Разделы: Рекомендации |

Руководство по лечению фебрильной нейтропении

страницы: 45-50

Division of Infectious Diseases, Pennsylvania Hospital, University of Pennsylvania Health System, Philadelphia, PA

Ведение пациентов с фебрильной нейтропенией (ФН) требует тщательного подхода к диагностике и лечению. Почти у половины пациентов с нейтропенией и развивающейся впоследствии лихорадкой наблюдают подтвержденную манифестную или латентную инфекцию. Раннее назначение антибактериальной терапии (АБТ) у данной категории пациентов является обоснованным вследствие быстрого развития и прогрессирования инфекции. Признаки и симптомы инфекционной патологии у пациентов с нейтропенией не имеют выраженной клинической картины по причине недостаточного воспалительного ответа.
Индивидуальная оценка степени риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациента важна для выбора тактики и места проведения терапии: в условиях стационара или на дому; с применением пероральных антибактериальных препаратов (АБП) или внутривенных. У пациентов с нейтропенией с неосложненными эпизодами лихорадки монотерапия цефалоспоринами III-IV поколения или карбапенемами продемонстрировала такую же эффективность, как и комбинированная. Изменения, развивающиеся у пациентов вследствие инфекции, ассоциированы в большей степени с грамположительными микроорганизмами, а также с редко встречающимися ранее возбудителями.
Дополнительные проблемы создает увеличивающаяся антибиотикорезистентность. Пациентам, у которых сохраняется лихорадка, несмотря на применение АБП широкого спектра действия, можно назначать эмпирическую антифунгальную терапию, для чего в настоящее время в арсенале врачей существуют современные эффективные противогрибковые средства.


Необходимость в проведении эмпирической АБТ у пациентов онкологического профиля с нейтропенией и лихорадкой возникла в 1970 г. в связи с высокой летальностью среди данного контингента из-за отсрочки АБТ до получения подтверждения наличия инфекции [1]. Применение АБТ позволило уменьшить уровень заболеваемости и смертности от ФН у этой категории больных [2, 3].
Все, что нужно для назначения и проведения адекватной АБТ пациентам с ФН, – это оценка тяжести их состояния, факторов риска, а также понимание того, какой спектр потенциальных возбудителей инфекции возможен у конкретного больного. Как уже упоминалось, симптомы инфекционной патологии у пациентов с нейтропенией не имеют четко выраженной клинической картины [4], и решение о назначении АБТ должно быть принято до установления этиологии лихорадки и получения данных микробиологического исследования.
Принципиальных, существенных изменений в большинстве концепций по ведению пациентов с ФН не наблюдается, однако с каждым годом возрастает актуальность таких проблем, как антибиотикорезистентность и мутации микроорганизмов, что обусловливает возникновение новых.

Ключевые положения
• По крайней мере, у половины пациентов с нейтропенией и развивающейся впоследствии лихорадкой обнаруживают подтвержденную манифестную или латентную инфекцию.
• Признаки и симптомы инфекционной патологии у пациентов с нейтропенией не имеют выраженной клинической картины вследствие недостаточного воспалительного ответа.
• Основными современными особенностями ФН являются: большее количество грамположительных, а также ранее редко встречающихся возбудителей, увеличивающаяся антибиотикорезистентность (панель 1).
• Необходима индивидуальная оценка степени риска развития тяжелых инфекционных осложнений у пациента для выбора тактики и места проведения терапии: в условиях стационара или на дому; с применением пероральных или внутривенных АБП.
• Восстановление количества нейтрофилов – наиболее важный фактор в принятии решения о прекращении терапии.
• Доступность новых антифунгальных препаратов, характеризующихся хорошим профилем эффективности и безопасности (менее токсичны), для лечения пациентов с ФН при персистировании лихорадки, несмотря на применение АБП широкого спектра действия.

Клинические особенности нейтропении

Как уже упоминалось, у половины больных с ФН доказано наличие латентной инфекции. У каждого пятого пациента с данной патологией при количестве нейтрофилов <100 клеток/мм3 развивается бактериемия. Грибковая инфекция у данной категории больных может иметь как вторичный характер, на фоне применения АБП широкого спектра действия, так и вызывать первичные инфекционные осложнения.
Одним из главных очагов инфекции является пищеварительный тракт: повреждение слизистых оболочек вследствие химиотерапии создает благоприятные условия для инвазии микроорганизмов. Также часто воротами инфекции являются кожные покровы при нарушении их целостности вследствие таких инвазивных процедур, как сосудистые доступы. В целом, доказанными источниками инфекции у пациентов с ФН являются: системный кровоток (15-20%), пищеварительный тракт (энтероколиты, периректальная инфекция), повреждения наружных покровов, мягких тканей, наличие внутрисосудистых катетеров, зондов, а также респираторный тракт (синуситы, пневмонии).
Лихорадка
Под лихорадкой понимают повышение температуры тела ≥38,3 °С при однократном измерении либо ≥38 °С – не менее 1 ч [8].
Нейтропения
Под нейтропенией понимают абсолютное число нейтрофилов (АЧН) <500 клеток/мм3 или снижение их уровня до <1000 клеток/мм3, что предшествует падению АЧН до 500 клеток/мм3. Частота и тяжесть инфекционных осложнений коррелирует с величиной АЧН [9-11]: чем ниже уровень АЧН, тем тяжелее инфекционная патология, и наоборот. Так, пациенты с АЧН <500 клеток/мм3 более подвержены риску развития инфекционных осложнений, чем больные с АЧН <1000 клеток/мм3, а для лиц с АЧН <100 клеток/мм3 риск развития указанных осложнений увеличивается еще больше по сравнению с теми, у кого АЧН <500 клеток/мм3.

Панель 1.

Бактериальные возбудители ФН

Грамположительные микроорганизмы
Staphylococcal spp.:
• Coagulase-negative staphylococci;
• Staphylococcus aureus;
• Streptococcal spр.:
• Viridans-группа;
• Streptococcus pneumoniae;
• Streptococcus pyogenes;
• Enterococcal spр.;
• Corynebacterium spр.

Грамотрицательные микроорганизмы
Escherichia coli;
• Klebsiella spр.;
• Pseudomonas aeruginosa;
• Enterobacter spр.;
• Acinetobacter spр.;
• Stenotrophomonas maltophilia;
• Non-aeruginosa Pseudomonas spр.

Примечание: более подробную информацию о возбудителях
ФН можно получить на сайте www.CommunityOncology.net/journal/0309

Важным фактором риска развития инфекционных осложнений у пациентов с ФН является также продолжительность нейтропении: длительный (>10 дней) период низкого уровня АЧН ассоциирован с возрастающим риском развития инфекции [9, 12].

Объем обследования пациентов

Тщательный сбор анамнеза у пациентов с ФН очень важен для дальнейшей тактики их ведения. Необходимо:
• знать причину назначения химиотерапии;
• выяснить объем предшествующей антибиотикопрофилактики;
• уточнить, назначались ли за последнее время системные кортикостероиды или какие-либо другие иммуносупрессивные препараты;
• выяснить, регистрировались ли эпизоды микробной колонизации или инфекции за последнее время;
• знать о недавно перенесенных хирургических вмешательствах;
• уточнить наличие лекарственной аллергии у пациента.
Симптомы инфекции у пациентов с ФН могут быть минимальными или отсутствовать вообще [4] вследствие недостаточного воспалительного ответа, что делает диагностику данной патологии крайне затруднительной и требует от врача детального объективного обследования, направленного на поиск малейших признаков заболевания. Типичных симптомов инфекционных осложнений у пациентов с ФН может не быть: при бактериальной инфекции кожи такие локальные симптомы, как гиперемия, инфильтрация, нагноение, будут слабо выражены или отсутствовать. Также может отсутствовать четкая рентгенологическая картина легочных воспалительных инфильтратов при поражении легких. При менингите наблюдают недостаточный плеоцитоз в спинномозговой жидкости, при инфекции мочевыводящих путей – отсутствие пиурии.
Необходимо тщательное исследование всех возможных очагов инфекции у данной категории больных, а именно: слизистой оболочки глаз, полости рта, кожи, глотки, пищевода, легких, области промежности, а также сосудистых катетеров и зондов.
Лабораторное исследование включает развернутый анализ крови, определение уровня креатинина и мочевины, трансаминаз в сыворотке, а также исследование культуры крови, для чего производят ее забор из периферических вен или из сосудистого доступа (при его наличии) [13]. В зависимости от клинической ситуации можно проводить культуральное исследование других жидкостей и тканей. При наличии показаний возможно проведение биопсии кожи.
При симптомах поражения респираторного тракта следует проводить рентгенологическое исследование грудной клетки.

Оценка риска развития инфекционных осложнений

Оценка степени риска развития инфекционных осложнений у пациентов с ФН важна для выбора тактики и места проведения терапии: в условиях стационара или на дому, с применением пероральных или внутривенных АБП. Принято считать, что риск развития серьезных инфекционных осложнений у пациентов, получающих традиционную системную химиотерапию солидных опухолей, с нормальными данными рентгенографии легких, стабильной гемодинамикой, предположительной нейтропенией ≤7 дней, нормальной функцией печени и почек, ранними признаками восстановления костного мозга, ремиссией злокачественного процесса и нормальным ментальным статусом, является низким.
Существуют 2 классификации степеней риска: классификация групп риска Talcott и балльная система оценки, предложенная группой Международной ассоциации специалистов в области симптоматической терапии злокачественных новообразований (Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) [15]. В основе обеих классификаций заложены серьезные медицинские осложнения в качестве факторов риска.
Однако точность классификации Talcott ограничена и составляет около 30%. Значительное количество больных не подпадают под данную классификацию. Так, например, для пациентов, у которых нет осложнений, она неприменима, и риск развития инфекционных осложнений у них не рассматривается. Кроме того, когда эта классификация применялась в отношении пациентов с рекомендованной внутривенной АБТ в амбулаторных условиях после наблюдения в стационаре в течение 2 дней, риск развития инфекционных осложнений, как правило, оказывался значительно выше ожидаемого [16].
В основе балльной системы оценки риска серьезных инфекционных осложнений при ФН, предложенной группой MASCC, лежат такие сведения, как анамнез пациента, возраст, амбулаторный статус, клиническое состояние больного в настоящий момент, сопутствующие заболевания [15]. Количество баллов у пациентов с низким риском развития осложнений, согласно данной классификации, составляет >20. Такая балльная система является более удобной для практического применения врачами вследствие своей простоты и большей точности по сравнению с классификацией Talcott. Однако применение системы MASCC было недостаточно распространено среди амбулаторных больных.

Взрослым пациентам с ФН и низким риском развития инфекционных осложнений можно назначать пероральную АБТ [17, 18].

Назначение пероральной АБТ пациентам группы низкого риска может быть рассмотрено в таких случаях: наличие только лихорадки; отсутствие очагов бактериальной инфекции и каких-либо признаков или симптомов системной инфекции, а именно озноба и артериальной гипотензии. Некоторые пациенты с низким риском могут получать необходимую терапию в амбулаторных условиях, однако во многих исследованиях пероральную АБТ с успехом применяли и у больных, нуждавшихся в госпитализации [18]. Пациенты с ФН, получающие терапию в амбулаторных условиях, должны находиться под тщательным наблюдением, и при необходимости медицинская помощь для них должна быть легкодоступна.
Другая стратегия терапии пациентов с ФН в амбулаторных условиях заключается в кратковременной их госпитализации, назначении парентеральной АБТ, исследовании культуры крови и при исключении серьезных инфекционных осложнений – выписки из стационара с рекомендациями дальнейшего приема АБТ перорально.

Назначение АБТ

Пациентам с ФН следует назначать эмпирическую АБТ как можно раньше вследствие быстрого прогрессирования инфекционных осложнений. У данной категории больных очень сложно провести дифференциальную диагностику между инфекционной и неинфекционной патологией, сопровождающейся лихорадкой. Эмпирическую АБТ (панель 2) также следует назначать пациентам с афебрильной нейтропенией, у которых наблюдаются признаки и симптомы инфекции.
Факторы, влияющие на выбор АБП, включают как особенности самого препарата (уровень резистентности, распределение в тканях), так и со стороны пациента: АБП, получаемые в последнее время, антибиотикопрофилактика фторхинолонами (ФХ), наличие лекарственной аллергии и др.
Показания к назначению ванкомицина у пациентов с ФН
Показаниями для назначения эмпирической АБТ ванкомицином пациентам с ФН являются:
• клинически предполагаемая катетерассоциированная инфекция;
• доказанная колонизация пенициллин- или ЦС-резистентными микроорганизмами;
• колонизация метициллин-резистентным S. aureus;
• положительное исследование культуры крови в отношении грамположительных микроорганизмов (до видовой идентификации возбудителя и определения чувствительности);
• артериальная гипотензия [19].
Рекомендуют назначать эмпирическую терапию ванкомицином и в центрах, где проводится интенсивная химиотерапия, вследствие которой развивается повреждение слизистых оболочек пищеварительного тракта, а также в случае применения антибиотикопрофилактики ФХ.

Панель 2.

Эмпирическая АБТ

Монотерапия:
• III поколение цефалоспоринов (ЦС) с антипсевдомонадной активностью (цефтазидим);
• IV поколение ЦС (цефепим);
• карбопенемы (имипенем/циластатин или меропенем).
Комбинированная терапия:
• пиперациллин/тазобактам+аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин или амикацин);
• тикарциллин/клавулановая кислота+аминогликозиды;
• ЦС с антипсевдомонадной активностью+аминогликозиды;
• карбапенемы+аминогликозиды

Альтернативой ванкомицину может служить линезолид, который рекомендован при инфицировании ванкомицинрезистентными штаммами и также может применяться у пациентов с показаниями к назначению ванкомицина. Последние рандомизированные клинические исследования продемонстрировали сходную эффективность и безопасность применения линезолида и ванкомицина у пациентов с ФН при онкологической патологии [20]. Однако следует помнить о потенциальной миелосупрессии линезолида.

Моно- или комбинированная АБТ

Клинические исследования продемонстрировали отсутствие достоверной разницы между моно- и комбинированной эмпирической терапией неосложненных эпизодов лихорадки у пациентов с нейтропенией [21-24]. Все АБП, рекомендованные для монотерапии, обладают адекватным спектром действия и фармакокинетическими свойствами. В качестве монотерапии рекомендованы препараты III-V поколения ЦС (цефтазидим или цефепим (максипим), или карбопенемы (имипенем/циластин (примаксин), или меропенем (меррем, меронем). Однако большой спектр β-лактамаз, в частности β-лактамаза I типа, способен снизить эффективность цефтазидима как препарата, предназначенного для монотерапии [25]. Также, в отличие от цефтазидима, имипенем/циластатин, меропенем и цефепим демонстрируют прекрасную активность в отношении Streptococcus viridans и Pneumococcus. Пиперациллин/тазобактам (зосин) менее изучен в качестве препарата для монотерапии ФН по сравнению с другими АБП [23].
Наиболее часто используемой комбинацией является пиперациллин/тазобактам или тикарциллин/клавулановая кислота (тиментин) с аминогликозидами (гентамицин, тобрамицин или амикацин (амкин), ЦС с антипсевдомонадной активностью (цефепим или цефтазидим) с аминогликозидами и карбопенемы (имипенем/циластатин или меропенем) с аминогликозидами.
Возможными преимуществами комбинированной терапии являются:
• потенциальный синергический эффект в отношении некоторых грамотрицательных микроорганизмов [26];
• уменьшение риска формирования у микроорганизмов резистентности к АБП;
• широкий спектр действия препаратов.
К недостаткам комбинированной терапии относятся:
• более высокая стоимость лечения;
• увеличивающаяся токсичность;
• для аминогликозидов – необходимость лабораторного мониторинга концентрации препарата.

Продолжительность АБТ

АБТ при ФН в течение 3-5 дней, как правило, определяет эффективность эмпирической терапии. Принятие решения о назначении, продолжении или прекращении данной терапии зависит от наличия подтвержденной инфекции в настоящее время, а также от того, произошло ли разрешение инфекционного процесса или ухудшение состояния больного.

Главным фактором в принятии решения о прекращении эмпирической АБТ у пациентов с ФН является АЧН.

Афебрилитет после 3-5-дневной эмпирической АБТ
При подтвержденной инфекции назначение АБП широкого спектра действия обязательно для предупреждения бактериемии прорыва. АБП следует применять не менее 7 дней или до получения отрицательных результатов культуры крови и улучшения состояния пациента. Увеличение АЧН до 500 клеток/мм3 и более желательно, но не обязательно, если нейтропения сохраняется, но отмечается клиническое и микробиологическое улучшение.

Если пациент с ФН относится к группе низкого риска развития инфекционных осложнений и наличие инфекции в настоящий момент не подтверждается, парентеральный прием АБП заменяют на пероральный с применением амоксициллина/клавуланата и ципрофлоксацина (ципро) [18].

У пациентов группы высокого риска следует продлить парентеральную АБТ тем же препаратом. Прекращение терапии возможно после нормализации температуры тела и уровня АЧН ≥500 клеток /мм3 в течение 48 ч.
Если пациент изначально относился к группе низкого риска, является клинически стабильным, температура тела нормализовалась к 3-5-му дню эмпирической АБТ, но АЧН остается <500 клеток/мм3 к 7-му дню, АБТ можно прекратить при условии афебрилитета в течение 5-7 дней.
Пациенты, изначально относящиеся к группе высокого риска, с АЧН <100 клеток/мм3, наличием мукозитов, нестабильными витальными функциями должны получать АБП в течение всего периода нейтропении.
Персистирующая лихорадка в течение 3-5 дней на фоне АБТ
Лихорадка, персистирующая более 3 сут у пациентов с ФН, получающих эмпирическую АБТ, у которых инфекция не подтверждена и результаты исследования культуры крови отрицательные, АБТ должна быть пересмотрена. В таких случаях, возможно, речь идет о:
• негнойной инфекции;
• резистентных микроорганизмах;
• замедленном ответе на эмпирическую АБТ;
• развитии вторичной инфекции;
• субтерапевтическом уровне препарата в крови;
• лекарственной лихорадке.
Некоторым пациентам с ФН и доказанной инфекцией для нормализации температуры тела необходимо проведение АБТ на протяжении от 5 дней и более [28-29].
Пересмотр тактики ведения пациента с ФП и сохраняющейся лихорадкой на фоне применения эмпирической АБТ должен включать тщательный объективный осмотр, пересмотр и повторное исследование культуры крови, оценку состояния сосудистых катетеров (при их наличии), а также дополнительные диагностические мероприятия для поиска потенциальных очагов инфекции. Возможно определение концентрации АБП в сыворотке крови для коррекции дозы или решения вопроса о назначении другого препарата, проведение компьютерной томографии придаточных пазух носа, грудной клетки, брюшной полости при наличии соответствующих показаний.
Если не установлена иная причина лихорадки, а состояние пациента является клинически стабильным, можно продолжать тот же режим АБТ. Возможна комбинация с другим антибиотиком или коррекция дозы (если прогрессирование заболевания и токсичность лекарственных препаратов очевидна) либо присоединение к АБТ противогрибкового препарата при неблагоприятном прогнозе в отношении разрешения ФН в ближайшее время.
Если у пациента с ФН лихорадка сохраняется на 3-5-й день применения АБП широкого спектра действия и обнаружить причину фебрилитета не удается, АБТ может быть прекращена на 4-5-й день, после того как АЧН достигнет ≥500 клеток/мм3. У данной категории пациентов необходимо также исключить грибковую, микобактериальную и вирусную инфекции. Если лихорадка не прекращается, а АЧН остается <500 клеток/мм3, АБТ продолжают в течение 2 нед и затем проводят оценку состояния пациента: если больной клинически стабилен и не выявлено какой-либо инфекции, АБТ может быть прекращена [8].
При прекращении АБТ у пациентов с еще сохраняющейся нейтропенией необходимо обеспечить за ними тщательное наблюдение, и при малейших признаках инфекционного процесса или рецидива лихорадки АБТ следует возобновить.

Эмпирическая антифунгальная терапия

В течение первой недели ФН лихорадка всегда обусловлена бактериальными патогенами. Однако необходимо помнить, что грибы тоже являются частыми этиологическими агентами в период нейтропении, особенно при эпизоде, продолжающемся более 1 нед. Наиболее часто выделяют Candida spр., менее распространены и ассоциированы с продолжительным периодом нейтропении (более 2-3 нед) представители Aspergillus spр.
Грибковая инфекция в целом не представляет угрозы для пациента с ФН, если продолжительность эпизода нейтропении составляет менее 1 нед после курса химиотерапии.
Результаты последних клинических исследований продемонстрировали, что назначение эмпирической антифунгальной терапии больным с нейтропенией и персистирующей лихорадкой позволяет уменьшить смертность среди этой категории пациентов по сравнению с больными, не получавшими данной терапии.
Клинические испытания, проведенные в 1980 г., показали эффективность применения амфотерицина В (АмВ) в уменьшении количества грибковых осложнений и смертности среди пациентов с персистирующей ФН [30, 31]. До недавнего времени АмВ был препаратом выбора при ФН у пациентов, не отвечающих на терапию АБП широкого спектра действия. Менее масштабные исследования, в рамках которых сравнивали итраконазол (споранокс) и АмВ, продемонстрировали большую клиническую эффективность и безопасность (совокупность таких показателей, как снижение лихорадки, отсутствие «прорыва» грибковой инфекции и нежелательных побочных эффектов от применения препарата) при лечении итраконазолом, но частота грибковой инфекции при применении обоих препаратов была одинаковой [32].
В клинических исследованиях, сравнивающих липосомальный АмВ (АмБисом) и АмВ, первый продемонстрировал такую же эффективность, как и АмВ, а также меньшую нефротоксичность, и общую токсичность, ассоциированную с инфузией препарата [33]. Согласно результатам нескольких других рандомизированных исследований, в рамках которых оценивали липидный комплекс АмВ, включая АмВ коллоидную взвесь [34], низкие дозы липосомального АмВ [35] в сравнении с липосомальным и липидным комплексом АмВ [36, 37], все липидные комплексы препарата являются эффективными, а липосомальный – обладает наименьшей токсичностью.
Было также проведено сравнительное исследование липосомального АмВ с вориконазолом (вифенд), относящимся ко II поколению триазолов с широким спектром действия, включая активность в отношении плесневых грибов. Разница в эффективности препаратов не была достоверно значимой.
Наиболее современный представитель нового класса противогрибковых препаратов, относящихся к группе эхинокандинов, – каспофунгин (кансидас). В рамках рандомизированного клинического исследования его как средство эмпирической антифунгальной терапии у больных с ФН сравнивали с липосомальным АмВ [39]. Клиническая эффективность в обеих группах применения препаратов была практически одинаковой, однако частота нежелательных побочных эффектов, ассоциированных с приемом препарата, была меньше в группе каспофунгина.
Таким образом, для проведения эмпирической антифунгальной терапии ФН в современных условиях существует несколько противогрибковых препаратов, эффективность и безопасность которых доказана рядом клинических испытаний.

Антибиотикопрофилактика у пациентов с афебрильной нейтропенией

Если эмпирическая АБТ для пациентов с ФН является стандартной рекомендованной процедурой, то вопрос о целесообразности антибиотикопрофилактики у пациентов с афебрильной нейтропенией остается открытым.
Последние исследования показали, что антибиотикопрофилактика уменьшает частоту эпизодов фебрилитета и инфекционных осложнений в период нейтропении, но мало влияет на смертность среди таких пациентов [40]. Метаанализ 100 рандомизированных клинических исследований продемонстрировал незначительное уменьшение показателей смертности при проведении антибиотикопрофилактики преимущественно ФХ у пациентов с афебрильной нейтропенией [41].
Недавние исследования эффективности антибиотикопрофилактики с применением ФХ у данной категории пациентов показали уменьшение частоты инфекционных осложнений и лихорадочных состояний [42, 43], но незначительное влияние на уровень смертности.
Несмотря на доказательства эффективности антибиотикопрофилактики в отношении уменьшения частоты инфекционных осложнений у пациентов с афебрильной нейтропенией, современные руководства не рекомендуют рутинную профилактику АБП у данной категории больных вследствие риска развития антибиотикорезистентности к АБП широкого спектра действия и недостаточного количества данных, свидетельствующих об уменьшении смертности при применении такой терапии [8].

Применение колониестимулирующих факторов

Эффективность применения колониестимулирующих факторов изучалась в ряде рандомизированных контролируемых исследований [44-47]. Проводимые ранее клинические испытания продемонстрировали, что применение колониестимулирующего фактора (филграстим (нейпоген) и гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (сарграмостим (лейкин) при развитии эпизода ФН способствует уменьшению продолжительности нейтропении, но не снижает ассоциированную с инфекционной патологией смертность. Однако назначение гемопоэтических ростовых факторов не влияет на такие факторы ФН, как продолжительность лихорадки, необходимость применения АБП и стоимость лечения.
Таким образом, современные руководства по онкологии и инфекционным заболеваниям не рекомендуют рутинное применение колониестимулирующих факторов при неосложненных случаях лихорадки и нейтропении [8, 48].

Препараты данной группы рекомендованы при длительном периоде восстановления костного мозга, тяжелых инфекционных осложнениях и сепсисе или подтвержденной инфекции, не поддающейся терапии АБП у пациентов с нейтропенией.

Заключение

Ведение пациентов с ФН является трудной задачей, требующей комплексного подхода и тщательной оценки множества факторов, влияющих на успех лечебных мероприятий (см. ключевые положения).
Эмпирическая монотерапия ЦС III-IV поколения или карбапенемами так же эффективна, как и комбинированная терапия; ванкомицин в качестве стартовой терапии назначают при наличии соответствующих показаний.
При длительном течении ФН, несмотря на применение АБП широкого спектра действия, необходимо учитывать риск развития грибковой инфекции.
В настоящее время существует большое количество противогрибковых препаратов менее токсичных, но не уступающих по своей эффективности АмВ.
Антибиотикопрофилактика у пациентов с афебрильной нейтропенией и рутинное применение колониестимулирующих факторов во время эпизодов ФН не рекомендуются вследствие недостаточных данных о влиянии таких методов лечения на уменьшение смертности среди пациентов указанных категорий.
Мутации микроорганизмов и увеличение антибиотикорезистентности является актуальной проблемой, требующей дальнейшего научного изучения и разработки лекарственных средств, способных гарантировать адекватное лечение.

Клинические задачи

Пациентка, 59 лет, с установленным диагнозом рака молочной железы в ранней стадии. Размер опухоли – 3,5 см в диаметре, эстроген-позитивная, HER-2/neu, положительный результат исследования сторожевого лимфоузла. АЧН – 400 клеток/мм3. Адъювантная химиотерапия – ТАС (таксол (паклитаксел), адриамицин (доксорубицин), циклофосфамид) – проводится каждые 3 нед. После 9 дней лечения повысилась температура тела до 39 °С. Какая тактика ведения должна быть применена у данной пациентки?
В первую очередь необходимо решить вопрос: может ли пациентка получать терапию амбулаторно, или необходима госпитализация, а также избрать способ применения АБТ – пероральный или внутривенный. Решить данный вопрос поможет оценка риска развития инфекционных осложнений. Учитывая анамнез заболевания и состояние женщины, можно утверждать, что она относится к группе низкого риска: получает стандартную терапию солидной опухоли в амбулаторных условиях, гемодинамически стабильна, рентгенография органов грудной клетки в норме, предположительный срок нейтропении ≤1 нед, нормальные показатели функции печени и почек, определяются ранние признаки восстановления костного мозга, в настоящий момент наблюдается ремиссия онкологического процесса, нормальный ментальный статус.
Несмотря на то что оценка риска по балльной шкале группы MASCC (анамнез, возраст, амбулаторный статус, клиническое состояние в настоящий момент и сопутствующие заболевания) среди амбулаторных пациентов недостаточно распространена, она также может применяться. Количество баллов у пациентов группы низкого риска, согласно данной классификации, должно быть >20.
Итак, если пациент относится к группе низкого риска развития тяжелых инфекционных осложнений, согласно указанным выше критериям, можно рекомендовать амбулаторное лечение пероральной АБТ с применением комбинации ципрофлоксацина и амоксициллина/клавуланата при условии тщательного наблюдения за пациенткой, а также, в случае необходимости, легкодоступности для нее медицинской помощи.
Пациент, 66 лет, с диагнозом неходжкинской лимфомы промежуточной степени злокачественности. Получает курс химиотерапии R-CHOP (ритуксимаб, циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизон) 1 раз в 3 нед. Назначите ли вы данному пациенту гемопоэтические ростовые факторы во время первого цикла химиотерапии или только при развитии эпизода ФН во всех последующих циклах?
Несмотря на то что применение гемопоэтических ростовых факторов не рекомендовано при неосложненной ФН, оценка риска развития тяжелых инфекционных осложнений у данного пациента поможет разобраться, к какой группе риска он относится и следует ли назначить данную терапию сразу.
Пожилой возраст, плохое общее состояние пациента, наличие сопутствующих заболеваний, исходная лейкопения, предстоящая интенсивная химиотерапия являются предикторами развития осложнений нейтропении. Большинство случаев ФН возникает уже во время первого курса химиотерапии. Когда ожидаемый риск развития ФН высок, Национальная всеобщая онкологическая сеть (National Comprehensive Cancer Network (NCCN) и Американское общество клинической онкологии (American Society of Clinical Oncology (ASCO) рекомендуют профилактическое применение гемопоэтических ростовых факторов [48, 49]. Если пациент соответствует перечисленным выше критериям, профилактическое назначение колониестимулирующих факторов оправдано.

Список литературы находится в редакции.
Реферативный обзор статьи Saman Kannangara
«Management of febrile neutropenia» по материалам
Community oncology, September 2008
подготовила Анна Артюх

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология