Нанотехнологии, наномедицина: горизонты фундаментальных исследований. Нановисмут: перспективы применения в лечении сифилиса

страницы: 10-16

В.И. Степаненко, д.м.н., профессор, зав. кафедрой дерматологии и венерологии, И.С. Чекман, д.м.н., профессор, чл-кор. АМН Украины, чл-кор. НАН Украины, зав. кафедрой фармакологии и клинической фармакологии,В.Г. Коляденко, д.м.н., профессор, чл-кор. АПН Украины,Р.Л. Степаненко, к.м.н., Т.С. Коновалова, к.м.н.кафедра дерматологии и венерологии Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца,А.Ю. Туркевич, к.м.н., доцент кафедра терапии № 2 и дерматологии, венерологии ФПДОЛьвовский национальный медицинский университет имени Данилы Галицкого
Stepanenko_i_dr_1(40)_2011.jpgНанотехнологии и наномедицина открывают новые перспективы в различных областях научной и прикладной деятельности общества. Терминологическое название «нанотехнологии» (nanos – карлик, techno – мастерство, logo – научные знания) было введено японским ученым N. Taniguchi в 1974 г. [38]. Это название применимо к объектам диаметром от 1 до 100 нм.
В дальнейшем было предложено более детальное определение нанотехнологии. В частности, A.T. Gordon et al. [65] указывают: «Нанотехнология – это исследование и технологические разработки на атомном, молекулярном или макромолекулярном уровнях в шкале размеров приблизительно от 1 до 100 нм, которые проводятся для получения фундаментальных знаний о природе явлений и свойств материалов в наношкале, а также для создания и использования структур, приборов и систем, которые приобретают новые качества благодаря своим маленьким размерам».
Предложено также еще одно определение нанотехнологии: «Нанотехнология – совокупность научных знаний, способов и средств направленного регулированного составления (синтеза) из отдельных атомов и молекул разных веществ, материалов и изделий с линейным размером элементов структуры до 100 нм (1 нм = 10-9 м; 1 нм = 10 Å)» [27].
Наномедицина исследует целесообразность применения материалов нанотехнологий в медицинской практике для профилактики, диагностики и лечения заболеваний с контролем биологической активности, фармакологического и токсикологического действия полученных продуктов или медикаментов [38].
В последние годы в мире проводятся исследования по нанотехнологиям, наномедицине, нанобиологии, наноэлектронике, а также в ряде других областей, которые объединены термином «нанонаука». На современном этапе разработки нанотехнологий реализуются в нанопрепаратах, липосомах, нанокристаллах, нанопорошках, жидкостях и других наноматериалах [9, 16, 38, 40, 60, 67]. Согласно литературным сообщениям ряда авторов [11, 14, 19], при проведении исследований в нанометрическом диапазоне происходит изменение физических и химических свойств наноматериалов и нановеществ, в частности термостойкости, влияний на организм человека.
Проводятся также интенсивные научные исследования, направленные на получение наночастиц ряда металлов, в частности меди, железа, серебра, золота, висмута, титана, магния и др. Установлено, что наночастички металлов диаметром от 5 до 60 нм обладают другими свойствами по сравнению с частичками соответствующих металлов большего диаметра [14, 27, 61, 63, 64, 71, 74].
Важным направлением нанофармакологии является применение наночастиц как субстанций для создания новых медикаментов, а также разработка нанопрепаратов путем образования комплекса известных лечебных средств с наночастицами, что будет способствовать их более глубокому проникновению в очаг патологического процесса [38, 72, 76].
На современном этапе разрабатываются нанотехнологии синтеза новых лечебных препаратов и углубленно изучаются механизмы их действия при разных патологических состояниях. Нанотехнологии дают возможность получать нанопрепараты с высокой фармакотерапевтической активностью и сниженным побочным действием, что существенно повысит эффективность лечения различных заболеваний человека.

Висмут: физико-химические свойства

Висмут (Ві) – элемент V группы периодической системы Д.И. Менделеева. Висмут – это серебристо-серый легкоплавкий металл с розовым оттенком. До XVIII ст. его считали разновидностью свинца или олова. Происхождение названия «висмут» окончательно не выяснено. По одной из версий, оно происходит от старонемецкого слова «weissmuth», что означает «белое вещество» или «белая субстанция» [47].
Висмут – малораспространенный элемент. Он встречается в природе в виде минералов, преимущественно гидротермального происхождения: висмутин или висмутовый блеск (Bi2S3), висмут самородный (Bi), бисмит. Эти минералы являются примесями в свинцово-цинковых, медных, молибденово-кобальтовых и олово-вольфрамовых рудах. В связи с этим висмут добывается как побочный продукт переработки полиметаллических руд.
В организм человека висмут поступает с пищей, а также с водой, в количестве 5-20 мкг/пор. Всасывание висмута, который попал в пищеварительный тракт, незначительно и составляет около 5%. После всасывания данный элемент попадает в кровь в виде соединений с белками и проникает в эритроциты. В органах и тканях висмут распределяется относительно неравномерно. Он преимущественно накапливается в печени, почках, селезенке и костях. Висмут, который прошел через пищеварительный тракт, выделяется в виде сульфида висмута, окрашивая кал в темный цвет. Из организма висмут выделяется с мочой [32].
Физиологическая роль висмута изучена недостаточно. В настоящее время доказано, что висмут индуцирует синтез низкомолекулярных белков, принимает участие в процессах остификации, образует внутриклеточные включения в эпителии почечных канальцев. Вероятность попадания токсичных доз висмута в организм с водой или пищей незначительна. Это возможно в основном при длительном системном или местном применении лекарственных препаратов, в состав которых входит висмут [56].
Интоксикация, как правило, наблюдается лишь при продолжительном влиянии на организм солей висмута в больших дозах. Механизм токсичного действия висмута изучен недостаточно. Установлено, что при отравлении солями висмута происходит поражение почек, ЦНС, печени, кожи и слизистых оболочек. Длительный прием препаратов висмута в больших дозах может вызвать симптомы висмутовой энцефалопатии. Кроме того, проявлениями токсического действия висмута могут быть: снижение памяти, бессонница, аритмия, появление темного окаймления вокруг десен, пигментация слизистой оболочки десен и полости рта, «висмутовый» дерматит, а также стоматит, фарингит, тошнота, рвота, боли в животе, метеоризм, диарея, токсический гепатит с жировой дегенерацией и циррозом. В ранних стадиях отравления солями висмута принимают меры для прекращения их поступления в организм. Для выведения неабсорбированной части висмута проводят промывание желудка и назначают солевые слабительные средства [70].

Нановисмут: синтез и биологическая активность

Нановисмут имеет преимущества перед обычными препаратами (висмута нитрат, висмута субнитрат и др.). Токсичность нановисмута в несколько раз меньше токсичности соответствующих солей. Наночастички, введенные в организм, оказывают пролонгированное действие. Это связано со способностью наночастиц висмута влиять на клеточном уровне: уровне биосистем и молекулярном [10].
Когда размеры частиц приближаются к нанометровому масштабу, кристаллические материалы металла приобретают своеобразные оптические, электрическое и магнитное свойства. Эти явления называют эффектом квантового ограничения [62].
Наноматериалы висмута получают разными физическими и химическими методами. Так, висмутовые нанопроводники диаметром 13 нм и длиной 30-50 мкм были изготовлены введением редкого висмута в пористую алюминиевую пластину. Наночастички висмута размером 20 нм получали радиолитическим восстановлением водных растворов.
Открытие углеродных нанотрубок инициировало быстрое развитие исследований одномерных структур. Металлический висмут имеет псевдосферическую структуру, очень похожую на структуру ромбоэдрического графита и черного фосфора, а потому была предусмотрена возможность получения висмутовых нанотрубок. Такие нанотрубки диаметром 5 нм и длиной 0,5-5 мкм получены низкотемпературным гидротермальным методом [73].
Синтезированы наночастички висмута в порах цеолита. Биологическую активность препаратов исследовали с использованием стандартных типичных культур микроорганизмов для определения антимикробного действия препаратов. Установлен довольно высокий бактерицидный эффект наночастичек висмута, в частности по отношению к синегнойной бактерии. При этом препарат висмута по своей эффективности не уступал аналогичному препарату с наночастичками серебра [26].
На современном этапе значительное внимание уделяется исследованию перспективных материалов, которые содержат наночастицы висмута и его оксида. Одним из способов получения наночастиц металлов является термическое разложение соответствующих органических солей. В связи с этим актуальным представляется использование прекурсоров формиатов висмута, а также оксида висмута для получения мелкокристаллических его частиц.
Синтез формиата Bi(O2CH)3 и оксоформиата BiО(O2CH) проводится при взаимодействии оксида висмута с муравьиной кислотой или их осаждения при добавлении к раствору перхлората висмута муравьиной кислоты. Исследования, проведенные в инертной атмосфере и в вакууме, свидетельствуют, что при разложении оксоформиата висмута образуется смесь металлического висмута и его оксида, в то время как формиат разлагается до металла. На воздухе формиаты висмута разлагаются до оксидов. При термическом влиянии температур 210-300 °С на воздухе происходит образование метастабильной тетрагональной фазы 8-Вi2O3, которая при следующем повышении температуры переходит в монофазу a-Вi2O3. Микроскопический анализ указывает, что размеры частиц Bi и Bi2O3 составляют около 1 мкм. По данным электронной микроскопии, после мягкого поджога формиата висмута при 180 °С образец содержит частицы висмута размером около 20 нм. В случае термического разложения формиатов висмута в высококипящем органическом растворителе (бензиловый спирт) при температуре 200 °С образуются частицы металлического висмута пластинчатой формы размером 1-2 мкм [20].

Изучение комплексов аминокислот и нановисмута

Довольно перспективным является создание биоорганических комплексов наночастиц висмута с аминокислотами [58]. Комплексы аминокислот и ионов металлов являются важными биоорганическими соединениями и широко используются в биологии и медицине. Поэтому создание биоорганических комплексов наночастиц висмута с различными аминокислотами является интересным не только для биологической химии основных элементов металлической группы, но и для широкого применения в медицине с целью разработки новых лекарственных препаратов [66, 68].

Наноразмерные частички висмута. Синтез

Мелкокристаллические порошки серебра и висмута широко используются в медицине. Одним из способов получения частичек металлов субмикронного размера может служить восстановление их органических или неорганических солей с помощью различных спиртов.
Проведенные исследования по термическому разложению монокарбоксилатов висмута с разной длиной метиленовой цепи свидетельствуют, что продуктом разложения оксоформиата, каприлата, лаурата и стеарата висмута в инертной атмосфере или вакууме является нанокристаллический висмут. При разложении оксоформиата висмута в инертной атмосфере или вакууме образуется пористая структура, которая состоит из ориентированных относительно друг друга нанокристаллических частиц висмута размером 5-10 нм. Разложение оксокаприлата, оксолаурата и оксостеарата висмута приводит к образованию в начальных стадиях реакции благоустроенных в пласты наноразмерных частиц металлического висмута размером 1-5 нм, распределенных в полимерной матрице органического продукта [53, 54].
Установлено, что эффективность восстановления висмута до металла возрастает в ряде: оксохлорид, оксонитрат, оксокарбонат, оксид, оксогалат и дитартрат висмута. При восстановлении оксонитрата висмута до металла на начальном этапе обработки имеет место расщепление оксонитрата вдоль структурных пластов с образованием вдоль этих пластов частиц металлического висмута сферической формы с размером 0,1-1 мкм [54].

Применение висмута в медицинской практике

Еще в конце ХIХ ст. некоторые соединения висмута начали применяться как противомикробные и подсушивающие наружные средства, в частности для местного лечения кожных проявлений сифилиса и ряда других неспецифических кожных воспалительных процессов.
Препараты висмута выпускаются в виде порошков, мазей, паст и таблеток. Наружно применяют препараты висмута в виде присыпок и мазей (ксероформ, дерматол) при дерматитах, экземе, поверхностных пиодермиях, трофических язвах. Для внутримышечных инъекций использовались суспензии некоторых соединений висмута в растительном масле (бисмоверол, бийохинол, пентабисмол) для лечения сифилиса [24].
Комбинированные препараты, в состав которых входит нитрат висмута основной (викалин, викаир), оказывают вяжущее, слабительное действие, а также снижают кислотность. Нитрат висмута основной применяют внутрь при воспалительных заболеваниях кишечника (колиты, энтериты), язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, диарее различного происхождения [49].
При пероральном назначении лечебных средств, содержащих соли висмута, в частности в виде суспензий, гелей, таблеток, на поверхности слизистых оболочек пищеварительного тракта образуется защитная пленка – хелатные соединения с белковым субстратом. Эта пленка способствует заживлению пептических язв и уменьшению местного воспалительного процесса. Препараты висмута обладают антибактериальным действием, в частности уменьшают рост бактерий H. рylori. Кроме того, солям висмута присуще взаимодействие с антибиотиками, которое происходит в температурном режиме от 20 до 80 °С. Для определения дозы солей висмута для перорального применения необходим индивидуальный подход в каждом конкретном клиническом случае. Это зависит от препарата, содержащего соли висмута, эффективности и продолжительности действия соответствующих соединений, а также от цели назначения (лечение, профилактика) [75].

Основные исторические этапы научного подхода к лечению сифилитической инфекции

Сифилис – хроническое инфекционное заболевание человека, которое передается преимущественно половым путем и поражает практически все органы и системы организма. Третьего марта 1905 г. австрийские ученые – протозоолог Ф. Шаудин (Fr. Shaudin) и венеролог Э. Хоффманн (Erich Hoffmann) – сделали сообщение о выявлении трепонемы, которую они назвали бледной спирохетой. Вскоре бледная спирохета была признана медицинским сообществом как действительный возбудитель сифилиса [12, 17].
Бледная спирохета является весьма необычной бактерией по своей структуре, физиологии и характеру взаимодействия с организмом хозяина. В темном поле зрения микроскопа она имеет вид тонкой спиралевидной нити с равномерными завитками, которых может быть от 8 до 14. Бледная спирохета чрезвычайно подвижна, осуществляет планомерные поступательные, колебательные, маятникообразные и другие виды движений. Размножается бледная спирохета поперечным делением. Вместе с тем, к настоящему времени обсуждается вопрос о возможности существования других способов ее размножения, в том числе полового. Бледная спирохета является тканевым паразитом, вне организма человека она быстро гибнет. Малоустойчива к высыханию и высокой температуре (при 65 °С гибнет через 5 мин). Бледная спирохета принадлежит не к облигатным анаэробам, а к микроаэрофильным бактериям, нуждается в кислороде и метаболизме, но одновременно является высокочувствительной к токсическому эффекту и использует антиоксидантные системы хозяина для защиты от оксидных радикалов. При неблагоприятных условиях в организме человека может трансформироваться в приспособительные формы (цисты, L-формы) с возможной дальнейшей реверсией в обычную спиралевидную форму. Многие свойства бледной спирохеты еще не обнаружены, что обусловлено сложностью выделения ее культуры, а также тем, что культуральные спирохеты в значительной степени теряют свою морфологию и вирулентность [25].
Если проследить историю лечения сифилиса, то невозможно не признать, что арсенал лечебных средств и препаратов был довольно многочисленным и разнообразным. К сожалению, этот лечебный арсенал в большинстве своем не удовлетворял требованиям врачей, вследствие чего на протяжении столетий истории изучения сифилиса он характеризовался перманентной динамичностью. Эти лечебные препараты, в зависимости от результатов клинической апробации, или оставались в ряде противосифилитических средств, или уходили в небытие.
Согласно многочисленным отечественным и зарубежным медицинским историческим хроникам, одними из древнейших противосифилитических лечебных препаратов были препараты ртути [13, 41, 48].
Втирание ртутной мази при сифилисе было наиболее распространенным методом лечения, который применялся в Европе с ХV ст. Применение препаратов ртути внутрь при лечении больных сифилисом было впервые осуществлено в России [41]. При этом каждый врач эмпирически, согласно собственному клиническому опыту, использовал разные дозы ртути, что нередко приводило к осложнениям, в том числе со смертельным исходом.
В 1894 г. основатель Украинской (Киевской) научной школы дерматовенерологов профессор М.И. Стуковенков впервые в мире научно обосновал методы лечения сифилиса препаратами ртути и четко обосновал их терапевтические суточные дозы путем предложенной белковой методики определения содержания ртути в биологических жидкостях. Это позволило существенно уменьшить количество осложнений при применении препаратов ртути. Предложенная профессором М.И. Стуковенковым методика широко применялась врачами в России и Европе в течение нескольких десятилетий [4, 12]. В 1962 г. препараты ртути были изъяты из арсенала рекомендованных противосифилитических средств как менее эффективные по сравнению с более новыми препаратами, но свою историческую роль они выполнили [25].
Кардинально новый подход к лечению сифилиса был применен в 1909 г., когда немецкий врач и исследователь П. Эрлих (P. Ehrlich) предложил препарат трехвалентного мышьяка – сальварсан. В 1912 г. был синтезирован более совершенный препарат мышьяка – неосальварсан. С введением в сифилидологическую практику этих препаратов у врачей появилась надежда на возможность полного излечения сифилиса. Однако идея П. Эрлиха, основанная на принципе излечения сифилиса путем однократной внутривенной инъекции неосальварсана (therapia sterillisans magna), была отклонена на основании результатов многочисленных клинических наблюдений. Появились литературные сообщения, в которых описывались рецидивы сифилиса, а также различные осложнения и летальные случаи при применении сальварсана. Вместе с тем, учитывая достаточно высокую терапевтическую эффективность неосальварсана, этот препарат применялся в сифилидологической практике в течение нескольких десятилетий [4].
В 20-х годах ХХ ст. был синтезирован ряд других препаратов мышьяка, в частности миосальварсан (для внутримышечного и подкожного введения), а также препараты стоварсол и осарсол (для перорального применения). Но терапевтический эффект этих препаратов при лечении сифилиса был существенно ниже по сравнению с неосальварсаном [12].
В 1884 г. петербургский профессор О.В. Петерсен опубликовал сообщение (газета «Врач», 1884 г., № 16) об установленном выраженном терапевтическом действии присыпок из азотнокислой закиси висмута при лечении вторичных сифилидов. Введение висмута в сифилидологическую практику началось только с 1921 г. после публикаций К. Левадити (K. Levaditi) и Р. Сазерак (R. Sazerak), которые указывали на высокую терапевтическую эффективность соединений висмута в лечении сифилиса. В следующие десятилетия препараты висмута получили широкое признание как эффективные противосифилитические средства. Среди противосифилитических препаратов висмута наиболее широко применялись бийохинол, бисмоверол, пентабисмол.
Бийохинол – суспензия ярко-красного цвета, в состав которой входит 8% йод-висмут-хинин в нейтральном персиковом масле. Содержит 25% висмута, 56% йода и 19% хинина. Перед применением препарат следует подогревать в теплой воде, а также тщательно взбалтывать до получения однородной суспензии. Вводится внутримышечно двухмоментным способом в верхний наружный квадрант ягодиц в дозе 2-3 мл из расчета 1 мл в сутки, на курс лечения – 40-50 мл (0,8-1 г) металлического висмута [24].
Бисмоверол – суспензия белого цвета, содержащая 7,5% висмутовой соли моновисмутовинной кислоты в нейтральном персиковом или миндальном масле. Перед применением препарат подогревают в теплой воде и взбалтывают. Вводят внутримышечно по 1,5 мл 2 раза в неделю, на курс лечения – 16-20 мл [24].
Пентабисмол – водорастворимый препарат висмута, содержащий 47,9% висмута в комплексе с карбоновокислыми щелочами. Вводят внутримышечно по 2 мл через день, на курс – 40-50 мл (1 мл содержит 0,01 г металлического висмута). Нужно отметить, что препарат пентабисмол был синтезирован в Украине в 1949 г. заведующим кафедрой фармацевтической химии Львовского медицинского института, профессором М.Н. Туркевичем и впервые введен в сифилидологическую практику Г.С. Брансдорфом (г. Львов) [1, 6, 23, 42-45]. Серийный выпуск препарата пентабисмол осуществлялся с 1960 по 1988 г. на Львовском фармацевтическом заводе.
С 30-х годов ХХ ст. в терапии сифилиса довольно широко применялись также препараты йода (йодистый калий, йодистый натрий, настойка йода, раствор Люголя). Пероральное применение препаратов йода проводилось преимущественно в поздних стадиях сифилиса, а также для пробного лечения, с диагностической целью для дифференцирования сифилитических воспалительных процессов в висцеральных органах от неспецифических [4, 12].
Таким образом, важные открытия в лечении сифилиса в начале ХХ ст. позволили разработать достаточно эффективную методику противосифилитической терапии. В частности, была предложена схема терапии путем применения ряда последовательных комбинированных курсов (в зависимости от стадии и формы течения инфекции), которые предусматривали назначение препаратов мышьяка и солей тяжелых металлов (висмут, ртуть, йод) [4, 12].
Отсчет новой эры в лечении сифилиса начался с 50-х годов ХХ ст. после внедрения в медицинскую практику антибиотика пенициллин. Уже первые результаты применения пенициллина в лечении сифилиса показали, что этот антибиотик является мощным противосифилитическим препаратом, который превышает по терапевтическому и трепонемоцидному действию все известные к тому времени лечебные средства. К 60-м годам ХХ ст. методика лечения сифилиса предусматривала проведение постоянно перемежающейся схемы (комбинированное назначение антибиотиков пенициллинового ряда и препаратов висмута) [4, 8, 36].
В дальнейшем препараты солей висмута постепенно были исключены из схем лечения сифилиса. Была внедрена непрерывная (перманентная) схема лечения сифилиса препаратами группы пенициллина без применения препаратов висмута. Вместе с тем, вскоре после введения в практику соответствующей перманентной схемы ряд ведущих научных работников-дерматовенерологов, в том числе отечественных, предостерегали о возможности неудач при лечении сифилиса только пенициллиновыми препаратами. В частности, при перманентной схеме лечения сифилиса рекомендовалось одновременно вводить антибиотик и препараты висмута. При исследовании эффективности лечения сифилиса антибиотиками одновременно с препаратами висмута было установлено, что применение соответствующей схемы терапии не влияло на концентрацию пенициллина в сыворотке крови и наблюдался более быстрый регресс сифилиса по сравнению с другими схемами лечения. Кроме того, при одновременном лечении больных сифилисом пенициллином и препаратами висмута была установлена ускоренная негативация серологических реакций [33].
На современном этапе основными средствами, применяющимися для этиотропного лечения сифилиса, являются пенициллин и его дюрантные препараты: бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина новокаиновая соль; препараты бензатинбензилпенициллина (бициллин-1, экстенциллин, ретарпен); комбинированные препараты пенициллина (бициллин-3, бициллин-5). На фоне пенициллина в лечении сифилиса могут также применяться другие антибиотики: тетрациклины, макролиды, цефалоспорины, но в этиотропной терапии этой инфекции они являются препаратами резерва. Это объясняется тем, что пенициллин в настоящее время является наиболее мощным противосифилитическим средством, которое по силе и скорости действия на возбудитель сифилиса превосходит все другие противосифилитические препараты.
Однако надежды, которые возлагали на пенициллин дерматовенерологи, оправдались не полностью. Клинический опыт указывает на необходимость повышения разовых и курсовых доз пенициллина, что является свидетельством постепенного роста резистентности бледной спирохеты к действию этого препарата. В частности, если в схемах лечения сифилиса в 50-х годах ХХ ст. при всех формах инфекции рекомендовалось вводить внутримышечно по 50 тыс. ЕД каждые 3 ч, то в настоящее время разовая доза пенициллина достигает 1 млн ЕД, а начальные курсовые дозы (2-5 млн ЕД) за соответствующий срок возросли до 60 млн ЕД и более.
Кроме регресса клинических проявлений сифилитической инфекции основным критерием эффективности этиотропной терапии являются показатели серологических реакций связывания комплемента (РСК) и микропреципитации. Под влиянием этиотропной (специфической) терапии происходит эрадикация бледных спирохет из организма больного, которая, соответственно, приводит к клиническому выздоровлению и негативации комплекса серологических реакций. Вместе с тем, как указывает клинический опыт, у части больных после лечения сифилиса не происходит полной негативации серологических реакций. Согласно данным различных авторов, численность соответствующих больных после лечения водорастворимым пенициллином составляет от 2 до 10% [2, 25, 55].
Почему у части больных сифилисом после проведенного полноценного специфического лечения не наступает полная негативация РСК? Насколько высокой является вероятность рецидива инфекции, и есть ли потребность в проведении дополнительного лечения в соответствующих клинических случаях? Исчерпывающего ответа на эти вопросы к настоящему моменту нет.
Сохраняющаяся у больных сифилисом серопозитивность после проведенного лечения получила название серорезистентности, но до сих пор среди специалистов не существует единого мнения относительно четкого определения этого явления. Противоречивость в понимании серорезистентности частично обусловлена тем, что она оценивается по степени позитивности серореакции (от + до ++++), т. е. методом довольно субъективным. В международной практике для оценки эффективности лечения применяется полуколичественный метод оценки негативации серореакций, в частности, если на протяжении 1 года после завершения лечения титр антител в реакции микропреципитации снижается в 4 раза и более, то лечение оценивается как эффективное и наблюдение за пациентом прекращается [50, 52].
В последнее десятилетие рассмотрение проблемы серорезистентности как в мире, так и в Украине приобретает особую актуальность. Это связано с довольно высоким уровнем заболеваемости сифилисом, а также с введением дюрантных препаратов бензатинпенициллина (ретарпен, экстенциллин) в терапию данной инфекции.
В Украине катастрофический рост заболеваемости сифилисом начался после распада СССР. В частности, если в 1989 г. данный показатель в Украине составлял 4,2 на 100 тыс. населения, то в 1994 г. – 69,0 на 100 тыс., а в 1997 г. – 147,1 на 100 тыс. В 1997 г. такая эпидемическая ситуация была признана экспертами ВОЗ как эпидемия. Учитывая это, с 1995 г. в Украине было внедрено применение амбулаторного (синдромного) лечения сифилиса дюрантными препаратами бензатинпенициллина (ретарпен, экстенциллин), что позволило существенно снизить уровень эпидемического напряжения. Показатели заболеваемости сифилисом среди населения Украины в 2006 г. составили 34,3 на 100 тыс. населения, в 2007 г. – 29,9, в 2008 г. – 29,5.
Первые результаты широкого применения дюрантных препаратов бензатинпенициллина (ретарпен, экстенциллин) были достаточно оптимистическими. Необходимо отметить, что ретарпен и экстенциллин являются достаточно эффективными при лечении ранних форм сифилиса (первичный, вторичный свежий). Серорезистентность после применения этих препаратов в лечении ранних форм сифилиса составляла, согласно данным ряда авторов, от 1,7 до 10%, т. е. не превышала соответствующие показатели при лечении больных водорастворимым пенициллином. Вместе с тем, при применении экстенциллина в лечении вторичного рецидивного и раннего скрытого сифилиса серорезистентность регистрировалась у 49 и 57% больных соответственно [2, 15, 30]. Указывается также, что негативация серореакций через 2-2,5 года после лечения экстенциллином вторичного рецидивирующего и раннего скрытого сифилиса регистрировалась только у 70 и 77% больных соответственно [52].
В последние годы появились также публикации, авторы которых указывают на случаи раннего развития нейросифилиса у больных, леченных экстенциллином или ретарпеном при вторичном рецидивирующем и раннем скрытом сифилисе. Это объясняется недостаточным проникновением соответствующих антибиотиков в спинномозговую жидкость [7, 30, 35, 50].
Кроме того, довольно важным в клиническом аспекте является еще один вопрос, связанный с серорезистентностью. В частности, влияет ли продолжительное сохранение положительных серологических реакций у пациентов после проведенного лечения сифилиса на состояние их здоровья в целом? Согласно публикациям отдельных исследователей, которые изучали показатели здоровья у пациентов с положительными реакциями стандартного серологического комплекса через 15-20 лет после завершения специфического лечения, было установлено, что частота нарушений в психосоматической сфере, а также поражений сердечно-сосудистой и нервной систем у этих лиц достоверно превышала соответствующие показатели по сравнению с группой лиц, которая переболела сифилисом с дальнейшей полной негативацией серореакций [7, 52, 55].

В настоящее время среди научных работников-дерматовенерологов существует две ведущие точки зрения относительно возникновения серорезистентности. В частности, считается, что при введении низких доз антибиотика и прерывания лечения полного уничтожения бледных спирохет не происходит и часть из них превращается в цисты или L-формы. Обладая устойчивостью к антибиотикам, соответствующие цисты способны персистировать в организме больного на протяжении неопределенного времени и способствовать поддержанию положительных серологических реакций. Согласно мнению ряда других исследователей, серорезистентность при сифилисе связана с формированием так называемых антиидиотипических антител, т. е. вторичных антител, которые образуются в ответ на появление противотрепонемных антител. При соответствующем варианте серорезистентности возбудитель инфекции отсутствует в организме, и необходимости в дополнительном лечении нет [21, 25, 29, 52].
Таким образом, научная дискутабельность вопроса серорезистентности переходит в практическую плоскость, в частности решения вопроса относительно целесообразности назначения дополнительного лечения. Согласно мнению ряда ведущих научных работников-дерматовенерологов, ответы на эти вопросы должны решаться в индивидуальном порядке в каждом клиническом случае после проведения идентификации специфических маркеров персистирующей инфекции. Одним из них является противотрепонемный иммуноглобулин (Ig) класса М, который относится к основным видоспецифическим белковым антигенам бледных трепонем и появляется в крови больного сифилисом уже через 10-14 дней после инфицирования.

После полноценного специфического лечения ранних форм сифилиса противотрепонемные IgM исчезают через 3-12 мес, а после лечения поздних форм инфекции – через 12-24 мес. Выявление противотрепонемных IgМ у лиц со стойко положительными серологическими реакциями является важным для определения активности инфекционного процесса и тактики дальнейшего лечения [2, 3, 31].
Теоретически выявление IgМ у пациентов с серорезистентностью после завершения специфической терапии является показанием к назначению дополнительного специфического лечения. Полностью правомерным является также следующий практический вопрос: если после завершения специфической терапии IgМ отсутствует, означает ли это, что пациенты с серорезистентностью не нуждаются в дополнительном лечении? Однозначного ответа на этот вопрос нет. Выявление IgМ указывает на «напряженность» инфекции, в частности на наличие в организме спиралеподобных форм бледной спирохеты, а при доминировании персистирующих форм возбудителя инфекции IgМ может не обнаруживаться. Вместе с тем, через неопределенный срок соответствующие персистенты могут снова реверсировать в спиралеподобные формы и, как следствие, снова будут выявляться IgМ. В данном аспекте возникает еще один вопрос – относительно ответственности врача, который на основании установленного отсутствия IgМ у лиц с серорезистентностью не назначает дополнительного специфического лечения. В настоящее время ответ на этот вопрос однозначный.

К тому времени, пока на основании углубленных клинико-лабораторных исследований, основывающихся на доказательной медицине, не будет определена достоверность соответствующего метода оценки серорезистентности после специфического лечения сифилиса, ориентир на наличие IgМ для определения необходимости проведения дополнительного лечения является недостоверным [2, 3, 18, 50]..

На современном этапе дополнительное специфическое лечение при серорезистентности рекомендуется проводить водорастворимым пенициллином. В последние годы при серорезистентности применяется также антибиотик цефалоспоринового ряда III поколения цефтриаксон [52]. Кроме того, при серорезистентности отдельные исследователи рекомендуют проводить дополнительное комбинированное лечение в частности с применением антибиотика широкого спектра действия доксициклина или антибиотика пенициллинового ряда ампициллина, а также параллельных аутотрансфузий крови, облученной ультрафиолетом, и назначение гепатопротекторов, например препарата эссенциале форте [21, 22].

Согласно результатам клинических наблюдений, предложенные в настоящее время дополнительные методы специфической терапии серорезистентности являются недостаточно эффективными, что требует поиска новых терапевтических средств или привлечения полностью изъятых из схем лечения сифилиса более двадцати лет назад препаратов висмута.
Учитывая доказанное в прошлые десятилетия достаточно выраженное этиотропное (трепонемоцидное) действие препаратов висмута (бийохинол, бисмоверол, пентабисмол), разработка и внедрение в сифилидологическую практику этих средств, синтезированных с привлечением новейших нанотехнологий, открывает новые терапевтические горизонты относительно повышения эффективности антибиотикотерапии при лечении больных с поздними формами сифилиса и предотвращения развития серорезистентности, что имеет большое медицинское и социальное значение.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология