Поражение центральной нервной системы при инфекции, обусловленной Varicella zoster virus

страницы: 34-37

И.А. Анастасий, к.м.н., доцент кафедры инфекционных болезнейНациональный медицинский университет имени А.А. Богомольца, Д.Н. Дударь, А.Ю. Григорчик инфекционное отделениеКиевская городская клиническая больница № 9

Anastasij_3(42)_2011.jpg

Семейство герпесвирусов (Herpesviridae) объединяет более 100 крупных ДНК-содержащих вирусов, патогенных для человека, диких и домашних животных [1, 2]. В зависимости от структуры генома, тканевого тропизма и цитопатического действия семейство герпесвирусов подразделяют на 3 подсемейства – α, β, γ. На сегодняшний день известно 8 представителей семейства Herpesviridae, вызывающих разнообразные заболевания у человека (табл. 1).
Вирус ветряной оспы/опоясывающего лишая (Varicella zoster virus, VZV) – представитель семейства герпесвирусов, подсемейства Alphaherpesvirinae (рис. 1, 2), обладает тропностью к клеткам эпителия и нервной ткани, что определяет клиническую симптоматику, обусловленную VZV [1]. Общеизвестно, что первичное инфицирование VZV проявляется в виде ветряной оспы с последующим развитием латентной инфекции в задних корешках спинного мозга [6]. Ветряная оспа традиционно считается легкой «детской» инфекцией [9]. Однако данное утверждение нуждается в пересмотре. Тяжелое течение ветряной оспы наблюдается у новорожденных и лиц пожилого возраста.

У взрослых риск развития осложнений VZV-инфекции (энцефалиты, пневмонии, нефриты, миокардиты) в 25 раз выше, чем у детей.
Так, показатели госпитализации взрослых с ветряной оспой, осложненной энцефалитом, составляют 3,3 на 10 тыс. случаев, у детей – 1,7 на 100 тыс. случаев [10].
Примерно у 10% населения, перенесших ветряную оспу, развивается эндогенная реактивация VZV-инфекции – опоясывающий лишай (herpes zoster), клинически проявляющийся невралгией и везикулярными высыпаниями по ходу нервных стволов [2]. Как правило, развитие herpes zoster связано с факторами, приводящими к иммунодефициту: возрастом старше 60 лет, ВИЧ-инфекцией, злокачественными новообразованиями, химиотерапией и т. д. [1]. К сожалению, статистические данные о распространенности herpes zoster в Украине отсутствуют. В США по поводу опоясывающего герпеса за медицинской помощью ежегодно обращаются от 600 тыс. до 1 млн человек [13].

Таблица 1. Герпесвирусы человека и основные заболевания, ассоциированные с ними [2]
Герпесвирус человека
Обозначения
Основные заболевания, ассоциированные с данным типом герпесвируса
Вирус простого герпеса 1 типа
ВПГ-1 (HSV-1)
Лабиальный герпес, герпес кожи и слизистых оболочек, офтальмогерпес, генитальный герпес, герпетические энцефалиты, пневмониты
Вирус простого герпеса 2 типа
ВПГ-2 (HSV-2)
Генитальный герпес, неонатальный герпес
Вирус ветряной оспы/опоясывающего герпеса
ВВО-ОГ (VZV)
Ветряная оспа, опоясывающий лишай
Вирус Эпштейна – Барр
ВЭБ (EBV)
Инфекционный мононуклеоз, назофарингеальная карцинома, лимфома Беркитта, волосатая лейкоплакия
Цитомегаловирус
ЦМВ (CMV)
Врожденные поражения ЦНС, ретинопатии, пневмониты, гепатиты, сиалоадениты
Вирус герпеса 6 типа
ВГЧ-6 (HHV-6)
Внезапная экзантема
Вирус герпеса 7 типа
ВГЧ-7 (HHV-7)
Синдром хронической усталости
Вирус герпеса 8 типа
ВГЧ-8 (HHV-8)
Саркома Капоши, лимфопролиферативные заболевания
Диапазон клинических проявлений поражений центральной нервной системы (ЦНС), вызванных VZV, достаточно широк (табл. 2). Представляет интерес васкулопатия, обусловленная VZV, – некротический гранулематозный артериит сосудов головного мозга. Клинически васкулопатия манифестирует появлением через несколько недель после перенесенного zoster ophthalmicus гемиплегии или гемипареза с противоположной стороны. Кроме того, возможны лихорадка, психические нарушения, судорожные приступы. В спинномозговой жидкости выявляют умеренный лимфоцитарный плеоцитоз (до 100 клеток в 1 мл), повышение уровня белка; возможно обнаружение ДНК VZV методом ПЦР либо специфических антител к VZV. При МРТ выявляют изменения дисциркуляторного, ишемического и/или геморрагического характера в коре головного мозга, подкорковых областях серого и белого вещества, размеры которых зависят от калибра пораженных сосудов. Электронно-микроскопическое исследование интимы сосудов позволяет выявить некротический артериит, лимфоцитарную инфильтрацию интимы, антиген VZV. В настоящее время количество публикаций, посвященных этой проблеме, весьма немногочисленно [11, 14].

Следует отметить, что диагностика VZV-поражений ЦНС, протекающих без характерных кожных изменений, вызывает определенные трудности: высыпания могут либо полностью отсутствовать, либо быть настолько скудными, что остаются незамеченными как пациентом, так и врачом.
К тому же в литературных источниках часто делают упор на возможность поражения ЦНС лишь при диссеминированных формах herpes zoster либо при черепно-лицевой локализации высыпаний [7].
В этом контексте мы считаем целесообразным привести наше клиническое наблюдение за течением VZV-инфекции у больного 70 лет, у которого поражение ЦНС в виде серозного менингоэнцефалополирадикулоневрита предшествовало появлению кожных высыпаний, что затруднило диагностику и привело к задержке назначения специфической терапии.

Таблица 2. Неврологические осложнения, вызванные VZV [12]
Ветряная оспа
Опоясывающий лишай
Без кожных проявлений
Острая мозжечковая атаксия
Васкулопатия (энцефалит)
Асептический менингит
Миелит
Синдром Рея
Неврит зрительного нерва
Синдром
Гийена – Барре
Васкулит
Постгерпетическая
невралгия
Васкулопатия (энцефалит)
Асептический менингит
Миелит
Неврит зрительного нерва
Ретробульбарный неврит
Паралич черепно-мозговых нервов
Нейрогенный мочевой пузырь
Синдром Гийена – Барре
Унифокальная васкулопатия
Васкулопатия (энцефалит)
Энцефалит
Полиневрит
Миелит
Менингорадикулит
Пациент N., 70 лет, пенсионер, госпитализирован в инфекционное отделение Киевской городской клинической больницы (КГКБ) № 9 05.12.2009, на 3-и сутки болезни с жалобами на общую слабость, повышение температуры тела до 38,5 °С, выраженную головную боль, тошноту, рвоту, не приносящую облегчения, боли в животе, с диагнозом «Грипп, менингеальный синдром».
Из анамнеза болезни: заболел 02.12.2009 постепенно, когда появились жалобы на боли в позвоночнике, познабливание, повышение температуры тела до субфебрильных цифр, умеренную головную боль. За медицинской помощью не обращался, принимал жаропонижающие, анальгетики (парацетамол, кетанов). Состояние ухудшалось: нарастала головная боль, появились жалобы на тошноту, рвоту, температура тела повысилась до 39 °С. После осмотра врачом скорой помощи больной был направлен на госпитализацию. Из анамнеза жизни: в 2005 г. перенес оперативное вмешательство по поводу аденомы простаты, страдает гипертонической болезнью II степени.
При поступлении: общее состояние пациента средней степени тяжести. Сознание ясное, всесторонне ориентирован. Определялась выраженная ригидность затылочных мышц (+++), симптом Кернига отрицательный с обеих сторон, грубой очаговой неврологической симптоматики не выявлено. Кожные покровы естественной окраски, чистые, высыпаний нет. Периферические лимфатические узлы не увеличены. Слизистые оболочки ротоглотки бледно-розовые, чистые. Над легкими дыхание везикулярное. Пульс 78 в 1 мин удовлетворительных свойств, АД – 130/80 мм рт. ст. Живот мягкий, умеренно чувствителен при пальпации в правой подвздошной области, по ходу толстого кишечника, симптомы раздражения брюшины отрицательны. Печень +1 см из-под края реберной дуги, край плотноват, безболезненный. Селезенка не пальпируется. Диурез достаточный. Отмечалась склонность к запорам. В общем анализе крови наблюдался умеренный лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом влево (табл. 3). Пациент консультирован окулистом: ангиопатия сосудов сетчатки обоих глаз. Учитывая наличие лихорадки, менингеального синдрома, дежурным инфекционистом был заподозрен менингит, в связи с чем была произведена люмбальная пункция. Получен результат: цитоз 167 клеток за счет нейтрофилов (табл. 4). Как известно, вирусные поражения ЦНС в дебюте заболевания могут сопровождаться подобными изменениями гемограммы и ликворограммы [7], поэтому был установлен предварительный диагноз: «Серозный менингит, вероятно, вирусной этиологии, средней степени тяжести». На вирусологическое исследование спинномозговая жидкость не направлялась в связи с невозможностью его проведения в условиях стационара.

Таблица 3. Динамика показателей общего анализа крови пациента N.
05.12.2009
11.12.2009
23.12.2009
Гемоглобин (г/л)
134
134
132
Эритроциты
4,23х1012
4,33х1012
4,25х1012
Лейкоциты
10,2х109
5,6х109
7,6х109
Эозинофилы (%)
0
0
0
Палочкоядерные (%)
1
3
1
Сегментоядерные (%)
79
57
78
Лимфоциты (%)
12
27
17
Моноциты (%)
8
13
8
СОЭ (мм/ч)
9
8
20
Тромбоциты
197х109
161х109
185х109
Назначено лечение: лаферон по 1 млн ЕД 2 раза в день в/м, в/в дезинтоксикационная, противоотечная терапия, с целью профилактики бактериальной суперинфекции применялся цефтриаксон по 1 г 2 раза в день в/м. На фоне проводимой терапии состояние пациента не улучшалось: сохранялись лихорадка до 38 °С, головная боль, тошнота. В неврологическом статусе – выраженная эмоциональная лабильность, сохранялся сомнительный менингеальный синдром, положительные симптомы Бабинского и Штрюмпеля с обеих сторон, анизорефлексия (S>D), наблюдались сегментарные нарушения чувствительности на туловище по сегментарному типу, а также тазовые расстройства по смешанному типу, проявляющиеся в виде дизурических расстройств в виде ischuria paradoxa и склонности к запорам. Таким образом, мы наблюдали развитие у больного менингоэнцефаломиелорадикулоневрита, резистентного к обычной терапии, что указывало либо на наличие «необычного» возбудителя, либо на вторичный иммунодефицит. Для уточнения диагноза была произведена повторная люмбальная пункция с клиническим и вирусологическим исследованием спинномозговой жидкости (проводилось в лаборатории «Украинский лечебно-диагностический центр») и МРТ головного мозга (рис. 3 a, б). Несмотря на отсутствие у данного пациента факторов риска, произведено обследование крови на ВИЧ – результат отрицательный.
Протокол МРТ-исследования
В субкортикальных зонах определяются гиперинтенсивные на Т2W1, в режиме FLAIR (Fluid Attenuated Inversion Recovery; режим с подавлением сигнала свободной воды), плохо визуализирующиеся на Т1W1 очаги (глиоз?) диаметром 0,3-0,4 см. Признаки лейкоареоза вокруг тел боковых желудочков. Образования средней линии не смещены. Расширены конвекситальные подпаутинные пространства, базальные цистерны, цистерны латеральных щелей, желудочковая система. Ширина боковых желудочков – до 1,6 см. Борозды углублены. Зрительные нервы симметричны, не извиты. Хиазма без изменений. Базальные цистерны не деформированы. Слуховые нервы симметричны, не смещены. Гипофиз, шишковидная железа и краниовертебральный переход без особенностей. Носовая перегородка искривлена вправо. Пневматизация околоносовых пазух не нарушена.
Заключение: «МРТ-признаки дисциркуляторной энцефалопатии».
14.12.2009 (до получения результатов вирусологического исследования спинномозговой жидкости) пациент начал предъявлять жалобы на боли в правой половине грудной клетки, тогда же при осмотре на коже переднебоковой поверхности грудной клетки в проекции T6 выявлены единичные сгруппированные на гиперемированном фоне везикулярные высыпания (рис. 4). Возникновение герпетической сыпи было интерпретировано нами как обострение хронической VZV-инфекции, к лечению был добавлен валацикловир по 1 г 3 раза в день внутрь.
15.12.2009 получены результаты ПЦР-исследования спинномозговой жидкости: обнаружена ДНК VZV. Появление герпетических высыпаний и обнаружение в спинномозговой жидкости ДНК VZV позволило заподозрить генерализованную форму VZV-инфекции с поражением ЦНС, что требовало назначения ацикловира в максимальных дозировках в/в. Однако, принимая во внимание экономические факторы (в/в формы ацикловира дорогостоящи), относительно высокую биодоступность валацикловира, составляющую 54% [5], а также отдельные литературные данные о его высокой эффективности при лечении герпесвирусных менингоэнцефалитов [4], было принято решение о продолжении курса лечения данным препаратом, дополнительно был назначен циклоферон 2 г в/м по схеме.
Несмотря на то что на фоне противогерпетической терапии состояние больного несколько улучшилось: температура тела снизилась до субфебрильных цифр, уменьшилась выраженность головных болей, в неврологическом статусе не наблюдалось положительной динамики, а при контрольном исследовании спинномозговой жидкости выявлено повышение плеоцитоза до 422 клеток (см. табл. 4). Неэффективность валацикловира, по нашему мнению, была связана с наличием у больного хронической патологии пищеварительного тракта, что могло привести к снижению абсорбции и биодоступности препарата [5]. Принимая во внимание недостаточную эффективность проводимой противовирусной терапии, валацикловир был заменен на ацикловир по 30 мг/кг в сутки в/в. С целью потенцирования противовирусного эффекта был назначен специфический иммуноглобулин против VZV (зостевир) по 4,5 мл в/м с интервалом 48 ч 5 раз. Специфический иммуноглобулин, содержащий высокий титр противовирусных антител, способствует блокированию пенетрации вирусных частиц в чувствительные клетки и обладает выраженным иммуномодулирующим действием [3, 8]. Выявление ДНК VZV в спинномозговой жидкости оправдывало использование зостевира в комплексной терапии. На фоне проведенного лечения наблюдалась выраженная положительная динамика: нормализовалась температура тела, полностью регрессировали менингеальный синдром и очаговая симптоматика, санировалась спинномозговая жидкость. Пациент выписан в удовлетворительном состоянии для продолжения лечения в амбулаторных условиях.

Таблица 4. Динамика показателей общего анализа спинномозговой жидкости пациента N.
05.12.2009
11.12.2009
22.12.2009
30.12.2009
Реакция Панди

++++
++++
+++
Цитоз
167
260
422
0
Нейтрофилы (%)
90
30
20

Лимфоциты (%)
10
70
80

Белок (г/л)
0,66
0,99
0,99
1,65
Глюкоза (ммоль/л)
3,1
2,6
1,9
1,9
Заключительный диагноз при выписке: «Генерализованная VZV-инфекция, осложненная менингоэнцефаломиелорадикулоневритом, тяжелое течение на фоне церебрального атеросклероза, дисциркуляторной энцефалопатии, ИБС II ФК, ГБ II ст., хронического гастрита, хронического панкреатита». Количество койко-дней – 26.
Данное клиническое наблюдение позволяет сделать ряд выводов:
• Поражение ЦНС VZV-этиологии возможно при отсутствии типичных кожных высыпаний.
• Пациенты с серозным менингитом с иммуносупрессией должны быть обследованы на маркеры VZV-инфекции вне зависимости от наличия кожных высыпаний.
• При лечении VZV-поражений ЦНС наиболее эффективным является внутривенное применение ацикловира в максимальных дозировках.
• Специфический иммуноглобулин против VZV (зостевир) показал достаточно высокую эффективность в составе комплексной терапии VZV-поражений ЦНС.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология