Разделы: Обзор |

Лечение внегоспитальных пневмоний – новые акценты антибиотикотерапии

Т.А. Перцева, д.м.н., профессор, Р.А. Бонцевич, к.м.н., Днепропетровская медицинская академия, кафедра госпитальной терапии, г. Днепропетровск

Внегоспитальная (внебольничная, амбулаторная) пневмония (ВП) является одним из наиболее значимых инфекционных заболеваний человека. Например, в США она находится на 6-м месте среди причин смертности [1]. Заболеваемость этой патологией составляет от 2 до 50 (в старших возрастных группах) случаев на 1000 человек [2].

В последние годы в большинстве развитых стран мира были приняты протоколы (стандарты) лечения ВП. Важность своевременного адекватного лечения связана с тем, что среди пациентов, требующих госпитализации, летальность составляет 14% (European Respiratory Society (ERS), 2005). 

За последнее десятилетие в научном сообществе накопился большой объем информации о применении новых лекарственных средств в терапии ВП, завершено несколько крупных международных исследований, достоверно подтверждающих этот факт. В связи с этим сразу в нескольких изданных (и еще находящихся в печати) в 2005 году протоколах лечения ВП в схемы терапии были включены кетолиды (телитромицин) и расширены показания к применению новых респираторных фторхинолонов (РФХ). 

По-прежнему основным возбудителем ВП всех категорий пациентов (амбулаторных, стационарных и реанимационных) является S. pneumoniae (30-70% случаев). Кроме него, в группе пациентов с ВП, требующих амбулаторного лечения, важную роль играют M. pneumoniae, H. influenzae, C. pneumoniae и вирусы, а требующих стационарного лечения – M. pneumoniae, C. pneumoniae, H. influenzae, Legionella spp., возрастает также роль аспирационных патогенов. При тяжелых пневмониях, когда необходима интенсивная терапия в отделениях соответствующего профиля, значимыми являются H. influenzae, Legionella spp., грамотрицательные бациллы и St. aureus. 

Однако серьезной проблемой является существенный рост резистентности микроорганизмов. По данным исследования PROTEKT (2002-2003), основной возбудитель ВП – пневмококк – обладает устойчивостью к пенициллину в диапазоне от 2,4% в Германии до 50,1% в ЮАР, а в мире – 22,3%. Его устойчивость по отношению к макролидам: от 14,7% в Канаде до 79,6% в Японии, в мире – 36,4%. Такая ситуация не может не беспокоить ученых, поскольку и пенициллины, и макролиды в последние годы входят в группу препаратов 1-й линии в лечении ВП различной тяжести. 

Алгоритм врачебных действий согласно приказу № 499 МЗ Украины [3], как и протоколам ERS [4], ATS (American Thoracic Society) [5], IDSA (Infectious Diseases Society of America) [6], изданным в 1998-2003 гг., следующий. Прежде всего, необходимо определить, где следует лечить пациента – в стационаре или амбулаторно. По статистике, большая часть больных требует амбулаторного лечения (80%), летальность в этой группе не превышает 1%. Как уже отмечалось, среди госпитализированных пациентов летальность может составлять 14%. В амбулаторной группе тактика лечения зависит от наличия либо отсутствия кардиопульмонарной патологии и/или других модифицирующих факторов (МФ). При ВП без таковой патологии и МФ терапию можно проводить незащищенными аминопенициллинами (амоксициллин) либо макролидами, в противном случае – защищенными аминопенициллинами (амоксициллин/клавулановая кислота) или цефалоспоринами при возможной комбинации с макролидами. При легких и среднетяжелых пневмониях, требующих стационарного лечения, необходима комбинация защищенных аминопенициллинов или цефалоспоринов с макролидами (приказ МЗ № 499) либо респираторными фторхинолонами (вышеупомянутые протоколы ERS, ATS, IDSA). При риске инфицирования синегнойной палочкой рекомендуется следующая терапия (приказ № 499): антипсевдомонадный b-лактамный АБП + ципрофлоксацин или аминогликозид. Альтернативной является следующая схема (ERS, ATS, IDSA): левофлоксацин + азтреонам +/- аминогликозид. В итоге, важность использования адекватных ситуации стандартизованных схем терапии подтверждают ряд крупных исследований, где было показано, что неадекватная терапия повышает риск летального исхода (на 20-30%).

Таким образом, в последнее время основными дискутабельными моментами, требующими коррекции в схемах ВП терапии, являются:

• растущая резистентность пневмококка к стандартно применяемым АБП (у незащищенных
β-лактамных АБП и макролидов);

• необходимость воздействия также на атипичную (внутриклеточную) флору (этой способности лишены все
β-лактамные АБП).

Из альтернативных препаратов, которые становятся доступными в наше время, наиболее рациональными сейчас являются 2 группы препаратов: кетолиды (телитромицин) и респираторные фторхинолоны (мокси-, лево-, гати- и гемифлоксацин).

Телитромицин – полусинтетический АБП, представляющий новый класс этих препаратов – кетолидов как производных эритромицина А [1].

На фармацевтическом рынке Украины телитромицин пока отсутствует, однако в мире уже накоплен достаточный опыт его применения. В исследовании COBRA была показана эффективность телитромицина при ВП у пациентов, не требующих госпитализации. Особо отмечались его высокая клиническая и экономическая эффективность. При пневмококковой нетяжелой ВП клиническая эффективность составила 90,7%. В Германии препарат включен также в схемы терапии среднетяжелой ВП.

Основные преимущества препарата: 

• простой комплаенс, поскольку необходим однократный прием препарата в сутки;

• эффективен по отношению к эритромицин- и пенициллинрезистентным штаммам пневмококка – ведущего возбудителя ВП;

• спектр действия перекрывает все основные патогены, как «типичные» – внеклеточные, так и «атипичние» – внутриклеточные.

В 2005 году телитромицин был включен в новые стандарты ATS/IDSA лечения ВП, не требующей госпитализации. 

На рынке Украины сейчас представлено 4 респираторных фторхинолона (РФХ): 3-го поколения – левофлоксацин (оригинальный препарат – таваник фирмы «Санофи-Авентис») и спарфлоксацин (нет оригинального препарата); 4-го поколения (ультраширокого спектра действия, антипневмококковые-антианаэробные) – моксифлоксацин (авелокс, фирмы «Байер») и гатифлоксацин (нет оригинального препарата). 

В отличие от «классических» фторхинолонов (1-2-го поколений), действующих преимущественно на грамотрицательную флору, таких как ципро-, пе-, офлоксацин, у препаратов 3-4-го поколений появилась выраженная антипневмококковая активность, в связи с чем их также часто называют «респираторными», или «антипневмококковыми». Кроме того, у этих АБП установлена «полноценная» активность по отношению ко всем основным «атипичным» микроорганизмам (МО), включая хламидии и микоплазмы. В лечении пневмонии они стали рациональной альтернативой другим АБП и их комбинациям.

Четвертое поколение – фторхинолоны (ФХ) «сверхширокого» спектра действия. Так их можно назвать потому, что в дополнение ко всем вышеупомянутым МО они обладают выраженной активностью в отношении неспорообразующих анаэробов. Кроме того, у них самая высокая антипневмококковая активность среди всех ФХ. К этим препаратам относятся: мокси-, геми-, гати-, грепа- и тровафлоксацин (два последних сняты с производства ввиду серьезных побочных реакций).

Многие страны имеют большой опыт использования РФХ в пульмонологии. Сначала их включили в стандартные протоколы лечения ВП, как альтернативные препараты, однако в самых последних рекомендациях уже есть варианты назначения РФХ, как стартовых препаратов 1-й линии. Остановимся на этих препаратах более подробно.

Биодоступность РФХ мало зависит от приема пищи, пути введения и является практически стопроцентной.

При поступлении в организм РФХ хорошо накапливаются в очагах воспаления, особенно если это органы мочевыделительной, половой, пищеварительной, дыхательной системы или мягкие ткани.

ФХ являются дозозависимыми (концентрационнозависимыми) препаратами. То есть их клиническая эффективность зависит преимущественно не от кратности приема, а от разовой (пиковой) дозы препарата и отношения этой пиковой концентрации (ПикКонц) и площади под фармакокинетической кривой (ППФКК) к минимально подавляющей концентрации (МПК) АБП в отношении конкретного МО. Обычно для достижения клинической эффективности требуется, чтобы отношение ППФКК к МПК превышало 20-40, а для ряда МО – даже 100-200 (грамотрицательные МО). Большое значение имеет и концентрация, подавляющая возможные мутации, которая, вероятно, совпадает с максимальной подавляющей концентрацией. В диапазоне между этой концентрацией и МПК находится диапазон, в котором возможно появление резистентных штаммов МО, а из доступных у нас РФХ по отношению к пневмококку лучших фармакокинетических показателей, предотвращающих селекцию мутантов, достигает моксифлоксацин. Кроме того, недавно установлено, что в предотвращении селекции резистентных МО важную роль играет отношение ПикКонц к МПК, – желателен показатель более 10 (рисунок).

В механизме действия хинолонов относительно грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов имеются некоторые особенности. Основной мишенью действия хинолонов у грамотрицательных микроорганизмов является ДНК-гираза (топоизомераза IV менее важна), у грамположительных – наоборот. Большинство нефторированных и фторированных хинолонов обладают большим сродством с ДНК-гиразой, с чем и связана их преимущественная активность относительно грамотрицательных микроорганизмов. Причем степень аффинности (сродства) к ДНК-гиразе, следовательно, и антибактериальная активность против грамотрицательных бактерий у всех препаратов этой группы примерно одинаковая. Однако ряд «новых» фторхинолонов обладают высокой активностью в отношении грамположительных микроорганизмов, что, вероятно, объясняется их повышенным сродством к топоизомеразе IV. Точного механизма действия выяснить не удается, поскольку полученные данные противоречивы. По результатам одних исследований, мокси-, геми-, спар- и гатифлоксацин обладают активностью по отношению к ДНК-гиразе, по результатам других – к топоизомеразе IV, имеются предположения, что активность их, особенно моксифлоксацина и гемифлоксацина, распространяется на оба фермента. Основой формирования резистентности к хинолонам являются аминокислотные замены на участке между 67 и 106 аминокислотными остатками (особенно в 83 положении) в области хинолонового кармана чувствительных ферментов, приводящие к снижению их аффинности к хинолонам [7].

В исследовании CAPRIE (2004) с участием пациентов старше 65 лет, требующих стартовой инфузионной терапии, была проведена сравнительная эффективность таких РФХ, как мокси- и левофлоксацин. Клиническая эффективность моксифлоксацина составила 97,9%, левофлоксацина – 90,0%. Выздоровление среди среднетяжелых ВП при лечении моксифлоксацином составило 92,6%, левофлоксацином – 88,6%, при лечении тяжелых – 94,7 и 84,6% соответственно. Достоверно чаще при лечении моксифлоксацином было отмечено более раннее выздоровление. Оба препарата показали хорошую переносимость. Следовательно для пожилых пациентов со среднетяжелыми ВП РФХ могут быть более эффективными, чем комбинация
β-лактамных АБП и макролидов.

Еще в двух исследованиях были получены данные о более быстром выздоровлении пациентов с ВП при лечении их моксифлоксацином, чем комбинациями цефтриаксона и эритромицина, АМО/КК (амоксициллин + клавулановая кислота) и кларитромицина (в обоих случаях оценивалась ступенчатая терапия среднетяжелых ВП), и чем цефалоспоринами или макролидами (при таблетированной терапии нетяжелых ВП). Кроме того, было доказано, что снижается длительность госпитализации, а по отношению к цефалоспоринам, макролидам, кларитромицину, амоксициллину +/- кларитромицину доказана экономическая эффективность, то есть уменьшение стоимости лечения.

Получены также важные данные, что ФХ при лечении ВП снижают общий риск врачебной ошибки (A. Torres, 2005) и обладают противовоспалительным эффектом (M. Balter, 2005).

В 2005 г. вышли в свет (и находятся в печати) несколько новых протоколов лечения, где РФХ занимают ведущие позиции.

SEPAR (Spanish Society of Pulmonology and Thoracic Surgery)

РФХ являются 1-й линией для: ВП, не требующих госпитализации; госпитализированных пациентов; в ОРИТ в комбинации с
β-лактамными АБП.

ERS

РФХ как альтернатива для госпитализированных пациентов; в ОРИТ в комбинации с
β-лактамными АБП.

ATS/IDSA

РФХ являются 1-й линией для: ВП, не требующих госпитализации, при наличии факторов риска; госпитализированных пациентов; в ОРИТ в комбинации с
β-лактамными АБП.

Возвращаясь к вопросу о новых схемах лечения ВП, приводим полную, рекомендуемую двумя научными обществами, схему для лечения ВП в амбулаторных условиях (табл. 1).

Одним из самых полных по своему содержанию стал протокол лечения ВП, который недавно принял согласительный консенсус американских ученых – ASCAP (Antibiotic Selection and Outcome-Effective Management of Community-Acquired Pneumonia)-2005 [8]. В нем учитываются особенности пациентов различного профиля и возможный этиологический спектр (табл. 2).


Клинический случай

Пациент К., мужчина 56 лет, поступил 20.04.2005 г. в терапевтическое отделение с направительным диагнозом «обострение ХОЗЛ» и жалобами на повышение температуры до 38°С, усиление одышки, кашель с выделением небольшого количества мокроты гнойного характера, слабость. 

Из анамнеза. Курит 35 лет, стаж курения – около 40 пачко-лет, почти 15 лет страдает ХОЗЛ. Переносит до 3-4 обострений ежегодно, базисную терапию не получает из-за низкого комплаенса (негативное отношение к длительному приему препаратов). Лечится только в периоды обострений. Последнее обострение было около месяца назад, лечился амбулаторно, принимал по назначению участкового врача цефтриаксон в/м, эритромицин и эуфиллин перорально. За последний год также установлен прием таких препаратов: гентамицин, мидекамицин, цефазолин, амоксициллин. Со слов больного, их эффективность была недостаточной.

Данные объективного и дополнительных методов обследования. Состояние средней тяжести. Акроцианоз. Над легкими легочной звук с притуплением в нижних отделах. Аускультативно – жесткое дыхание, рассеянные полифонические хрипы, ослабление дыхания в задненижних отделах, там же – влажные мелкопузырчатые хрипы. Выделение при кашле небольшого количества слизисто-гнойной мокроты. В общеклиническом анализе крови лейкоцитоз (11,2), нейтрофильный сдвиг влево (п. – 11%, с. – 60%), ускоренное СОЭ – 14 мм/час. На рентгенограмме ОГК усиление легочного рисунка, негомогенная инфильтрация в нижних отделах. На спирограмме: ЖЭЛ – 70%, ОФВ1 – 34%.

Был поставлен диагноз: основной – внегоспитальная пневмония, 3 группы; сопутствующий – ХОЗЛ, 3 стадия, форма обострения.

С учетом клиники, анамнеза и объективных данных, неоднократного приема в последнее время
β-лактамных и макролидных АБП для терапии был назначен респираторный фторхинолон – моксифлоксацин (авелокс) по 0,4 г в таб. 1 раза/сут; ацетилцистеин (АЦЦ-200) по 0,2 г 2 раза/сут. Отмечена позитивная клиническая динамика на 2-е сутки лечения, нормализация температуры на 4-е сутки лечения, клиническое выздоровление на 7-е сутки, на 10-е – отмечена позитивная рентгенологическая динамика. Антибактериальная терапия продолжалась 7 суток. На 10-е сутки ЖЕЛ составила 79%, ОФВ1 – 48%.

Из мокроты, взятой при поступлении, был выделен штамм S. аureus, резистентный к тетрациклинам, аминогликозидам, макролидам и
β-лактамным АБП, за исключением карбапенемов. Чувствительный к респираторным фторхинолонам (мокси-, левофлоксацин), карбапенемам, гликопептидам. Из индуцированной мокроты, взятой на 9-й день от начала лечения, патогенная микрофлора не выделена.

Таким образом, учитывая анамнез (в том числе перечень ранее принимаемых АБП, их эффективность) и назначив современный высокоэффективный АБП, мы добились достаточно быстрого и выраженного клинического и бактериологического эффекта. Кроме того, учитывали, что, по последним данным (ERS, 2005; MOSAIC-study), моксифлоксацин увеличивает свободный от инфекции период у больных ХОЗЛ и длительность интервала между обострениями, то есть период ремиссии. 

В заключение еще раз обращаем внимание на следующие моменты.

В связи с ростом резистентности к
β-лактамным антибактериальным препаратам (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы) и макролидам в большинство новых протоколов включены (включаются) РФХ и телитромицин – наиболее эффективные и экономически выгодные АБП. При назначении терапии, соответствующей стандарту, снижается смертность и процент врачебных ошибок, поэтому своевременная и адекватная стартовая АБТ ВП имеет исключительную важность.



Литература 

1. Carbon C. Telithromycin and community-acquired respiratory tract infections. «CMG. – 2005. – 69 p.

2. Houck Intern. Med. – 2004; 164: 637-644.

3. http://www.antibiotic-consult.com/secure/consensusreports et al. Arch. 

4. ERS Taskforce. Eur. Respir. J. – 1998; 11:986-991.

5. Niederman M. et al. Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 2001; 163:1730-1754.

6. Mandell L., et al. Clin. Infect. Dis. – 2003; 37: 1405-1433.

7. Приказ МЗ Украины № 499. – 28.10.2003. 

8. Read R., Morrisey I., Ambler J. Respiratory tract infections and fluoroquinolones. – Science Press. – 2002. – 85 p.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология