Разделы: Рекомендации |

Рекомендации Глобальной инициативы по борьбе с бронхиальной астмой (Global Initiative for Asthma, GINA), пересмотр 2009 г.

страницы: 44-55

Продолжение. Начало – в № 4, 5-6 2010

Ключевые положения
• Лекарственные средства для лечения БА подразделяют на контролирующие (поддерживающие) и препараты неотложной помощи (для облегчения симптомов). Контролирующие лекарственные средства принимают ежедневно в течение длительного периода, что обеспечивает поддержание клинического контроля над БА за счет противовоспалительного действия данных препаратов. Средства неотложной помощи применяют по требованию, они обладают быстрым действием, устраняя бронхоспазм и обусловленные им симптомы.
• Способы применения препаратов для лечения БА могут быть различными: ингаляционный, пероральный или инъекционный. Главным преимуществом ингаляционного способа введения является возможность его непосредственной доставки в дыхательные пути, что позволяет достичь высокой локальной концентрации при значительно меньшем риске развития системных побочных эффектов.
• ИГКС являются наиболее эффективными контролирующими препаратами, доступными на современном этапе.
• Быстро действующие ингаляционные β2-агонисты являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма и профилактики развития такового вследствие физической нагрузки как у взрослых, так и у детей.
• Увеличение потребности в препаратах для купирования симптомов БА, особенно в течение дня, свидетельствует об ухудшении контроля над заболеванием и необходимости пересмотра поддерживающей терапии БА.

Целью лечения БА является достижение и поддержание клинического контроля над заболеванием. Как упоминалось выше, лекарственные средства для лечения БА подразделяют на контролирующие (поддерживающие) и препараты неотложной помощи (для облегчения симптомов). К контролирующим препаратам относятся: ингаляционные и системные ГКС, антилейкотриеновые препараты, пролонгированные ингаляционные β2-агонисты в комбинации с ИГКС, теофиллины с замедленным высвобождением, кромоны и анти-IgE-препараты. При этом ИГКС являются наиболее эффективными контролирующими лекарственными средствами из всех существующих в настоящее время. К препаратам неотложной помощи относятся: ингаляционные β2-агонисты короткого действия, ингаляционные антихолинергические средства, теофиллины короткого действия и пероральные β2-агонисты короткого действия.

Лекарственные средства для лечения БА у взрослых

Способы применения препаратов
Существуют следующие способы применения препаратов для лечения БА у взрослых: ингаляционный, пероральный и парентеральный (подкожный, внутримышечный, внутривенный). Главным преимуществом ингаляционной терапии является доставка лекарственного средства непосредственно в дыхательные пути, что позволяет достичь высоких локальных концентраций препарата и уменьшить риск развития системных побочных эффектов.
Ингаляционные препараты для лечения БА представлены в виде дозированных аэрозольных ингаляторов под давлением (ДАИп), активируемых вдохом ДАИп, сухопорошковых ингаляторов (СПИ), оригинальных беспропеллентных дозирующих систем (soft mist inhalers), небулизированных («влажных») аэрозолей. Доставочные устройства различаются эффективностью доставки лекарственного средства в нижние дыхательные пути в зависимости от типа устройства, формы препарата, размера его частиц, скорости распыления аэрозольного облачка или струи (если таковое предполагается) и простотой использования у большинства пациентов. Необходимо принимать во внимание, что не только эффективность лекарственных средств, но и простота их применения, а также индивидуальные предпочтения пациента в выборе доставочного устройства способны оказывать влияние на приверженность к лечению и поддержание длительного контроля над заболеванием.
Для использования ДАИп пациентам необходимо предварительно приобрести определенные навыки и умения координирования вдоха с активацией ингалятора. Лекарственные средства в таких доставочных устройствах распыляются в виде суспензии во фторхлоруглеродах (ФХУ; фреоновые ингаляторы) или в виде раствора в гидрофторалканах (ГФА; бесфреоновые ингаляторы). Использование фреоновых ДАИп со спейсером улучшает доставку и распределение лекарственного средства в дыхательных путях, а также способствует уменьшению риска развития как местных, так и системных побочных эффектов [1]. Однако производство фреоновых ДАИп было прекращено в связи с вредным влиянием ФХУ на озоновый слой атмосферы; на смену им пришли бесфреоновые ингаляторы. Для ДАИп, содержащих бронхолитики, переход с фреоновых на бесфреоновые ингаляторы не сопровождается изменением эффективности одной и той же дозы препарата [2]. Однако для некоторых ГКС применение в качестве пропеллента ГФА обеспечивает образование аэрозольных частиц меньшего размера, в результате чего во рту оседает меньшее количество препарата, что ассоциируется с меньшей частотой развития побочных эффектов, и большее количество лекарственного средства распределяется в легких. Вследствие этого может увеличиваться системная эффективность при эквивалентной доставленной дозе препарата, но также может наблюдаться более выраженное системное действие и более высокий риск развития побочных эффектов [3-5]. Врачам следует внимательно изучать инструкцию, прилагаемую к каждому препарату, чтобы убедиться, что назначаемая доза эквивалентна получаемой терапии. В табл. 1 представлены сопоставимые дозы некоторых препаратов.
ДАИп могут использоваться при БА разной степени тяжести, в том числе и при обострении. ДАИ, активируемые вдохом, могут помочь пациентам, которые испытывают трудности при пользовании обычными ДАИ, требующими координации вдоха и нажатия на распылитель [6]. При применении беспропеллентных дозирующих систем (soft mist inhalers) четкая координация вдоха и нажатия на распылитель имеет меньшее значение. Дозирующие СПИ обычно более просты в использовании, однако они требуют минимальной скорости вдоха, что может вызывать затруднения у некоторых пациентов. СПИ различаются в зависимости от того, какую доставленную дозу в легких они обеспечивают. При терапии некоторыми препаратами переход с ДАИп на СПИ может обусловливать необходимость коррекции дозы лекарственного средства [7]. Применение небулайзеров в базисной терапии БА у взрослых рекомендуют редко [8].

Препараты, контролирующие течение БА

ИГКС*
Место в терапии: в настоящее время наиболее эффективными противовоспалительными средствами для лечения персистирующей БА являются ИГКС. Исследования продемонстрировали их эффективность в отношении уменьшения выраженности симптомов БА [9], улучшения качества жизни [9] и функции легких [9], уменьшения бронхиальной гиперреактивности [10], воспаления в дыхательных путях [11], снижения частоты и тяжести обострений [12] и частоты летальных исходов при БА [13]. Однако ИГКС не могут излечить от БА, и в случае их отмены у части пациентов в течение недель или месяцев наблюдают ухудшение состояния [14, 15].
ИГКС различаются по активности и биодоступности, но в связи с довольно пологим характером кривой зависимости ответа от дозы при БА, довольно небольшое число исследований смогло подтвердить клиническую значимость этих различий [191]. В табл. 1 приведены примерно эквипотентные дозы различных ИГКС, полученные на основании данных литературы об их эффективности; однако выделение низких, средних и высоких доз не означает, что для каждого препарата была установлена четкая взаимосвязь дозы с ответом на лечение.

Таблица 1. Рассчитанные эквипотентные дозы ИГКС для взрослых1
Препарат
Низкие суточные дозы (мкг)
Средние суточные дозы (мкг)
Высокие суточные дозы (мкг)2
Беклометазона дипропионат
200-500
>500-1 000
>1 000-2 000
Будесонид3
200-400
>400-800
>800-1 600
Циклесонид3
80-160
>160-320
>320-1 280
Флунизолид
500-1 000
>1 000-2 000
>2 000
Флютиказон
100-250
>250-500
>500-1 000
Мометазона фуроат3
200-400
>400-800
>800-1 200
Триамцинолона ацетонид
400-1 000
>1 000-2 000
>2 000
Примечание: 1препараты сопоставляли на основании данных об их сравнительной эффективности; 2пациенты, постоянно нуждающиеся в высоких дозах препаратов (за исключением назначения их на короткий период), должны быть направлены к специалистам для пересмотра терапии и решения вопроса о назначении альтернативной комбинированной контролирующей терапии. Максимальные рекомендуемые дозы определены условно, но их длительное применение ассоциировано с увеличением риска развития системных побочных эффектов; 3одобрены для применения 1 раз в сутки при легкой БА.
• Главным критерием адекватности дозы ИГКС является оценка лечащим врачом ответа пациента на проводимую терапию. При этом врачу необходимо оценивать ответ на терапию в динамике по уровню контроля клинических проявлений заболевания и при необходимости корректировать дозу препарата. Как только достигнут контроль над БА, необходимо провести титрование дозы препарата до минимальной эффективной во избежание развития потенциальных побочных эффектов проводимой терапии.
• Выделение низких, средних и высоких доз ИГКС предусмотрено производителями. Четкие данные о зависимости эффекта от дозы препарата приводятся или доступны редко. Поэтому в основе терапевтического подхода лежит определение минимальной эффективной поддерживающей дозы для каждого пациента, так как более высокие дозы могут не обеспечивать увеличения эффективности терапии и сопровождаться более высоким риском развития побочных эффектов.
• Поскольку фреоновые ингаляторы сняты с производства, врач должен внимательно изучить инструкции, прилягаемые к бесфреоновыми ингаляторам, чтобы назначать препараты в эквивалентной дозе.

Эффективность некоторых препаратов может зависеть от вида доставочного устройства [16]. Наибольший эффект ИГКС у взрослых достигается при применении сравнительно низких доз, эквивалентных 400 мкг будесонида в сутки [17]. Увеличение доз до высоких не обеспечивает больший контроль над БА, но повышает риск развития побочных эффектов [17, 18]. Вследствие значительной индивидуальной вариабельности ответа на ИГКС, а также недостаточной приверженности к лечению препаратами данной группы, многим пациентам требуется назначение более высоких доз для достижения полного терапевтического эффекта. Курение табака способствует уменьшению чувствительности к ИГКС, что требует назначения более высоких доз препаратов у данной категории пациентов.
Для достижения контроля над клиническими проявлениями БА следует добавлять препарат другого класса контролирующих лекарственных средств, а не увеличивать дозу ИГКС [211]. Однако существует четкая взаимосвязь между дозой ИГКС и предотвращением возникновения тяжелых обострений заболевания [12], поэтому для некоторых пациентов с тяжелой БА целесообразна длительная терапия повышенными дозами ИГКС.
Побочные эффекты:к местным побочным эффектам ИГКС относят орофарингеальный кандидоз, дисфонию и иногда кашель вследствие раздражения верхних дыхательных путей. Риск развития указанных побочных эффектов можно уменьшить, применяя ДАИ с соответствующими спейсерами [1]. Полоскание полости рта и горла водой после ингаляции уменьшает риск развития кандидоза полости рта.
Применение пролекарств, которые переходят в активную форму в легких, а не в глотке (например циклесонид) [19], а также новых лекарственных форм и ингаляторов, уменьшающих долю препарата, оседающую в ротоглотке, может свести к минимуму частоту возникновения указанных побочных эффектов без необходимости использования спейсера или полоскания полости рта.
ИГКС абсорбируются из легких, что вносит определенный вклад в их системную биодоступность. Риск развития нежелательных системных эффектов ИГКС зависит от их дозы, активности, системы доставки, биодоступности, метаболизма (превращения в неактивные метаболиты) при первом прохождении через печень, времени полураспада фракции препарата, поступившего в системный кровоток (из легких и, возможно, из кишечника) [20]. Поэтому выраженность системных эффектов у разных ИГКС отличается. В нескольких сравнительных исследованиях было продемонстрировано, что циклесонид, будесонид и флютиказона пропионат в эквипотентных дозах обладают наименьшим системным действием [20-23].
Согласно современным данным, у взрослых применение ИГКС в дозе, не превышающей эквивалентную 400 мкг/сут будесонида, не сопровождается развитием системных эффектов.
К системным побочным эффектам длительной терапии высокими дозами ИГКС относят склонность к образованию синяков [24], угнетение функции коры надпочечников [1, 20] и снижение минеральной плотности костной ткани [25, 26]. Метаанализ исследований «случай–контроль» переломов любых костей кроме позвонков (non-vertebral fractures) у взрослых пациентов, применяющих ИГКС (беклометазона дипропионат (БМД) или другой ИГКС, эквивалентный данному), продемонстрировал, что у пациентов пожилого возраста относительный риск перелома любых костей кроме позвонков увеличивается на 12% на каждые 1 000 мкг/сут БМД или эквивалентного ему ИГКС, однако степень такого риска значительно меньше других общих факторов риска переломов у этих больных [213]. Согласно данным поперечного (одномоментного) исследования, применение ИГКС также может быть ассоциировано с развитием катаракты [27] и глаукомы [28, 29], но, по результатам проспективных исследований, не существует убедительных доказательств увеличения риска развития задней подкапсульной катаракты [30-32]. Одним из препятствий для оценки клинической значимости таких нежелательных эффектов является сложность разделения эффекта высоких доз ИГКС и влияния курсов терапии пероральными ГКС у пациентов с тяжелой БА. Убедительных доказательств того, что использование ИГКС повышает риск развития инфекционных заболеваний легких, в том числе туберкулеза, не существует. ИГКС также не противопоказаны пациентам с активными формами туберкулеза [33].
Антилейкотриеновые препараты

Место в терапии: антилейкотриеновые препараты включают антагонисты CysLT1-рецепторов цистеиниловых лейкотриенов (монтелукаст, пранлукаст и зафирлукаст), а также ингибитор 5-липоксигеназы (зилейтон). Результаты клинических исследований продемонстрировали, что антилейкотриеновые препараты обладают слабым и вариабельным бронхорасширяющим эффектом, уменьшают выраженность симптомов БА, включая кашель [34], улучшают функцию легких, уменьшают активность воспаления в дыхательных путях и снижают частоту обострений БА [35-37]. Препараты данной группы могут использоваться в качестве альтернативной терапии у взрослых пациентов с легкой персистирующей БА [38-40]. Кроме того, некоторые больные с аспириновой БА хорошо отвечают на терапию антилейкотриеновыми лекарственными средствами [41]. Однако использование монотерапии антилейкотриенами в качестве контролирующей, как правило, обеспечивает менее выраженный эффект, чем применение низких доз ИГКС. Если пациенты уже получают ИГКС, их замена на антилейкотриеновые препараты будет ассоциироваться с повышением риска потери контроля над БА [42, 43]. Применение антилейкотриенов как дополнительной терапии ИГКС может позволить уменьшить дозу ИГКС у пациентов со средней или тяжелой БА [44], а также улучшить контроль над БА с недостаточной эффективностью низких или высоких доз ИГКС [43, 45-47]. За исключением одного исследования, в котором была продемонстрирована одинаковая эффективность сравниваемых препаратов в отношении предотвращения развития обострений [48], в других исследованиях было установлено, что добавление антилейкотриеновых препаратов к ИГКС менее эффективно, чем добавление ингаляционных β2-агонистов длительного действия [49-51].
Побочные эффекты: антилейкотриеновые препараты характеризуются хорошей переносимостью. В настоящее время показано, что побочные эффекты данного класса препаратов немногочисленны или отсутствуют. Прием зилейтона ассоциировался с гепатотоксическим эффектом, поэтому при терапии этим препаратом рекомендовано контролировать функцию печени. Связи между развитием синдрома Чарга – Стросса и приемом модификаторов лейкотриенов с целью контроля над БА выявлено не было, однако, поскольку данный синдром встречается довольно редко и часто коррелирует с тяжестью БА, полностью исключить указанную ассоциацию нельзя [52].


Ингаляционные β2-агонисты длительного действия
Место в терапии: ингаляционные β2-агонисты длительного действия, включая формотерол и сальметерол, не должны применяться в качестве монотерапии БА, так как они не подавляют воспалительный процесс в дыхательных путях при БА. Наибольшая эффективность препаратов данной группы отмечается при комбинации их с ИГКС [55, 56, 193], и назначение такой комбинированной терапии является предпочтительным при лечении больных, у которых применение средних доз ИГКС не позволяет достигнуть контроля над БА. Присоединение ингаляционных β2-агонистов длительного действия к регулярной терапии ИГКС уменьшает выраженность симптомов, в том числе ночных, улучшает функцию легких, снижает потребность в быстродействующих ингаляционных β2-агонистах [57-59], уменьшает количество обострений [12, 57-62], снижает риск астмаассоциированных госпитализаций [214] и позволяет достигнуть контроля над БА у большего числа больных, в более короткие сроки и при меньшей дозе ГКС по сравнению с монотерапией ИГКС [63].
Более высокая эффективность комбинированной терапии привела к созданию ингаляторов, содержащих фиксированные комбинации ИГКС и β2-агонистов длительного действия (например флютиказона пропионат+сальметерол и будесонид+формотерол). Данные контролируемых исследований продемонстрировали, что применение указанных препаратов в фиксированной комбинации так же эффективно, как и их использование в отдельности [64, 65]. Применение фиксированных комбинаций является более удобным для пациентов, что может улучшать комплаентность [66], к тому же использование таких комбинаций гарантирует применение β2-агониста длительного действия всегда вместе с ИГКС. Кроме того, ингаляторы, содержащие фиксированные комбинации формотерола и будесонида, могут использоваться как для купирования приступа, так и для регулярной поддерживающей терапии. Оба компонента данной комбинации при использовании их для купирования приступа способствуют эффективному предотвращению развития тяжелых обострений у пациентов, получающих комбинированную терапию в качестве поддерживающего лечения [67, 194], и улучшают контроль над БА при применении относительно низких доз препаратов [67-70].
Пролонгированные β2-агонисты, при применении их в комбинации с ИГКС, могут предотвращать развитие бронхоспазма, вызываемого физической нагрузкой, и способны обеспечивать более длительную защиту от него, чем β2-агонисты быстрого действия [71]. Сальметерол и формотерол обладают одинаковой продолжительностью бронходилатационного действия и протективного эффекта в отношении факторов, провоцирующих развитие бронхоспазма, однако имеют некоторые фармакологические различия. Для формотерола характерно более быстрое развитие эффекта по сравнению с сальметеролом [72, 73], что позволяет применять формотерол не только для профилактики, но и для купирования симптомов [68].
Побочные эффекты: терапия ингаляционными β2-агонистами длительного действия ассоциирована с меньшей частотой развития нежелательных системных эффектов (таких как кардиоваскулярные эффекты, тремор скелетных мышц и гипокалиемия) по сравнению с пероральными препаратами данной группы. Регулярное применение β2-агонистов короткого действия, а также пролонгированных может приводить к формированию относительной резистентности к ним [74]. Существуют данные, указывающие на возможность увеличения риска смерти, ассоциированной с БА, на фоне применения сальметерола в небольшой группе пациентов [75], в результате чего были сформулированы Рекомендации Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) и Министерства здравоохранения Канады (Health Canada), согласно которым пролонгированные β2-агонисты не могут заменить ингаляционные или пероральные ГКС и должны применяться только в комбинации с адекватными дозами ИГКС, назначенными врачом [215]. Метаанализ всех исследований, в которых сальметерол сочетали с ИГКС, продемонстрировал, что такая комбинация препаратов не увеличивает риск смерти, ассоциированной с БА, или развития состояния, требующего интубации, по сравнению с применением ИГКС в качестве монотерапии [205]. Не было также доказано влияние фенотипа β-адренергических рецепторов на эффективность и безопасность терапии пролонгированными β2-агонистами как при их использовании в комбинации с ИГКС, так и в качестве монотерапии для купирующей и поддерживающей терапии или регулярного применения фиксированной комбинации у взрослых [206].
Теофиллин
Место в терапии: теофиллин является бронхолитиком, при применении в низких дозах обладает незначительным противовоспалительным эффектом [77-79]. Препарат доступен в виде лекарственных форм с замедленным высвобождением, которые можно принимать один или два раза в сутки. Информации о сравнительной эффективности теофиллина для длительной поддерживающей терапии недостаточно. Однако доступные данные позволяют предположить незначительную эффективность теофиллина замедленного высвобождения в качестве препарата первой линии для поддерживающей терапии БА [80]. Использование теофиллина может улучшить результаты лечения у пациентов, у которых монотерапия ИГКС не позволяет достигнуть контроля над БА [81-83]. При этом у таких пациентов отмена теофиллина замедленного высвобождения сопровождалась ухудшением течения БА [84]. В качестве дополнительной терапии теофиллин обладает меньшей эффективностью, чем пролонгированные β2-агонисты [85, 86].
Побочные эффекты теофиллина, особенно его высоких доз (10 мг/кг веса в сутки и более), могут быть значительными, что ограничивает применение препарата. Тщательный подбор дозы и динамический контроль концентрации препарата в крови способны уменьшить побочные эффекты; при длительном применении последние обычно уменьшаются или исчезают. К нежелательным эффектам относятся: гастроинтестинальные симптомы, жидкий стул, нарушения сердечного ритма, судороги и даже смерть. Тошнота и рвота – самые частые побочные эффекты в начале применения теофиллина. Концентрацию препарата в сыворотке рекомендовано определять:
• в случаях, когда терапию начинают с высоких доз теофиллина;
• если у больного отмечаются побочные эффекты при приеме обычных доз;
• при отсутствии ожидаемого эффекта терапии;
• при наличии у больного заболевания/состояния, которое может влиять на метаболизм теофиллина.
Так, лихорадка, беременность и прием противотуберкулезных препаратов [87] уменьшают концентрацию теофиллина в крови, а заболевания печени, застойная сердечная недостаточность и терапия определенными лекарственными средствами, включающими циметидин, некоторые фторхинолоны и макролиды, повышают риск развития токсических эффектов теофиллина.
Применение низких доз теофиллина, которые, по имеющимся данным, в полной мере обеспечивают противовоспалительное действие препарата [82], реже сопровождается развитием побочных эффектов. У пациентов, получающих низкие дозы теофиллина, отсутствует необходимость определения концентрации препарата в плазме крови, за исключением случаев подозрения на передозировку препарата.
Кромоны: кромогликат натрия и недокромил натрия
Место в терапии: кромогликат натрия и недокромил натрия в длительной терапии БА у взрослых играют ограниченную роль. Сообщалось об эффективности этих препаратов у больных с легкой персистирующей БА и бронхоспазмом, вызванным физической нагрузкой. Кромоны обладают слабым противовоспалительным эффектом, они менее эффективны, чем низкие дозы ИГКС [88].
Побочные эффекты: развиваются редко и включают кашель после ингаляции и боль в горле. Некоторые пациенты отмечают, что недокромил натрия имеет неприятный вкус.
Пероральные β2-агонисты длительного действия
Место в терапии: к пероральным β2-агонистам длительного действия относятся препараты сальбутамола, тербуталина и бамбутерола (пролекарства, которые в организме превращаются в тербуталин) с замедленным высвобождением. Они применяются в редких случаях, когда необходимо дополнительное бронхорасширяющее действие.
Побочные эффекты: пероральные β2-агонисты длительного действия чаще, чем ингаляционные, вызывают нежелательные эффекты, которые включают тахикардию, чувство тревоги и тремор скелетных мышц. Нежелательные реакции со стороны сердечно-сосудистой системы могут возникать и при использовании пероральных β2-агонистов в комбинации с теофиллином. Регулярное применение пероральных β2-агонистов длительного действия в виде монотерапии может быть опасным для пациентов, в связи с чем их всегда необходимо комбинировать с ИГКС.
Антитела к IgE
Место в терапии: применение анти-IgE (омализумаб) ограничивается случаями повышенного уровня IgE в сыворотке крови. В настоящее время анти-IgE показаны пациентам с тяжелой аллергической БА [89], контроль над которой не удается достичь с помощью ИГКС (хотя в разных исследованиях использовали разные дозы конкурирующих препаратов). Об улучшении контроля над БА при применении анти-IgE свидетельствуют уменьшение частоты и выраженности симптомов заболевания, снижение потребности в препаратах неотложной помощи, а также сокращение частоты обострений [90, 91]. Дальнейшие исследования позволят получить дополнительную информацию о роли анти-IgE и в других клинических ситуациях.
Побочные эффекты: как показали результаты исследований, включавших пациентов с БА от 12 лет и старше [207], уже получавших терапию ГКС (ингаляционно/перорально) и пролонгированными β2-агонистами [89], применение анти-IgE в качестве дополнения к основной терапии является достаточно безопасным [92-94].
Системные ГКС
Место в терапии: длительное применение пероральных ГКС (т. е. их использование в течение более длительного периода, чем при обычном двухнедельном курсе интенсивной терапии системными ГКС) может быть необходимо при тяжелой неконтролируемой БА; однако длительное их применение ограничено вследствие риска развития серьезных нежелательных эффектов. При БА терапевтический индекс длительной терапии ИГКС (соотношение эффект/побочный эффект) всегда превосходит таковой при длительной терапии системными ГКС [95, 96]. При необходимости назначения пероральных ГКС на длительный срок следует принять меры по уменьшению риска развития их системных побочных эффектов. При продолжительной терапии предпочтительно назначение пероральных препаратов, так как по сравнению с парентеральными (внутримышечно или внутривенно) они обладают менее выраженным минералокортикоидным эффектом, относительно коротким периодом полураспада, меньшим воздействием на поперечно-полосатую мускулатуру, а также большей гибкостью дозировок, что позволяет титровать дозу до минимальной, необходимой для поддержания контроля над БА.
Побочные эффекты: к системным побочным эффектам длительной терапии пероральными и парентеральными ГКС относят остеопороз, артериальную гипертензию, сахарный диабет, угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, ожирение, катаракту, глаукому, мышечную слабость, а также истончение кожи, следствием которого являются стрии и склонность к образованию синяков. Пациентам с БА, длительно принимающим любые формы системных ГКС, необходимо назначать препараты для профилактики остеопороза (панель 1) [97-99]. Отмена пероральных ГКС изредка может вызывать развитие надпочечниковой недостаточности или способствовать проявлению фонового заболевания, например синдрома Чарга – Стросса [54, 100]. С особой осторожностью следует принимать решение о терапии системными ГКС у пациентов с БА и сопутствующим туберкулезом, паразитарной инвазией, остеопорозом, глаукомой, сахарным диабетом, тяжелой депрессией или пептической язвой; такие больные нуждаются в тщательном наблюдении. Существуют сообщения о герпетической инфекции со смертельным исходом, развившейся у больных во время терапии системными ГКС, даже в виде коротких интенсивных курсов высокими дозами данных препаратов.

Пероральные противоаллергические препараты

Место в терапии: в некоторых странах для лечения легкой и среднетяжелой аллергической БА были предложены различные противоаллергические средства, к которым относятся траниласт, репиринаст, тазаноласт, пемироласт, озагрел, целатродаст, амлексанокс и ибудиласт. В целом, их противоастматическое действие, по-видимому, является ограниченным [101], поэтому прежде чем давать рекомендации по включению этих препаратов в схемы длительной терапии БА, необходимы исследования их сравнительной эффективности.
Побочные эффекты: при применении некоторых из этих препаратов может наблюдаться развитие седативного эффекта.
Другие препараты для поддерживающей терапии
Место в терапии: предлагались различные схемы терапии, направленные на снижение дозы пероральных ГКС у больных с тяжелой БА. Эти препараты должны применяться только у специально отобранных пациентов под контролем специалиста по лечению БА, так как помимо обеспечения возможного стероид-спаринг эффекта эти средства могут обладать выраженным серьезным побочным действием. В двух метаанализах стероид-спаринг эффекта низких доз метотрексата была отмечена невысокая эффективность терапии при сравнительно высокой частоте развития побочных эффектов [102, 103]. Возможность несколько уменьшить выраженность побочных эффектов ГКС была недостаточной, чтобы компенсировать риск развития побочных эффектов метотрексата [104]. У некоторых пациентов была продемонстрирована эффективность циклоспорина [105] и препаратов золота [106, 107]. Макролид тролеандомицин обладает умеренным стероид-спаринг эффектом при назначении вместе с системным метилпреднизолоном, однако причиной этого может быть замедление метаболизма ГКС под действием макролида, следовательно, применение такой комбинации вряд ли приведет к уменьшению нежелательных эффектов ГКС. Однако продолжаются исследования других эффектов длительной терапии макролидами при БА [108]. Применение внутривенного иммуноглобулина не рекомендуется [109-111]. Данные об использовании человеческих моноклональных антител против фактора некроза опухоли-α показали, что соотношение «риск/польза» не является приемлемым в отношении применения данного препарата при тяжелой БА [216].

Панель 1

ГКС и остеопороз

Пациенты с БА, получающие ИГКС в высоких дозах или пероральные ГКС в любых дозах, относятся к группе риска развития остеопороза и возникновение переломов костей, однако не доказано, что такой риск существует у пациентов, получающих более низкие дозы ИГКС [1]. Врач должен помнить о том, что больные из группы риска требуют наблюдения. Ниже приведены основные рекомендации по наблюдению и лечению таких пациентов; однако имеются более подробные руководства по лечению стероидассоциированного остеопороза [2, 3].
Скрининг. Изучение рентгенограмм органов грудной клетки дает возможность выявить переломы позвонков. Обнаружение клиновидных позвонков, признаков компрессии и изменений тел позвонков по типу «рыбьих» позвонков свидетельствует о перенесенных переломах и позволяет выявить лиц с наиболее высоким риском переломов в будущем. У мужчин эти признаки могут служить более надежными показателями риска переломов, чем минеральная плотность костной ткани (МПКТ). Измерение МПКТ с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии показано следующим категориям больных:
• всем пациентам с БА, принимающим более 6 мес пероральные ГКС в средней дозе ≥7,5 мг/сут по преднизону/преднизолону;
• женщинам после менопаузы, принимающим преднизон/преднизолон в дозе >5 мг/сут в течение более 3 мес;
• всем пациентам с БА при наличии в анамнезе перелома позвоночника или перелома иной локализации, который мог быть обусловлен остеопорозом.
Измерение МПКТ также следует рекомендовать:
• женщинам после менопаузы, получающим >2 мг/сут ингаляционного беклометазона дипропионата или эквивалентную дозу ИГКС;
• всем пациентам, часто получающим короткие курсы терапии высокими дозами пероральных ГКС.
На наличие остеопороза указывают следующие показатели МПКТ в поясничном отделе позвоночника или в области шейки бедренной кости:
• T-индекс <–2,5 (на 2,5 стандартных отклонения ниже среднего показателя у здоровых молодых людей того же пола для пациентов в возрасте 19-69 лет);
• Z-индекс <–1 (на 1 стандартное отклонение ниже должного показателя, соответствующего возрасту и полу пациента).
Последующее наблюдение. Повторное исследование следует проводить:
• через 2 года – у больных без признаков остеопороза при исходной денситометрии, которые продолжали получать терапию пероральными ГКС (в указанных выше дозах);
• через 1 год – у больных с признаками остеопороза при исходной денситометрии, которым была назначена терапия по поводу остеопороза.
Лечение:
• общие меры включают отказ от курения, регулярные физические упражнения, прием минимальных возможных доз пероральных ГКС и употребление пищи, богатой кальцием;
• женщинам с остеопорозом и длительностью постклимактерического периода до 10 лет рекомендованы бисфосфонаты или гормональная замещающая терапия [4, 5, 6] (уровень доказательности A);
• у мужчин, женщин в пременопаузе, женщин с длительностью постклимактерического периода более 10 лет следует рассмотреть возможность терапии бисфосфонатами [7] (уровень доказательности A).


Литература
1. Goldstein MF, Fallon JJ, Jr., Harning R. Chronic glucocorticoid therapy-induced osteoporosis in patients with obstructive lung disease. Chest 1999; 116: 1733-1749.
2. Eastell R, Reid DM, Compston J, Cooper C, Fogelman I, Francis RM et al. A UK Consensus Group on management of glucocorticoid-induced osteoporosis: an update. J Intern Med1998; 244: 271-292.
3. Sambrook PN, Diamond T, Ferris L, Fiatarone-Singh M, Flicker L, MacLennan A et al. Corticosteroid induced osteoporosis. Guidelines for treatment. Aust FamPhysician 2001; 30: 793-796.
4. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthypostmenopausal women: principal results From the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA. 2002; 288: 321-33.
5. Cauley JA, Robbins J, Chen Z, Cummings SR, Jackson RD, LaCroix AZ, LeBoff M, Lewis CE, McGowan J, Neuner J, Pettinger M, Stefanick ML, Wactawski-Wende J, Watts NB. «Effects of Estrogen Plus Progestin on Risk of Fracture and Bone Mineral Density». JAMA 2003; 290(13): 1729-1738.
6. Brown JP, Josse RG. 2002 clinical practice guidelines for the diagnosis and management of osteoporosis in Canada. CMAJ. 2002; 167: S1-34.
7. Homik J, Cranney A, Shea B, Tugwell P, Wells G, Adachi R et al. Bisphosphonates for steroid induced osteoporosis. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD001347.

Побочные эффекты: применение макролидов часто ассоциировано с возникновением тошноты, рвоты, болей в животе, иногда гепатотоксическим эффектом. Метотрексат также вызывает побочные эффекты со стороны пищеварительного тракта, в редких случаях – диффузные изменения паренхимы печени и легких, а также оказывает гематологическое и тератогенное действие.
Аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ)
Место в терапии: применение АСИТ в лечении взрослых пациентов с БА может быть ограничено. Для адекватной иммунотерапии необходимо выявление и использование одного определенного клинически значимого аллергена. Аллерген вводится в нарастающих дозах с целью формирования толерантности. Данные Кокрановского обзора [112], в который вошли результаты 75 рандомизированных контролируемых исследований АСИТ по сравнению с плацебо, подтвердили, что она уменьшает выраженность симптомов и потребность в лекарственных препаратах, а также снижает аллергенспецифическую и неспецифическую бронхиальную гиперреактивность. Сходные результаты об умеренной эффективности метода были продемонстрированы в систематическом обзоре в отношении сублингвальной иммунотерапии (СЛИТ) [196]. СИТ обеспечивает длительный клинический эффект и является потенциальным методом, предотвращающим развитие БА у детей с аллергическим риноконъюнктивитом до 7 лет после окончания терапии [208].
Однако, учитывая довольно умеренную эффективность АСИТ по сравнению с другими методами лечения БА, благоприятное действие иммунотерапии следует сопоставить с риском развития побочных эффектов и неудобством длительного курса инъекционной терапии, при котором после каждого введения аллергена необходимо не менее получаса наблюдать за пациентом. Возможность проведения данной терапии следует рассматривать только у пациентов, у которых тщательная элиминация аллергенов и фармакологическое лечение, включающее ИГКС, не позволили достигнуть контроля над БА [113]. Исследования, в которых бы проводилось сравнение АСИТ с фармакологическим лечением БА, отсутствуют. Нет данных, подтверждающих эффективность иммунотерапии с использованием нескольких аллергенов.
Побочные эффекты: введение специфического аллергена может сопровождаться развитием местных и системных побочных реакций. Выраженность местной реакции может варьировать от немедленного появления небольшого волдыря и припухлости до обширного и болезненного поражения в виде отсроченной аллергической реакции. Системные эффекты могут включать анафилактические реакции, в том числе опасные для жизни, а также тяжелые обострения БА. Случаи смерти вследствие АСИТ были отмечены у больных с тяжелой БА.
Средства неотложной помощи
Препараты неотложной помощи обладают быстрым эффектом в отношении купирования бронхоспазма и сопутствующих ему симптомов.
Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия
Место в терапии: ингаляционные β2-агонисты быстрого действия являются препаратами выбора для купирования бронхоспазма при обострении БА, а также для профилактики бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой. К ним относятся сальбутамол, тербуталин, фенотерол, левалбутерол [209], репротерол и пирбутерол. Формотерол, пролонгированный β2-агонист, благодаря быстрому началу действия также может использоваться для облегчения симптомов БА, однако он может применяться с этой целью только у пациентов, получающих регулярную поддерживающую терапию ИГКС.
Ингаляционные β2-агонисты быстрого действия должны применяться только по потребности; дозы и кратность ингаляций должны быть по возможности минимальными. Увеличение, особенно ежедневное, дозы этих препаратов свидетельствует о потере контроля над БА и необходимости пересмотра терапии. Точно так же, отсутствие быстрого и стабильного улучшения после ингаляции β2-агониста при обострении БА свидетельствует о необходимости дальнейшего наблюдения за пациентом и, возможно, назначения ему короткого курса терапии пероральными ГКС.
Побочные эффекты: применение пероральных β2-агонистов в стандартных дозах сопровождается развитием более выраженных (чем при использовании ингаляционных форм) нежелательных системных эффектов (таких как тремор и тахикардия).
Системные ГКС
Место в терапии: несмотря на то что системные ГКС обычно не относят к препаратам неотложной помощи, они играют важную роль в лечении тяжелых обострений БА, так как предупреждают прогрессирование обострения БА, уменьшают потребность в неотложной медицинской помощи и госпитализации, предупреждают развитие ранних рецидивов после оказания неотложной помощи и улучшают течение заболевания. Основные эффекты системных ГКС развиваются только через 4-6 ч после применения. Предпочтительно использование пероральных препаратов, эффективность которых не уступает таковой при внутривенном введении гидрокортизона [114]. Стандартный короткий курс лечения обострения пероральным ГКС – 40-50 мг [115] преднизолона в сутки в течение 5-10 дней в зависимости от тяжести обострения. После купирования симптомов и приближения показателей функции легких к лучшим значениям пациента возможна отмена или постепенное снижение дозы пероральных ГКС при условии продолжения лечения ИГКС [116]. Внутримышечное введение ГКС для предупреждения рецидива не имеет преимуществ перед коротким курсом лечения пероральными ГКС [114, 116].
Побочные эффекты при проведении коротких курсов терапии высокими дозами системных ГКС развиваются редко, включают обратимые нарушения обмена глюкозы, повышение аппетита, задержку жидкости, изменение овала лица (лунообразное лицо), изменения настроения, артериальную гипертензию, пептические язвы и асептический некроз головки бедренной кости.
Антихолинергические препараты
Место в терапии: к антихолинергическим препаратам, применяемым при БА, относят ипратропия бромид и окситропия бромид. Ингаляционный ипратропия бромид является менее эффективным средством для облегчения симптомов БА, чем ингаляционные β2-агонисты быстрого действия. Данные метаанализа исследований применения ингаляционного ипратропия бромида в сочетании с ингаляционным β2-агонистом при обострении БА продемонстрировали, что добавление антихолинергического препарата обеспечивает статистически значимое, хотя и незначительное улучшение функции легких и достоверно снижает риск госпитализации [117]. Преимущества применения ипратропия бромида при длительном лечении БА установлены не были, хотя считается, что он является альтернативным бронхолитиком для лечения пациентов, у которых прием β2-агонистов быстрого действия вызывал развитие таких нежелательных эффектов, как тахикардия, аритмия и тремор.
Побочные эффекты: ингаляция ипратропия или окситропия может вызывать сухость и горечь во рту. Данные о нежелательном его влиянии на секрецию слизи отсутствуют [118].
Теофиллин
Место в терапии: теофиллин короткого действия может применяться для облегчения симптомов БА [119]. Мнения о роли теофиллина в лечении обострений остаются противоречивыми. Добавление теофиллина короткого действия к адекватным дозам β2-агонистов быстрого действия может не сопровождаться дополнительным бронхорасширяющим эффектом, однако может стимулировать акт дыхания.
Побочные эффекты: терапия теофиллином может сопровождаться развитием выраженных нежелательных реакций, риск возникновения которых можно уменьшить путем адекватного подбора доз и динамического контроля концентраций препарата в крови. Теофиллин короткого действия не следует назначать пациентам, уже получающим теофиллин замедленного высвобождения, за исключением случаев, когда известно, что концентрация теофиллина в сыворотке крови низкая и/или имеется возможность ее контроля.
Пероральные β2-агонисты короткого действия
Пероральные β2-агонисты короткого действия могут назначаться лишь немногим пациентам, которые не способны принимать ингаляционные препараты. Однако их применение сопровождается более частым развитием нежелательных эффектов.
Вспомогательные и нетрадиционные методы лечения
Вспомогательные и нетрадиционные методы лечения играют небольшую роль в лечении БА у взрослых ввиду отсутствия достаточного числа исследований и, как правило, недоказанной эффективности. В целом, эти методы не прошли валидизацию по обычным стандартам. Хотя психотерапевтическое воздействие врача отчасти обусловливает эффект плацебо при любых вмешательствах, оно играет важную роль в так называемом «комплексном» (холистическом) подходе специалистов по нетрадиционной медицине, что затрудняет оценку эффективности данных методов в крупных плацебоконтролируемых рандомизированных исследованиях. Однако в связи с отсутствием данных таких исследований сравнительная эффективность альтернативных методов так и останется неустановленной [120].
Вспомогательные и нетрадиционные методы включают: акупунктуру, гомеопатию, фитотерапию, аюрведическую медицину, применение ионизаторов, остеопатию, хиропрактику, спелеотерапию и др. За исключением описанных ниже, исследования приемлемого качества, которые позволили бы сделать выводы об эффективности таких вмешательств, отсутствуют.
Не существует доказательств дополнительной терапевтической эффективности пищевых добавок, включая терапию селеном [197], а также низкосолевой диеты в качестве адъювантной терапии БА у взрослых. Кроме того, данные методы лечения никак не влияют на бронхиальную гиперереактивность на метахолин [217]. В единственном контролируемом исследовании использования мануальной терапии позвоночника не выявлено достоверных преимуществ этого метода лечения при БА [121], а систематический обзор эффективности применения гомеопатии позволил выявить только три значимых исследования – результаты оказались неубедительными. Результаты одного исследования по применению техники дыхания по методу Бутейко указывали на достижение небольшого благоприятного эффекта, однако в более позднем исследовании двух техник дыхания, основанных на противоположных физиологических принципах, было показано аналогичное уменьшение потребности в препаратах неотложной помощи и ИГКС в обеих группах, что позволило предположить, что ощущаемое пациентами улучшение не было обусловлено физиологическими изменениями [122]. Результаты рандомизированного контролируемого исследования продемонстрировали, что применение практики Сахаджа Йоги как субъективно, так и объективно имело весьма ограниченную эффективность при БА, хотя существенных отличий в исследуемой и группе контроля в течение 2 мес после начала использования данного метода выявлено не было [199]. Техника интегрированного дыхания и релаксации (Papworth method), по-видимому, может уменьшить выраженность некоторых респираторных симптомов, а также улучшить настроение в целом, однако не существует убедительных доказательств того, что данный метод способен объективно улучшать функцию дыхания.
Побочные эффекты: среди последствий акупунктуры описаны гепатит B, двусторонний пневмоторакс и ожоги. Побочные эффекты других нетрадиционных и вспомогательных методов лечения плохо изучены. Однако установлено, что некоторые из популярных растительных средств могут быть опасными; примером может служить развитие окклюзионной болезни печеночных вен вследствие употребления имеющегося в продаже препарата окопника. Препараты окопника продаются в виде травяных чаев и измельченных корней; их токсическое действие связано с наличием алкалоидов пирролизидина.

Лекарственные средства для лечения БА у детей

Способы применения
Ингаляционная терапия является краеугольным камнем лечения БА. Практически всех детей можно научить правильно пользоваться ингаляторами. Для эффективной терапии детей разного возраста требуются разные ингаляторы, поэтому выбор доставочного устройства должен быть индивидуальным. Информация о дозе препарата, которая попадает в легкие, для конкретной лекарственной формы при лечении детей обычно отсутствует; к тому же между разными ингаляторами существуют значительные различия по распределению препарата в легких, что необходимо учитывать в случае замены одного ингалятора другим. Кроме того, при выборе типа ингалятора необходимо принимать во внимание эффективность доставки препарата, его стоимость, безопасность, простоту применения, удобство и наличие данных о применении этого типа ингалятора в данной возрастной группе пациентов [123-125]. В целом, использование ДАИ со спейсерами предпочтительнее небулайзерной терапии, так как ДАИ более удобны, обеспечивают более эффективную доставку препарата в легкие при меньшем риске развития побочных эффектов и меньшей стоимости. В табл. 2 приведена общая стратегия выбора доставочного устройства у детей с учетом всех приведенных выше факторов.
В спейсерах задерживаются крупные частицы взвеси препарата, которые оседали бы в ротоглотке, в результате снижается всасывание препарата во рту и пищеварительном тракте и, следовательно, его системная биодоступность. Это, в первую очередь, важно при первичном метаболизме ИГКС, доставляемых с помощью ДАИп (беклометазона дипропионат, флунизолид, триамцинолон, будесонид). Использование спейсера также уменьшает частоту орофарингеальных осложнений. При остром приступе БА необходимо применять ДАИ только со спейсером, так как в такой ситуации ребенок может не суметь правильно скоординировать вдох с активацией ДАИ. Предпочтительно использовать имеющиеся в продаже спейсеры с хорошо изученными характеристиками доставки препарата. В случае их недоступности возможно применение самодельного спейсера (например, сделанного из пластиковой бутылки от газированной воды емкостью 500 мл) [126]. Небулайзеры не обеспечивают точное дозирование препарата, являются довольно дорогостоящими и требуют затрат времени при использовании и уходе, а также нуждаются в техническом обслуживании. В основном они предназначены для детей, которые не могут пользоваться другими типами ингаляторов. Небулайзеры часто применяются при тяжелых обострениях БА, хотя в этой ситуации ДАИ со спейсером не менее эффективны [127].

Продолжение

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология