исследований мы старались приводить мнения ведущих мировых экспертов по проблеме HHV-6-инфекции, чтобы сформировать у врачей сбалансированное мнение о еще не решенных, но чрезвычайно важных для практики аспектах диагностики и лечения этой патологии.
Также важно отметить, что ДНК HHV-6 и HHV-7 на 60% гомологичны друг другу, поэтому настоящие Методические рекомендации в значительной мере применимы для диагностики и лечения HHV-7-инфекции человека.
Цель методических рекомендаций: повысить информированность практических врачей о проблеме патогенеза, клиники, диагностики и лечения инфекций, вызванных HHV-6, для повышения качества оказания медицинской помощи широкому контингенту инфицированных пациентов.
Задачи:
1. Сформировать рациональные представления о природе HHV-6, его основных биологических свойствах и базисных аспектах патогенеза заболеваний, вызванных этих вирусом, для формирования у практических врачей фундаментальных теоретических знаний, позволяющих объяснить особенности клинических проявлений и выбрать адекватные пути диагностического поиска и терапевтических вмешательств при различных формах HHV-6-инфекции.
2. Охарактеризовать возможности современных диагностических тестов, используемых для верификации HHV-6-инфекции, проанализировать их потенциальные преимущества и недостатки при различных клинических ситуациях для формирования у клиницистов сбалансированных, научно обоснованных представлений о путях рациональной диагностики HHV-6-инфекции.
3. Произвести критический анализ результатов доказательных исследований, посвященных изучению эффективности лечения различных форм HHV-6-инфекции у разных контингентов больных для формирования у практических врачей достаточных по глубине знаний о современных алгоритмах терапии HHV-6-инфекции человека.

Общие сведения о HHV-6-инфекции

HHV-6 является иммунодепрессивным и нейротропным инфекционным агентом с оппортунистическими свойствами, который может вызывать острое лихорадочное заболевание, энцефалит и эпилептические приступы во время первичной инфекции и способен к реактивации в организме иммунокомпрометированных пациентов спустя длительное время после первичного контакта, вызывая самые разнообразные органные поражения и системные проявления.

Результаты новых исследований указывают на то, что HHV-6 может играть этиологическую роль при некоторых неврологических заболеваниях, включая рассеянный склероз, медианную височную эпилепсию, status epilepticus и синдром хронической усталости (СХУ).
Существует острая необходимость в разработке более чувствительных диагностических тестов для выявления этой инфекции, особенно ее хронических форм, и в проведении рационально спланированных исследований, которые могли бы окончательно доказать или опровергнуть обнаруженные недавно ассоциации между этой герпесвирусной инфекцией и рядом тяжелых, инвалидизирующих заболеваний.
HHV-6 впервые был обнаружен S.Z. Salahuddin и соавт. в 1986 г. у больных со СПИДом, раком и лимфопролиферативными нарушениями, однако способность этого агента вызывать заболевания у человека была доказана лишь в 1991 г., поэтому мы располагаем достаточно ограниченным временем накопления информации об этом инфекционном агенте.
Есть две различные разновидности HHV-6: HHV-6A и HHV-6B. HHV-6A – это штамм, наиболее вероятно, связанный с рассеянным склерозом, медианной височной эпилепсией, СПИДом и злокачественными новообразованиями. HHV-6B вызывает розеолу, лихорадочные болезни и энцефалит у младенцев, а также реактивируется у пациентов после пересадки органов и тканей, вызывая такие осложнения, как энцефалит, пневмонит и печеночная недостаточность. HHV-6B поражает почти 100% детей к 2-летнему возрасту, вызывая в большинстве случаев симптомы, подобные гриппу, но иногда болезнь неожиданно прогрессирует, проявляясь очень высокой температурой тела, симптомами энцефалита и эпилептическими приступами. В большинстве случаев вирус переходит в состояние персистенции после кратковременной острой фазы, что происходит под влиянием иммунного ответа или благодаря адекватному лечению. Однако у больных со сниженной иммунорезистентностью вирус может сохраняться в активном состоянии в течение многих лет, вызывая развитие различной органной патологии.

Общеизвестно, что HHV-6 вызывает розеолу, фебрильные судороги, безлихорадочные эпиприступы и энцефалит у младенцев, но большинство врачей все еще не понимают, что HHV-6 может сохраняться в подострой форме, вызывая длительную и прогрессирующую дисфункцию центральной нервной системы (ЦНС). HHV-6 может также вызвать избирательную иммунную супрессию и нарушения обмена цитокинов, что снижает качество иммунного надзора над раковыми клетками, внутриклеточными инфекционными агентами, в частности вирусами и микобактериями. Наконец, HHV-6 обладает мощными трансактивирующими свойствами, которые позволяют стимулировать репродукцию других вирусов, таких как EBV, CMV и HHV-8. Более того, этот патоген является кофактором прогрессирования ВИЧ-инфекции.
К сожалению, хронические HHV-6-инфекции трудно диагностировать при помощи рутинных диагностических анализов. Молекулярные пробы – ДНК-гибридизация, полимеразная цепная реакция (ПЦР), иммуноморфологические тесты – полезны для верификации острых инфекций, но недостаточно чувствительны, чтобы диагностировать хроническую инфекцию, потому что в таких случаях вирус остается активным только в тканях. Особенно часто такая ситуация имеет место в ЦНС и сердце. Это означает, что имеется очень немного свободных частиц вируса, циркулирующих в сыворотке крови, что делает результаты соответствующего ПЦР-анализа малоинформативными, учитывая высокий риск псевдоотрицательных результатов при низкой вирусной нагрузке.

Серологические пробы (анализы, которые идентифицируют специфические антитела, а не структуры вируса) более чувствительны для верификации хронических органных поражений, вызванных HHV-6, но их результаты порой трудно адекватно интерпретировать, то есть дифференцировать активные и скрытые инфекции, так как титры антител только у части пациентов постепенно снижаются после перенесенного острого эпизода, но иногда могут сохраняться на высоких уровнях в течение нескольких лет, прежде чем достигнуть более низких, отрицательных значений.
Кроме того, серологические пробы не позволяют провести дифференциальный диагноз между инфекциями, вызванными A и B штаммами вируса, что могло бы иметь значение для прогноза заболевания. Несмотря на то что серологические анализы несовершенны, повышенные уровни специфических антител могут быть единственным указанием на наличие хронической инфекции в ЦНС, кардиомиоцитах или других тканях. В то время как титр IgG против HHV-6 на уровне 1:1280, 1:640 или 1:320 у ребенка или подростка может быть совершенно нормальным феноменом, отражающим факт инфицированности в недалеком прошлом, титр этого же уровня является симптомом хронической инфекции у взрослых с соответствующими клиническими симптомами.
HHV-6 – наиболее распространенная причина когнитивных расстройств у пациентов после трансплантации органов и тканей. HHV-6-энцефалит встречается приблизительно у 4% пациентов после пересадки и проявляется неустойчивой походкой, плохой координацией движений, заторможенностью и сонливостью.
HHV-6, особенно разновидность HHV-6A, может также вызвать значительную иммунную супрессию. Недавние исследования показывают, что HHV-6 изменяет иммунную функцию, выборочно блокируя созревание дендритных клеток и выработку IL-12 p70 (Lusso, 2005). HHV-6 может вызывать резкое повышение сывороточной концентрации некоторых цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, что способствует развитию энцефалопатии вследствие реализации нейротоксических эффектов этих цитокинов (Enoki, 2006).
В то время как HHV-6B распространяется через слюну (аэрозольный механизм), способ передачи HHV-6A до сих пор неизвестен, так как этот патоген обычно не определяется в слюне современными методами. В США у большинства пациентов после пересадки (приблизительно 97%) реактивируется именно HHV-6B. Однако в Центральной Африке у 44% младенцев отмечается именно разновидность A этого вируса. К сожалению, об эпидемиологии HHV-6A известно совсем немного, например то, что эта инфекция, как правило, поражает человека не в детском, а подростковом или даже зрелом возрасте. Известный исследователь ВИЧ Роберт Галло называет HHV-6A «фактором прогрессии», который существенно ускоряет переход ВИЧ-инфекции в СПИД. Отмечая, что два «штамма» HHV-6 достаточно отличаются, чтобы считаться разными вирусами, Галло предложил, чтобы HHV-6B был переименован в HHV-9 (Komaroff, 2006).

Структура вириона HHV-6

HHV-6 относится к семейству Herpesviridae, подсемейству Betaherpesvirinae, роду Roseolovirus. Это ДНК-содержащий сложный вирус, вирион которого имеет икосаэдральный тип симметрии и средний размер 200-250 нм. ДНК вируса представлена двухнитевой линейной молекулой.
Вирион HHV-6 построен таким образом, что икосаэдральный капсид белковой природы окружает вирусную нуклеиновую кислоту, образуя вместе с ней структуру, получившую название нуклеокапсида (рис. 1). Капсид имеет двадцать пять граней и состоит из 162 субъединиц (так называемых капсомеров). Снаружи вирусная частица покрыта двухслойной мембраноподобной оболочкой, именуемой суперкапсидом, или пеплосом (плащем) и состоящей из полиаминов, липидов и гликопротеиновых шипов. Последние выполняют роль рецепторного аппарата вируса. При этом между внешней мембраноподобной структурой и нуклеокапсидом располагается так называемая волокнистая оболочка, имеющая белковую природу и получившая названия тегумент.

Внезапная экзантема младенцев

Ввиду широкой распространенности вируса первичная инфекция чаще всего имеет место в раннем детском возрасте. При этом отмечается либо бессимптомная инфекция, либо заболевание, получившее название внезапной экзантемы младенцев (псевдокраснуха, exanthum subitum), которую вызывает преимущественно НHV-6B.
Инкубационный период составляет 1-2 нед (в среднем 10 суток). Впоследствии отмечается острое повышение температуры тела до 38-40 °С. При этом высокая температура может сопровождаться так называемыми фебрильными судорогами, которые являются фактором риска развития эпилепсии в будущем. Чаще всего период повышенной температуры длится 3 дня (отсюда название – трехдневная лихорадка), однако в некоторых случаях он может затянуться до 7 суток. Типична внезапность нормализации температуры тела. На фоне лихорадки отмечается увеличение шейных и затылочных лимфоузлов, гиперемия и отечность задней стенки глотки и конъюнктивы век, пятнисто-папулезная энантема на мягком небе и язычке (пятна Nagayama), периорбитальный отек, спленомегалия. Характерна заложенность носа без выраженной ринореи; может быть малопродуктивный кашель, у некоторых больных отмечается картина катарального среднего отита, а также симптомы энцефалопатии (нарушения сознания различной глубины). Следует помнить, что примерно у трети больных могут быть симптомы поражения пищеварительного тракта (тошнота, рвота, диарея).
Перед нормализацией температуры тела (за 1 сутки) или сразу после нее возникают дискретные незудящие розовые пятнисто-папулезные высыпания, диаметр первичных элементов которых составляет 2-3 мм. Появление высыпаний связано с развитием виремии. При этом они в основном локализованы на туловище, а не на конечностях. Элементы высыпаний сохраняются от нескольких часов до 3 суток, а затем бесследно исчезают.
Следует помнить, что первичная инфекция может протекать как острое лихорадочное заболевание, при котором не отмечается высыпаний, поскольку не формируется клинически значимая виремия. Эта форма НHV-6-инфекции напоминает ОРВИ. Например, такая ситуация может иметь место у детей первых 6 мес жизни, в сыворотке крови которых содержатся материнские специфические антитела против НHV-6. Иногда первичная инфекция может проявляться в виде безлихорадочных судорог. Такое течение инфекции чрезвычайно трудно интерпретировать как инфекционную болезнь, с чем связаны многочисленные диагностические ошибки (ошибочно устанавливается диагноз идиопатической эпилепсии). Также при НHV-6-инфекции могут встречаться атипичные пароксизмы – так называемые парциальные, пролонгированные и повторные судороги. T. Iwasaki и соавт. показали, что синдром Уеста (инфантильные спазмы у детей первого года жизни) также имеет НHV-6-этиологию. Сегодня существует серия серьезных научных работ, демонстрирующих, что данный вирус вызывает так называемую височную медианную эпилепсию, особенно у пациентов, перенесших в детстве фебрильные судороги во время первичной НHV-6-инфекции (считается, что это момент проникновения НHV-6 в ЦНС).
Диагностика осуществляется на основании типичной клинической картины, выявления специфических IgM, феномена сероконверсии (появления специфических IgG в крови у ранее неиммунизированного человека с отрицательными серологическими тестами) и обнаружения ДНК НHV-6 в сыворотке крови. Как альтернатива ПЦР могут быть использованы иммуноморфологические тесты, позволяющие идентифицировать антигенемию (то есть наличие молекул капсида или мембраноподобной оболочки вируса в сыворотке крови пациента).

Хронический субфебрилитет, вызванный HHV-6

HHV-6-инфекция может проявляться в виде хронического субфебрилитета, причем длительно существующая субфебрильная температура тела зачастую является единственным клиническим проявлением персистирующей или реактивированной инфекции. При наличии дополнительных симптомов обычно диагностируют мононуклеозоподобный синдром или СХУ, которые также могут быть ассоциированы с HHV-6. Всегда необходимо тщательное дообследование пациента, чтобы не пропустить признаков скрытого органного поражения.
Диагноз подтверждают путем идентификации ДНК HHV-6 в сыворотке крови (при реактивированной инфекции) или в слюне (при персистирующей инфекции) путем проведения ПЦР или ДНК-гибридизации. Обнаружение антигенемии при проведении иммуноферментного анализа (ИФА) или метода флуоресцирующих антител может быть хорошей альтернативой методам ДНК-диагностики. Серологические методы имеют вспомогательное значение, однако могут быть весьма полезны при сомнительных результатах молекулярно-генетических и иммуноморфологических тестов.

Мононуклеозоподобный синдром, вызванный HHV-6

Мононуклеоз, вызванный HHV-6, характеризуется прежде всего лихорадкой, фарингитом, регионарной или генерализованной лимфаденопатией, лимфоцитозом и появлением в крови атипичных мононуклеаров (однако их количество редко превышает 3%). Часто отмечаются проявления катарального конъюнктивита. Увеличение миндалин, лимфатических узлов и селезенки обычно менее выражено, чем при HHV-4-инфекции, а температура тела редко повышается выше субфебрильных цифр, однако более выражены ощущения слабости и утомляемости, что сближает эту форму инфекции с СХУ.
Диагностика производится на основании обнаружения ДНК вируса методом ПЦР в сыворотке крови (редко), слюне и слезной жидкости (часто), а при наличии неврологической симптоматики (усталость, депрессия и др.) – в церебро-спинальной жидкости (ЦСЖ). Также возможно выявление повышенных титров специфических IgG в сыворотке крови.

HHV-6-энцефалит

Энцефалит HHV-6-этиологии – это редкое, но тяжелое осложнение вторичного иммунодефицита, наблюдающегося при пересадке органов и тканей, а также при СПИДе. В последнее время участились сообщения о развитии HHV-6-энцефалита у иммунокомпетентных лиц, поэтому отсутствие признаков иммунодефицита не позволяет исключить HHV-6 как возможный этиологический фактор имеющегося инфекционного поражения ЦНС. У всех пациентов с верифицированным диагнозом HHV-6-энцефалита следует исключить первичный иммунодефицит на основании сбора иммунологического анамнеза и тщательного лабораторного обследования.
Энцефалит может иметь острое, подострое и хроническое течение, причем последнее зачастую является наиболее сложным для правильной диагностики в клинической практике.
Подострый энцефалит довольно распространен после пересадки аллогенных стволовых клеток у пациентов, не получавших профилактическую антивирусную терапию. Как острый, так и подострый энцефалит HHV-6 иногда регистрируется у иммунокомпетентных взрослых.
Хотя частота HHV-6-энцефалита точно не установлена, есть все основания полагать, что она, по крайней мере, не ниже, чем частота энцефалита, вызванного вирусом простого герпеса. В случае HHV-6-инфекции поражение мозга протекает с менее выраженными симптомами и является более благоприятным в смысле летального исхода, но риск формирования хронических форм инфекции, приводящих к выраженному изменению личности и инвалидности, гораздо выше. Действительно, ряд авторов предложили считать HHV-6 недооцениваемым инфекционным агентом при нейроинфекциях (Fotheringham, 2007).
В настоящее время существует 44 опубликованных сообщения о единичных или серийных случаях энцефалита, вызванного HHV-6, 14 сообщений о HHV-6-менингоэнцефалите и как минимум 5 публикаций о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии HHV-6-этиологии (то есть это заболевание вызывает не только JC-вирус; рис. 2).
О самом высоком риске развития энцефалита сообщают при пересадках аллогенных стволовых клеток костного мозга. Спорадические случаи энцефалита отмечаются при различных патологических состояниях, например exanthum subitum и лекарственно-индуцированных аллергических реакциях.
Типичные симптомы HHV-6-энцефалита включают летаргию, загруженность или даже коматозное состояние и органическую неврологическую симптоматику, которая иногда может быть весьма скудной. Как отмечают N. Singh и соавт. (2000), очаговая неврологическая симптоматика (гемипарез, афазия, гемианопсия и др.) встречается лишь у 17% пациентов с верифицированным HHV-6-энцефалитом, а в клинике преобладают симптомы нарушения сознания, изменения психики и эпилептические приступы.
Энцефалит HHV-6-этиологии часто связан с синдромом гиперчувствительности к медикаментозным препаратам, включающим симптомы органного поражения (почек, печени, мозга, поджелудочной железы), эозинофилию, супрессию костного мозга (анемия, лейкопения, нейтропения), кожные высыпания и лизис CD4+- клеток (то есть резкое снижение количества Т-хелперов в крови).
Сингх и др. (Singh, 2000) рассмотрели 14 случаев энцефалита HHV-6-этиологии (13 – после трансплантаций костного мозга и 1 – после пересадки печени) и выделили следующие характерные симптомы:
изменения психического статуса – 92%;
эпилептические приступы – 25%;
интенсивная головная боль – 25%;
летальность – 58%.
Позже Исааксон и др. (Isaacson, 2005) сообщили, что 4 из 1 000 пациентов, зарегистрированных в Калифорнийском проекте энцефалита, были иммунокомпетентными взрослыми с инфекцией, вызванной HHV-6. В предыдущем исследовании у 9 из 138 пациентов с энцефалитом была идентифицирована ДНК HHV-6 в ЦСЖ (McCullers, 1995). Результаты лечения этих пациентов колебались от полного восстановления до тяжелого ухудшения со смертельным исходом.
Описано несколько случаев HHV-6-ассоциированного энцефалита, проявляющегося ретроградной и антероградной амнезией. У многих из этих пациентов энцефалит развивался после трансплантации органов и тканей. ДНК HHV-6 была обнаружена в ЦСЖ с помощью ПЦР, которую считают достоверным методом идентификации активной инфекции в ЦНС. У пациентов также отмечалось нарушение интенсивности МР-сигнала в срединных отделах височных долей, что четко коррелирует с современными представлениями о антероградной амнезии (Gorniak, 2006). Клиническая ассоциация между срединными отделами височных долей и нарушением формирования памяти была впервые отмечена в 1957 г. (Scoville & Milner). В последующем десятки исследований подтвердили сформировавшиеся представления о том, что височные доли, особенно гиппокамп и окружающие его структуры, чрезвычайно важны для обработки декларативных функций памяти, таких как сознательная память на факты и события. Дополнительно МР-изображения у пациентов с HHV-6-энцефалитом и эпилептическими приступами демонстрируют уменьшение объема мозга и расширение ликворных пространств, которые развиты непропорционально сильно именно в области височных долей, что соответствует преимущественной локализации очагов поражения в гиппокампе и височных долях при этой инфекции (Visser, 2005; Bollen, 2005). Такие данные показывают, что HHV-6 играет этиологическую роль в развитии амнезии путем индукции энцефалита.
При HHV-6-нейроинфекции излюбленная локализация поражения такая же, как и в случае HSV-1-энцефалита (преимущественно медиальные отделы височных долей, а также близлежащие структуры), что, по-видимому, определяется механизмом проникновения вируса в головной мозг (через обонятельные нервы), хотя описан лишь гематогенный механизм заражения ЦНС. Таким образом, речь идет о так называемом лимбическом энцефалите (limbic encephalitis), при котором страдает гиппокамп, медиальные отделы височных долей и близлежащие структуры мозга. В последнее время описаны случаи ромбэнцефалита (rhombencephalitis), вызванного HHV-6, когда поражаются преимущественно ствол мозга и мозжечок и в меньшей степени – большие полушария головного мозга.
Клиника наиболее типичной формы – лимбического энцефалита – определяется функциональной принадлежностью лимбической системы мозга, которая отвечает за память, эмоциональную окраску получаемой информации, а также регуляцию вегетативных функций. Ядро клинической картины обычно составляют шесть симптомов:
ажитация;
бессонница;
спутанность сознания;
субфебрилитет;
снижение памяти и внимания;
обонятельные галлюцинации и судороги.
Поначалу развивается температурная реакция, которая варьирует от субфебрилитета до фебрильных цифр, а у больных с тяжелым иммунодефицитом может отсутствовать вовсе. Общемозговая симптоматика часто слабо выражена, что несколько затрудняет диагностику. Нарушение сознания проявляется в виде оглушения и летаргии, реже – сопора и комы, однако в некоторых случаях четкие признаки угнетения сознания могут отсутствовать, а наоборот, преобладают признаки психомоторного возбуждения, бессонницы и ажитации, поэтому такие больные часто ошибочно попадают в психиатрические лечебницы. Остро или подостро развиваются когнитивные нарушения – снижение памяти и внимания, которые у пожилых людей (а это группа риска по HHV-6-энцефалиту) зачастую ошибочно расценивают как проявление сосудистой церебральной патологии.

В то же время, назначение сосудистых препаратов таким больным категорически противопоказано, так как это способствует диссеминации инфекции.
Описаны антеро- и ретроградная амнезия, а также снижение памяти на текущие события с сохранением функции долгосрочной памяти. Также имеет место бессонница, которая довольно резистентна к фармакологической коррекции и может быть крайне изнурительной для пациента. На этом фоне отмечаются четкие эмоциональные расстройства, напоминающие истерию и ипохондрию, которые могут быть ошибочно интерпретированы как симптомы первичного психического заболевания. Когнитивные и эмоциональные расстройства приводят к выраженному изменению личности. Их можно распознать, если знать личностные характеристики пациента до момента заболевания, поэтому лечащему врачу необходимо тесное общение с родственниками и близкими больного. Часто подобные симптомы нельзя выявить из-за нарушения сознания, однако они проявляются по мере нормализации этой функции.

Важно отметить, что изменение личности часто сохраняется даже после полного излечения от HHV-6-энцефалита.
Типичны также вегетативные расстройства перманентного или пароксизмального характера. Кроме того, вегетативные кризы (панические атаки) могут быть остаточным явлением после перенесенной нейроинфекции.
Появление судорожного синдрома несколько облегчает диагностику энцефалита в спорных случаях, но подобная симптоматика встречается только в 25% случаев. При этом могут развиваться генерализованные тонико-клонические судороги или парциальные припадки, проявляющиеся пароксизмами вегетативных расстройств, которые имитируют вегетативные кризы (так называемая височная вегетативная эпилепсия). В отличие от последних, парциальные эпилептические припадки характеризуются более кратковременными и стереотипными вегетативными приступами, однако у одного больного истинные вегетативные кризы могут сочетаться с эпиприпадками в виде вегетативных пароксизмов, поэтому для правильной дифференциальной диагностики всегда необходимо проведение ЭЭГ. Для вегетативных эпиприступов почти облигатным признаком являются симптомы дискомфорта в эпигастральной области, которые довольно редко встречаются при панических атаках.
Для HHV-6-энцефалита также характерны проявления височной атаксии, в связи с чем пациенты предъявляют жалобы на системное головокружение и нарушение ходьбы, причем подобные симптомы наряду с вегетативными кризами, когнитивными расстройствами и височными автоматизмами (приступами дезориентации) могут сохраняться на протяжении длительного времени после выздоровления. Важно отметить, что пирамидная и экстрапирамидная симптоматика, в целом, не характерна для данной формы энцефалита, поэтому параличи и гиперкинезы встречаются у таких пациентов довольно редко. В некоторых случаях могут иметь место менингеальные симптомы, то есть заболевание протекает в виде менингоэнцефалита, причем преобладает ригидность затылочных мышц. Также следует помнить, что у ряда больных с лимбическим энцефалитом развивается синдром нарушенной продукции антидиуретического гормона.
Исход лимбического энцефалита, вызванного HHV-6, широко варьирует от полного выздоровления до смертельных случаев в результате отека мозга и транстенториального вклинения височных долей. Считается, что летальность при данной патологии составляет 50-60%, что несколько ниже, чем при энцефалите, вызванном HSV-1, когда летальность достигает 70%.
При лимбическом энцефалите с 3-го дня заболевания на МРТ головного мозга можно выявить ассиметричное двустороннее поражение височных долей в виде гиперинтенсивных очагов в Т2-, диффузионно-взвешенном и FLAIR режиме (рис. 3). На КТ очаговые поражения могут вообще не визуализироваться; этот метод является информативным лишь в некоторых случаях, начиная с 5-7-го дня заболевания. При этом ЭЭГ позволяет выявить патологическую биоэлектрическую активность в медианных отделах височных долей с первого дня болезни, когда методы нейровизуализации малоинформативны. Кроме того, ЭЭГ показана для установления эпилептической природы вегетативных пароксизмов, которые часто встречаются у данной категории пациентов.
Комментарий к рис. 3: МР-снимки головного мозга, выполненные в режиме FLAIR (см. рис. 3, а), диффузионно-взвешенном режиме (3, б) и картирования по коэффициенту видимой диффузии (3, в), на момент поступления пациента демонстрируют Т2-пролонгацию в медиальных отделах височных долей со снижением диффузии справа. Повторные снимки, выполненные в режиме FLAIR, через 5 (3, г) и 8 (3, д) нед после поступления, показывают персистенцию Т2-пролонгации сигнала в медиальных отделах височных долей и уменьшение объема ткани мозга, непропорционально выраженное в темпоральных отделах и гиппокампе.
Дифференциальный диагноз следует проводить с HSV-1-энцефалитом, при котором обычно формируются тотальные поражения височной доли с одной или даже двух сторон, а также нередки экстратемпоральные энцефалитические очаги (рис. 4). Также необходимо исключить так называемый паранеопластический лимбический энцефалит, наблюдающийся при ряде онкологических заболеваний.
Комментарий к рис. 4: на представленной МР-томограмме в Т2-взвешенном режиме в аксиальной проекции отмечаются остаточные явления перенесенного на 3-м месяце постнатального онтогенеза острого некротически-геморрагического височного HSV-1-энцефалита – крупный постэнцефалитический очаг усиленного сигнала неоднородного характера за счет энцефаломаляции, кистообразования и глиоза в области левой височной доли. Указанное время клинической манифестации первичного иммунодефицита является весьма типичным для всех дефектов гуморального звена иммунитета, поскольку именно в этот срок происходит полный катаболизм материнских антител, полученных ребенком во время внутриутробного периода путем трансплацентарного переноса.
J.R. Crawford и соавт. (2007) описали несколько случаев ромбэнцефалита HHV-6-этиологии у иммунокомпетентных детей. Диагноз был подтвержден путем проведения real-time ПЦР сыворотки крови и ЦСЖ, а также при иммуногистохимическом исследовании материала, полученного при биопсии мозга. В неврологическом статусе у таких пациентов отмечалось нарушение сознания различной глубины, признаки мозжечковой атаксии, поражения ядер и корешков краниальных нервов, генерализованные судороги и феномен «опсоклонус–миоклонус». МРТ демонстрировала гиперинтенсивные в Т2-взвешенном режиме очаги преимущественно в области мозжечка и ствола мозга, а также базальных ганглиях, таламусе и церебральных гемисферах (рис. 5).
Верификация диагноза. При исследовании ликвора у больных с HHV-6-энцефалитом отмечается невысокий лимфоцитарный плеоцитоз, небольшое повышение белка или его нормальное содержание (клеточно-белковая диссоциация), нормальный уровень глюкозы, а также повышение давления СМЖ, выраженность которого широко варьирует (от незначительного до высокого, угрожающего жизни). В последнем случае люмбальная пункция играет не только диагностическую, но и лечебную роль.
Подтверждение диагноза осуществляется на основании проведения ПЦР ликвора с видоспецифическими праймерами HHV-6, а также на основании ПЦР-исследования или ДНК-гибридизации биоптата пораженной зоны мозга. Возможно проведение иммуногистохимического анализа ткани мозга для идентификации антигенов вируса в пораженных клетках, что важно при малопродуктивной инфекции. Результаты ПЦР-исследований можно получить в течение дня (в среднем, через 6 ч после начала постановки), что является бесспорным преимуществом метода. Также определяют концентрацию антител против HHV-6 в ЦСЖ и сыворотке крови и на основании соотношения этих концентраций делают обоснованный вывод об интратекальном синтезе специфических антител, что указывает на наличие клинически значимой нейроинфекции. Последний диагностический подход крайне важен для верификации внутриклеточной инфекции ЦНС со слабовыраженной циркуляцией вирионов вируса в СМЖ и отсутсвием виремии. Обнаружение специфических IgM возможно в том случае, когда энцефалит является проявлением первичной инфекции.

Продолжение – в следующем номере

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология