Разделы: Рекомендации |

Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA), пересмотр 2009 г.

страницы: 44-55

Продолжение. Начало – в № 4, 5-6 2010

Препараты, контролирующие течение заболевания

К препаратам, контролирующим течение БА у детей, относятся ингаляционные и системные ГКС, антилейкотриеновые препараты, пролонгированные β2-агонисты, теофиллин, кромоны и пероральные β2-агонисты длительного действия.
ИГКС
Место в терапии: ИГКС являются наиболее эффективными препаратами для поддерживающей терапии и рекомендуются для лечения БА у детей любого возраста. В табл. 3 приведены примерные эквипотентные дозы различных ИГКС при применении разных типов доставочных устройств у детей старше 5 лет.

Таблица 2. Выбор доставочного устройства для детей с БА*
Возрастная группа
Предпочтительный тип доставочного устройства
Альтернативный тип доставочного устройства
Младше 4 лет
ДАИп+специальный спейсер с лицевой маской
Небулайзер с лицевой маской
4-6 лет
ДАИп+специальный спейсер с мундштуком
Небулайзер с мундштуком
Старше 6 лет
СПИ или активируемые вдохом ДАИп, либо ДАИп со спейсером или мундштуком
Небулайзер с мундштуком
Примечание: *с учетом клинической и экономической эффективности, безопасности, простоты и удобства применения.

 

Таблица 3. Рассчитанные эквипотентные дозы ИГКС для детей старше 5 лет1
Препарат
Низкие суточные дозы (мкг)
Средние суточные дозы (мкг)
Высокие суточные дозы (мкг)2
Беклометазона дипропионат
100-200
>200-400
>400
Будесонид3
100-200
>200-400
>400
Будесонид (в небулах)
250-500
>500-1 000
>1 000
Циклесонид3
80-160
>160-320
>320
Флунизолид
500-750
>750-1 250
>1 250
Флютиказон
100-200
>200-500
>500
Мометазона фуроат3
100-200
>200-400
>400
Триамцинолона ацетонид
400-800
>800-1 200
>1 200
Примечание: 1препараты сопоставляли на основании данных об их сравнительной эффективности; 2пациенты, постоянно нуждающиеся в высоких дозах препаратов (за исключением назначения их на короткий период), должны быть направлены к специалистам для пересмотра терапии и решения вопроса о назначении альтернативной комбинированной контролирующей терапии. Максимальные рекомендуемые дозы определены условно, но их длительное применение ассоциировано с повышенным риском развития системных побочных эффектов; 3одобрены для применения 1 раз в сутки при легкой БА.
• Главным критерием адекватности дозы ИГКС является оценка лечащим врачом ответа пациента на проводимую терапию. При этом врачу необходимо оценивать ответ на терапию в динамике по уровню контроля клинических проявлений заболевания и при необходимости корректировать дозу препарата. Как только достигнут контроль над БА, необходимо провести титрование дозы препарата до минимальной эффективной во избежание развития потенциальных побочных эффектов проводимой терапии.
• Разделение ИГКС на низкие, средние и высокие дозы предусмотрено производителями. Четкие данные о зависимости эффекта от дозы препарата приводятся или доступны редко. Поэтому в основе терапевтического подхода лежит определение минимальной эффективной поддерживающей дозы для каждого пациента, так как более высокие дозы могут не обеспечивать увеличения эффективности терапии и сопровождаться более высоким риском развития побочных эффектов.
• Поскольку фреоновые ингаляторы сняты с производства, врач должен внимательно изучить инструкции, прилагаемые к бесфреоновым ингаляторам, чтобы назначать препараты в эквивалентной дозе.

Дети старше 5 лет
Исследования эффекта препаратов в зависимости от дозы и ее титрования у детей [128, 129] продемонстрировали выраженное и быстрое клиническое улучшение симптомов и показателей функции легких при использовании низких доз ИГКС (например 100-200 мкг будесонида в сутки) [130-134] и достижение контроля над заболеванием при использовании таких доз у большинства пациентов с легкой БА [132]. Раннее назначение ингаляционного будесонида ассоциировано с лучшим контролем над БА и меньшим объемом дополнительной терапии [211]. Некоторым пациентам для достижения оптимального контроля над БА и эффективной защиты от БА, вызванной физической нагрузкой, требуется применение более высоких доз (400 мкг/сут). И лишь небольшая часть пациентов нуждается в назначении высоких доз ИГКС [133, 134]. У детей старше 5 лет поддерживающая терапия ИГКС устраняет симптомы БА, уменьшает частоту обострений и число госпитализаций, улучшает качество жизни, функцию легких, уменьшает бронхиальную гиперреактивность и бронхоконстрикцию, вызванную физической нагрузкой [10]. Контроль над симптомами и улучшение функции легких отмечаются быстро (через 1-2 нед), хотя для максимально выраженного снижения бронхиальной гиперреактивности может потребоваться более длительное лечение (в течение месяцев) и иногда – более высокие дозы препаратов [10]. В случае отмены ИГКС контроль над БА ухудшается через несколько недель или месяцев [10].
Дети 5 лет и младше
Терапия ИГКС у детей в возрасте 5 лет и младше обычно обеспечивает такие же клинические эффекты, как и у старших детей, однако дозозависимый эффект в младшей возрастной группе изучен хуже. Выраженность клинического ответа на ИГКС может отличаться в зависимости от типа ингалятора и умения ребенка правильно им пользоваться. При применении спейсера низкие дозы ИГКС способны обеспечивать эффект, близкий к максимальному, у большинства пациентов [136, 137]. Применение ИГКС не обеспечивает ремиссию БА, при прекращении терапии симптомы заболевания возобновляются [138]. Клиническое преимущество интермиттирующей терапии системными или ингаляционными ГКС у детей с интермиттирующими эпизодами свистящих хрипов, обусловленными вирусной инфекцией, остается сомнительным. Хотя в некоторых исследованиях с участием детей старшего возраста был продемонстрирован незначительный эффект такой терапии, в исследовании, включавшем детей младшего возраста, не отмечено влияния данной терапии на свистящие хрипы [139]. Не получено данных в пользу поддерживающей терапии низкими дозами ИГКС для профилактики преходящих хрипов у детей раннего возраста [138, 139, 199].
Побочные эффекты: большинство исследований системных эффектов ИГКС было проведено у детей в возрасте старше 5 лет.
Рост: при оценке влияния ИГКС на рост детей с БА важно принимать во внимание действие других потенциальных факторов. Например, у многих детей, страдающих БА и получающих ИГКС, отмечается замедление роста к концу первого десятилетия жизни [140]. Такое замедление сохраняется до 14-17 лет и сопровождается более поздним половым созреванием. Замедление роста в препубертатный период сопоставимо с отставанием в росте. Однако отставание в росте в пубертатный период сопровождается также замедлением созревания костной ткани, таким образом костный возраст ребенка соответствует его росту [140, 141]. В конечном счете, рост таких пациентов во взрослом возрасте не снижен, хотя они достигают своего нормального роста позднее других детей. Применение будесонида в дозе 400 мкг/сут или другого ИГКС в эквивалентной дозе для обеспечения контроля над БА оказывает меньшее влияние на рост, чем недостаточный социально-экономический статус [141]. Краткие результаты исследований влияния ИГКС на рост приведены в панели 2.
Костная ткань: потенциальными клинически значимыми побочными эффектами ИГКС со стороны костной ткани у детей являются остеопороз и переломы. В нескольких поперечных и лонгитудинальных эпидемиологических исследованиях проводили оценку риска развития указанных событий на фоне длительной терапии ИКС [132, 135, 143-149]. Обобщенные результаты представлены в панели 3.
Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая (ГГН) система: несмотря на существующие различия между ИГКС и типами доставочных устройств, у детей терапия ИГКС в дозе менее 200 мкг/сут будесонида или эквивалентной обычно не сопровождается каким-либо значимым угнетением ГГН-системы [135]. Применение более высоких доз может приводить к небольшим изменениям со стороны ГГН-системы, выявляемым с помощью чувствительных методов [148]. Клиническая значимость таких изменений не установлена, так как в ходе клинических исследований применения ИГКС у детей не было сообщений о случаях адреналового криза. Тем не менее, отмечали развитие такового у детей, получавших чрезмерно высокие дозы ИГКС [150].
Катаракта: применение ИГКС не сопровождалось увеличением частоты развития катаракты у детей [30, 135].
Влияние на центральную нервную систему: несмотря на то что сообщения об отдельных случаях позволили предположить, что терапия ИГКС может обусловливать гиперактивное поведение, агрессивность, бессонницу, расторможенность и нарушения концентрации, в двух продолжительных контролируемых исследованиях с применением ингаляционного будесонида длительностью более 10 000 пациенто-лет увеличения частоты таких эффектов продемонстрировано не было [132, 135].

Панель 2

Влияние ИГКС на рост детей [140–142]

• Неконтролируемая или тяжелая БА оказывает неблагоприятное воздействие на процесс роста и итоговый рост во взрослом возрасте.
• Ни в одном из продолжительных контролируемых исследований не установлено какого-либо статистически или клинически значимого нежелательного влияния терапии ИГКС в дозе 100-200 мкг/сут на рост детей.
• Замедление роста возможно при назначении любого ИГКС в высокой дозе.
• Как в краткосрочных, так и в продолжительных исследованиях было показано, что замедление роста является дозозависимым.
• Вероятно, существуют значительные различия в выраженности замедления роста при терапии разными ИГКС и ингаляторами.
• Разные возрастные группы, по-видимому, отличаются чувствительностью к замедляющему рост действию ИГКС: дети в возрасте 4-10 лет более чувствительны, чем подростки.
• ГКС-индуцированные изменения роста в течение первого года терапии, вероятно, являются преходящими.
• Дети с БА, получающие терапию ИГКС, достигают нормального взрослого роста (прогнозируемого согласно росту членов семьи), хотя и в более старшем возрасте.

Панель 3

Влияние ИГКС на костную ткань у детей [10, 143, 144]

• Ни в одном исследовании не сообщалось о каком-либо статистически значимом увеличении риска переломов костей у детей, получающих ИГКС.
• Применение пероральных или иных системных ГКС повышает риск переломов, который возрастает с увеличением числа курсов терапии; после четырех курсов он увеличивается на 32%. Использование ИГКС снижает потребность в проведении курсов терапии системными ГКС.
• В контролируемых лонгитудинальных исследованиях продолжительностью 2-5 лет и нескольких поперечных исследованиях не обнаружено неблагоприятного воздействия терапии ИГКС на минеральную плотность костной ткани.
• Применение ИГКС сопровождается потенциальным риском снижения минеральной плотности костей у мальчиков, прогрессирующего в пубертатном возрасте, однако этот риск, вероятно, выше при использовании оральных ГКС у таких детей.

Кандидоз полости рта, охриплость голоса и образование синяков: клинически выраженная молочница является редким побочным эффектом у детей, получающих ингаляционные или системные ГКС. Это побочное действие, вероятно, связано с сопутствующей терапией антибиотиками, применением высоких доз ИГКС, большой частотой ингаляций и определенными типами доставочных устройств. Применение спейсеров уменьшает частоту кандидоза полости рта [151]. Благоприятное действие оказывает также полоскание рта [152]. Частота охриплости или иных заметных изменений голоса на фоне терапии будесонидом соответствует таковой при приеме плацебо [30]. Терапия будесонидом в средней суточной дозе 500 мкг в течение 3-6 лет не сопровождается повышением риска образования синяков [30].
Нежелательное воздействие на зубы: терапия ИГКС не ассоциирована с риском развития кариеса у детей. Однако сообщалось о повышении частоты эрозии зубов у детей с БА [153], возможно, вследствие снижения рН полости рта, что, главным образом, может быть результатом ингаляции β2-агонистов [154].
Другие местные побочные эффекты: длительное применение ИГКС не ассоциировано с увеличением случаев заболеваемости инфекциями нижних дыхательных путей, включая туберкулез.
Антилейкотриеновые препараты
Дети старше 5 лет
Модификаторы лейкотриенов обеспечивают клиническую эффективность при всех степенях тяжести БА у детей старше 5 лет [155-159], однако в целом эти препараты уступают по эффективности низким дозам ИГКС [160]. Антилейкотриеновые препараты обеспечивают частичную защиту в отношении бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой, в течение нескольких часов после приема без потери бронхопротективного эффекта [200]. В качестве дополнительной терапии у детей с БА, недостаточно контролируемой низкими дозами ИГКС, модификаторы лейкотриенов обеспечивают умеренное клиническое улучшение, в том числе значительное уменьшение частоты обострений заболевания [161, 162]. Комбинированная терапия менее эффективна у детей с персистирующей контролируемой БА умеренной тяжести, чем увеличение доз ИГКС до средних [201]. Монтелукаст не продемонстрировал клиническую эффективность в составе альтернативной стероид-спаринг терапии у детей со среднетяжелой и тяжелой персистирующей БА [219].

Дети 5 лет и младше В дополнение к положительным эффектам, описанным выше [163, 164], антилейкотриеновые препараты снижают частоту вирусиндуцированных обострений БА у детей в возрасте 2-5 лет с интермиттирующей БА в анамнезе [164]. Побочные эффекты: при использовании антилейкотриеновых препаратов у детей не выявлено значимых побочных эффектов.

Ингаляционные β2-агонисты длительного действия
Место в терапии: пролонгированные β2-агонисты в основном используются в качестве дополнительной терапии у детей старше 5 лет в случае недостаточного контроля над БА с помощью средних доз ИГКС, а также в виде отдельных ингаляций перед интенсивной физической нагрузкой. Монотерапии ингаляционными β2-агонистами длительного действия следует избегать [75].
Дети старше 5 лет
Применение пролонгированных ингаляционных β2-агонистов изучалось преимущественно у детей старше 5 лет в качестве дополнительной терапии в случае отсутствия контроля над БА, несмотря на применение низких, средних или высоких доз ИГКС. В большинстве исследований было отмечено значительное улучшение ПСВ и других показателей функции легких [55, 165-169]. Однако данные по эффективности указанных препаратов в отношении других показателей (например уменьшения выраженности симптомов и потребности в препаратах неотложной терапии) были менее убедительными и наблюдались только примерно в половине проведенных исследований. Терапия ингаляционными β2-агонистами длительного действия в качестве дополнительной не продемонстрировала уменьшения частоты обострений [170]. Однократная ингаляция β2-агониста длительного действия в течение нескольких часов эффективно предотвращает бронхоспазм, вызванный физической нагрузкой [171]. При ежедневной терапии время протективного эффекта несколько уменьшается [171], но все же остается более продолжительным, чем при применении β2-агонистов короткого действия.
Ингаляционная терапия комбинированными препаратами, содержащими ИГКС и пролонгированный β2-агонист, является предпочтительной по сравнению с применением указанных лекарственных средств в разных ингаляторах. Использование фиксированных комбинаций гарантирует, что терапия β2-агонистом длительного действия всегда будет сопровождаться применением ИГКС.
Дети 5 лет и младше
Эффекты ингаляционных β2-агонистов длительного действия изучены еще недостаточно. Комбинированная терапия будесонидом и формотеролом как в качестве поддерживающей, так и неотложной, продемонстрировала эффективность в отношении уменьшения частоты обострений у детей 4 лет и старше со среднетяжелой и тяжелой БА [202].
Побочные эффекты: хотя ингаляционные β2-агонисты длительного действия хорошо переносятся детьми даже при длительном применении, вследствие противоречивых данных об их влиянии на развитие обострения БА эти препараты не рекомендуют в тех случаях, когда требуется назначение более одного препарата для контроля течения заболевания [170]. Пролонгированные β2-агонисты следует применять только в комбинации с адекватной дозой ИГКС согласно назначению врача, предпочтительно в виде фиксированной комбинации.
Теофиллин
Место в терапии: было показано, что теофиллин эффективен как в качестве монотерапии, так и в качестве дополнения к ингаляционным или пероральным ГКС у детей старше 5 лет. Препарат значительно эффективнее, чем плацебо, устраняет дневные и ночные симптомы и улучшает функцию легких [172-174]. Поддерживающая терапия обеспечивает пограничный протективный эффект в отношении бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой [175]. Продемонстрировано, что применение теофиллина у детей с тяжелой БА, получающих ингаляционные или пероральные ГКС, позволяет улучшить контроль над БА и снизить поддерживающую дозу ГКС [176, 177]. Данные немногочисленных исследований, проведенных у детей 5 лет и младше, также свидетельствовали об определенной клинической эффективности препарата, уступающей, однако, таковой при применении низких доз ИГКС.
Большинство данных о применении теофиллина у детей было получено в исследованиях, в которых поддерживали терапевтическую концентрацию препарата в плазме крови в пределах 55-110 мкмоль/л (5-10 мкг/мл). В дальнейших исследованиях было показано, что контроль над БА может достигаться и при более низкой концентрации теофиллина в плазме (соответствует дозе около 10 мг/кг/сут). Для поддерживающей терапии предпочтительно применение препаратов с замедленным высвобождением, так как их можно принимать два раза в сутки. Предпочтение отдается препаратам с замедленным высвобождением, известной всасываемостью и полной биодоступностью вне зависимости от приема пищи. Скорость элиминации теофиллина у разных людей может значительно варьировать. Необходимость измерения концентрации препарата в плазме крови у детей без сопутствующих заболеваний отсутствует при использовании его в дозе менее 10 мг/кг/сут. Однако при применении более высоких доз или длительном приеме препаратов, способных повышать уровень теофиллина в плазме крови, следует измерять его концентрацию за 2 ч до введения следующей дозы препарата в период достижения равновесного состояния (через 3 дня).
Побочные эффекты: наиболее частыми побочными эффектами теофиллина являются анорексия, тошнота, рвота и головная боль [178]. Также возможны легкая стимуляция центральной нервной системы, сердцебиение, тахикардия, аритмии, боли в животе, диарея и редко – желудочное кровотечение. Такие побочные эффекты преимущественно наблюдаются при использовании дозы >10 мг/кг/сут. Риск развития нежелательных побочных эффектов снижается, если терапию начинают с 5 мг/кг/сут и постепенно увеличивают до 10 мг/кг/сут. Тяжелая передозировка теофиллина может привести к смерти.
Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия
Место в терапии: кромогликат натрия и недокромил натрия играют незначительную роль в длительной терапии БА у детей. Результаты одного метаанализа продемонстрировали, что эффективность длительной терапии кромогликатом натрия у детей с БА статистически значимо не превосходила плацебо [179]. Данные другого метаанализа подтвердили преимущество назначения низких доз ИГКС перед кромогликатом натрия при персистирующей БА. Однако, поскольку в этих исследованиях отсутствовали группы плацебо, результаты исследований, вошедших в анализ, не могли подтвердить эффективность кромогликата натрия; не было отмечено различий в безопасности кромогликата и ИГКС [180].
Было продемонстрировано, что недокромил натрия уменьшает частоту обострений, однако его влияние на другие показатели при БА не отличалось от плацебо [135]. Однократный прием кромогликата натрия или недокромила натрия уменьшает выраженность бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой или вдыханием холодного воздуха [181]. Исследований применения этих препаратов у детей в возрасте 5 лет и младше недостаточно, а их результаты противоречивы.
Побочные эффекты: у небольшой части пациентов, получающих кромогликат натрия, могут развиваться кашель, раздражение глотки и бронхоспазм. Самыми частыми побочными эффектами недокромила являются неприятный вкус, головная боль и тошнота [182].
Пероральные β2-агонисты длительного действия
Терапия пероральными β2-агонистами длительного действия, такими как сальбутамол, тербуталин и бамбутерол замедленного высвобождения, уменьшает выраженность ночных симптомов БА [183, 184]. Из-за возможности развития таких побочных эффектов, как тахикардия, тревога и тремор скелетных мышц, назначение этих препаратов не рекомендуется. В случае, если они все же применяются, необходимы индивидуальный подбор доз и динамическое наблюдение за пациентами с целью уменьшения риска развития побочных эффектов [185]. Терапия пероральными пролонгированными β2-агонистами практически не обеспечивает защиту от бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой.
Системные ГКС
Вследствие риска развития побочных эффектов при длительном применении пероральные ГКС следует использовать у детей с БА только при лечении тяжелых обострений, вызванных вирусной инфекцией или другими причинами.
Средства неотложной помощи
Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия и пероральные β2-агонисты короткого действия
Место в терапии: ингаляционные β2-агонисты быстрого действия – наиболее эффективные из существующих бронхолитиков и, следовательно, являются препаратами выбора для купирования острых симптомов БА у детей любого возраста. По сравнению с пероральным или внутривенным применением ингаляционный путь введения обеспечивает более быструю бронходилатацию при более низкой дозе и меньших побочных эффектах [186]. Кроме того, ингаляционная терапия обеспечивает выраженную защиту от бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой и другими провоцирующими факторами, в течение 0,5-2 ч (применение β2-агонистов длительного действия сопровождается более продолжительным защитным эффектом) [187]. При системном введении этот эффект отсутствует [188]. Потребность в пероральных препаратах возникает редко, обычно у маленьких детей, у которых использование ингаляционной терапии является проблематичным.
Побочные эффекты: тремор скелетных мышц, головная боль, сердцебиение и небольшое возбуждение являются самыми частыми жалобами, связанными с назначением детям высоких доз β2-агонистов. Эти жалобы чаще отмечаются при системном применении препаратов и обычно исчезают при продолжении терапии [189].
Антихолинергические препараты
Место в терапии: ингаляционные антихолинергические средства не рекомендованы для длительного лечения БА у детей [190].

Продолжение в следующем номере.
Материал печатается в сокращении,
полную версию смотрите на сайте
http://www.ginasthma.com.
Подготовила Анна Артюх

*В этом разделе рекомендованные дозы ИГКС приведены как эквивалентные мкг/день будесонида, что является стандартом, используемым в большинстве клинических публикаций, посвященных этой группе препаратов.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология