Разделы: Обзор |

Первичные иммунодефицитные заболевания (современная классификация)

страницы: 27-38

И.П. Кайдашев, д.м.н., профессор, директор Научно-исследовательского института генетических и иммунологических основ развития патологии и фармакогенетики, заведующий кафедрой внутренних болезней с уходом за больными Украинской медицинской стоматологической академии, вице-президент Украинского общества специалистов по иммунологии, аллергологии и иммунореабилитации

Kaidishev_3.jpgНесмотря на достаточно редкую встречаемость в клинической практике, первичные иммунодефициты (ПИД) являются «окном» в глубокое строение и функционирование иммунной системы. По сути, ПИД является экспериментом, который проводит природа, позволяя нам увидеть последствия поломки того или иного звена иммунной системы. Внимательное клиническое наблюдение и глубокое теоретическое осмысление дали возможность понять основное устройство иммунной системы. Например, открытие агаммаглобулинемии, синдрома Ди Джоржи и тяжелого комбинированного иммунодефицита (ТКИД) в 50-60-х гг. прошлого столетия позволило выделить в иммунной системе гуморальное и клеточное звенья еще за 15 лет до открытия Т- и В-клеток. ПИД может быть вызван повреждениями адаптивной иммунной системы – Т- и В-клеток, а также врожденного иммунитета – нейтрофилов, фагоцитов, комплемента, естественных киллерных клеток (NK). При этом поврежденные гены могут экспрессироваться как исключительно в клетках иммунной системы (например ген, активирующий рекомбинацию RAG, или CD3), так и в различных тканях. В последнем случае наблюдаются нарушения не только в иммунной системе, но и в других органах и тканях.
В 1970 г. Всемирная организация здравоохранения создала Комитет по классификации и определениям ПИД, и каждые 2 года эта классификация обновляется. С каждым годом все яснее становятся молекулярные основы ПИД. Сегодня в перечне данной группы заболеваний находятся как хорошо известные, так и только недавно открытые заболевания. В настоящее время идентифицировано 120 ПИД, которые классифицированы на 8 категорий (табл. 1-8).
Современная классификация принимает во внимание, что клинический и иммунологический спектр ПИД может быть более изменчивым, чем предполагаемый изначально. Например, генные дефекты, вызывающие Т-В+ или Т-В ТКИД, могут иногда обеспечивать некоторое развитие Т-клеток или синдром Оменна, который, как сейчас известно, может быть вызван не только дефектами генов RAG 1/2, но и Artemis и рецептора ИЛ-7-α.
Кроме того, дефициты преимущественно антител не классифицированы по степени тяжести снижения уровня иммуноглобулинов и числа циркулирующих В-лимфоцитов, что обусловливает необходимость поиска предполагаемых генных дефектов на основе иммунологического фенотипа. Номенклатура дефектов, затрагивающих переключение синтеза иммуноглобулинов различных классов, ранее известных как гипер-IgМ-синдромы и классифицированных в сквозной нумерации (HIGM1, HIGM2 и т. д.), пересмотрена и теперь прямо определяется дефектом гена-мишени. В основе нынешней номенклатуры – вариабельность уровня IgМ в сыворотке при этих заболеваниях (так что термин гипер-IgМ часто неприемлем), что облегчает понимание патофизиологической сущности каждой из форм. Клинический спектр дефектов, затрагивающих переключение синтеза иммуноглобулинов различных классов, весьма различен и оправдывает включение некоторых форм (дефекты CD40 и лигандов CD40) среди комбинированных иммунодефицитов (см. табл. 1) и В-клеточных дефектов (дефекты цитидиндеаминазы, индуцируемой активацией, и урацил-ДНК-гликозилазы) среди преимущественных дефицитов антител (см. табл. 2).
Пересмотрена классификация тяжелой врожденной нейтропении вследствие гетерогенности этой группы заболеваний (см. табл. 5). По сравнению с предшествующими классификациями, в новой пропущен дефицит миелопероксидазы вследствие пограничной клинической значимости этого состояния. Один из принципов указанной классификации – избежать включения одного и того же дефекта в различные категории ПИД, там где это возможно.
В последние годы распознавание генетических дефектов, ассоциированных с избирательной чувствительностью к специфическим патогенам, послужило толчком к предложению разработки новой классификации ПИД на основе клинических критериев [1]. Это ведет к тому, что нужно разрабатывать новые тщательные подходы к классификационным критериям в будущем. Несомненно, что количество известных ПИД будет постоянно возрастать параллельно с уточнением клинических критериев и детекции генетических нарушений.
За основу излагаемой классификации ПИД взяты материалы, опубликованные Классификационным комитетом Международного союза иммунологических обществ (IUIS) [2, 3]. В данную классификацию включены дефициты, описанные в последние годы и незнакомые широкому кругу клинических иммунологов, детских иммунологов и педиатров. Например, печеночное веноокклюзионное заболевание с иммунодефицитом, вследствие мутации в SP110 гене [4], а также LAD –III, информация о котором опубликована в 2007 г.
Одной из причин, побудившей к написанию данной статьи, является дискуссия, возникшая в ходе обсуждения выступлений на традиционной конференции Украинского общества специалистов по аллергологии, иммунологии и иммунореабилитации (УТІАІ), организованной профессором Г.Н. Дранником в ноябре 2008 г. Часть обсуждаемых вопросов касалась возможных причин развития иммунодефицитов вследствие приобретенных мутаций генов, имеющих отношение к структуре или функциям иммунной системы. Такие мутации могут возникать в процессе жизнедеятельности человека, а также проявляться в условиях неблагоприятных воздействий факторов окружающей среды.
Как видно из табл. 8, пароксизмальная ночная гемоглобинурия является приобретенной Х-сцепленной мутацией, что подтверждает предположение о возможных генетических основах иммунодефицитных состояний, которые проявляются как в детском, так и во взрослом возрасте и носят характер приобретенных мутаций.
Таким образом, становится ясна необходимость совершенствования как диагностики иммунодефицитов на генетическом уровне, так и их классификации на основе молекулярно-биологических подходов.

Таблица 1. Комбинированные Т- и В-клеточные иммунодефициты
Заболевание
Циркулирующие Т-клетки
Циркулирующие В-клетки
Сывороточные Ig
Ассоциированные признаки
Наследственность
Генетический дефект/преимущественный патогенез
I
II
III
IV
V
VI
VII
1. Т-В+ ТКИД*
γc-дефицит
Выраженно
снижены
Нормальные или повышены
Снижены
Отчетливо снижены NK-клетки
XL
Дефект в γ-цепи рецепторов ИЛ-2, 4, 7, 9, 15, 21
JAK3-дефицит
Выраженно
снижены
Нормальные или повышены
Снижены
Отчетливо снижены NK-клетки
AR
Дефект сигнальной
киназы JAK3
Дефицит
ИЛ-7Рα
Выраженно
снижены
Нормальные или повышены
Снижены
Нормальные
NK-клетки
AR
Дефект α-цепи ИЛ-7Р
Дефицит CD45
Выраженно
снижены
Нормальные
Снижены
Нормальные
γδ-Т-клетки
AR
Дефект CD45
Дефицит CD3δ/CD3ε/CD3ζ
Выраженно
снижены
Нормальные
Снижены
Нормальные
NK-клетки
AR
Дефект CD3δ/CD3ε/CD3ζ-цепей антигенраспознающего Т-клеточного рецептора
2. Т-В- ТКИД*
Дефицит RAG 1/2
Выраженно
снижены
Выраженно
снижены
Снижены
Дефектная
рекомбинация VDJ
AR
Полный дефект генов, активирующих рекомбинацию (RAG), 1 или 2
Дефицит DCLRE1C (Artemis)
Выраженно
снижены
Выраженно
снижены
Снижены
Дефектная рекомбинация VDJ, радиационная чувствительность
AR
Дефект белка, восстанавливающего рекомбинацию ДНК (Artemis)
Дефицит
аденозиндезаминазы (АДА)
Отсутствуют от рождения (нуль-мутации) или прогрессивное снижение
Отсутствуют от рождения или прогрессивное снижение
Прогрессивное снижение
Нарушение костохондрального соединения
AR
Отсутствие АДА, повышенные лимфотоксические метаболиты (dATP, s-аденозил гомоцистеин)
Ретикулярная дисгенезия
Выраженно
снижены
Нормальные или снижены
Снижены
Гранулоцитопения, тромбоцитопения
AR
Нарушенное созревание Т-, В- и миелоидных клеток
(дефект стволовой клетки)
3. Omenn-синдром
Присутствуют, ограничена
гетерогенность
Нормальные или снижены
Снижены,
исключая
повышенный IgЕ
Эритродермия, эозинофилия, аденопатия, гепатоспленомегалия
AR
Несмысловые мутации позволяющие остаточную активность, обычно в RAG 1 или 2 генах, но также Artemis, ИЛ-7Рα и RMRP-генах
4. ДНК
лигаза ІV
Снижены
Снижены
Снижены
Микроцефалия,
лицевая дистрофия, радиационная
чувствительность
AR
Дефект ДНК-лигазы IV, поврежденные негомологичные концевые соединения (NHEJ)
5. Дефицит Cernunnos/XLF
Снижены
Снижены
Снижены
Микроцефалия, внутриутробная задержка роста, радиационная чувствительность
AR
Дефект Cernunnos, поврежденные негомологичные концевые соединения (NHEJ)
6. Дефицит лиганда CD40
Нормальные
IgМ и IgD В-клетки памяти присутствуют, но другие часто отсутствуют
IgМ повышен или нормальный, другие изотипы
снижены
Нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, заболевания печени и желчных путей, оппортунистические инфекции
XL
Дефект лиганда CD40 (CD40L), нарушенная
сигнализация в В-клетках
и дендритных клетках
7. Дефицит CD40
Нормальные
IgМ и IgD В-клетки присутствуют, но другие изотипы отсутствуют
IgМ повышен или нормальный, другие изотипы
снижены
Нейтропения, желудочно-кишечные и печеночные заболевания, оппортунистические инфекции
AR
Дефект CD40, нарушенная сигнализация в В-клетках и дендритных клетках
8. Дефицит пурин-нуклеозид-фосфорилазы (ПНФ)
Прогрессивное снижение
Нормальные
Нормальные или снижены
Аутоиммунная гемолитическая анемия, неврологические
нарушения
AR
Отсутствие ПНФ, Т-клеточные и неврологические дефекты из-за повышенных токсических метаболитов (dGTP)
9. Дефицит CD3γ
Нормальные (снижена
экспрессия ТКР)
Нормальные
Нормальные
AR
Дефект CD3γ
10. Дефицит CD8
Отсутствуют CD8, нормальные CD4-клетки
Нормальные
Нормальные
AR
Дефект α-цепи CD8
11. Дефицит ZAP-70
Снижены CD8, нормальные CD4-клетки
Нормальные
Нормальные
AR
Дефект сигнальной киназы ZAP-70
12. Дефицит Са++
каналов
Нормальное количество, нарушенная активация опосредованная ТКР
Нормальное количество
Нормальные
Аутоиммунные заболевания, ангидротическая эктодермическая дисплазия, непрогрессирующая миопатия
AR
Дефект Orai-1, компонента Са++ каналов
13. Дефицит ГКГС І класса (MHC I)
Снижены CD8, нормальные CD4-клетки
Нормальные
Нормальные
Васкулиты
AR
Мутации в генах ТАР 1,
ТАР 2 и ТАРВР (тапасин)
14. Дефицит ГКГС ІІ класса (MHC ІI)
Нормальное
количество, снижено число CD4-клеток
Нормальные
Нормальные или снижены
AR
Мутации в транскрипционных факторах для белков ГКГС ІІ класса (С2ТА, RFX5, RFXAP, RFXANK-генах)
15. Дефицит winged helix (nude)
Отчетливо
снижены
Нормальные
Снижены
Алопеция, аномальный тимический эпителий (подобно nude мышам)
AR
Дефект в транскрипционном факторе, кодируемом геном FOXN1, геном мутантным у nude мышей
16. Дефицит CD25
Нормальные или в средней степени
снижены
Нормальные
Нормальные
Лимфопролиферация (лимфаденопатия, гепатоспленомегалия), аутоиммунные заболевания (может быть похоже на IPEX синдром), нарушение пролиферации Т-клеток
AR
Дефект α-цепи
ИЛ-2Р
17. Дефицит STAT5b
В средней
степени
снижены
Нормальные
Нормальные
Карликовость, нечувствительная к гормону роста, признаки дисморфизма, экзема, лимфоцитарная интерстициальная пневмония
AR
Дефект STAT5B-гена, нарушенное развитие и функционирование γδ-Т-клеток, Т-рег и NK-клеток, нарушенная пролиферация Т-клеток
Примечание: XL – Х-сцепленное наследование; AR – аутосомно-рецессивное наследование; ГКГС – главный комплекс гистосовместимости (MHC – major histocompatibility complex).
*Атипичные случаи ТКИД могут наблюдаться с присутствием Т-клеток вследствие гипоморфных мутаций или соматических мутаций в Т-клетках-предшественниках.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология