Актуальные аспекты современной иммунопрофилактики: необходимость тонкого баланса между интересами общества и человека

В.Е. Казмирчук, д.м.н., профессор, директорД.В. Мальцев, к.м.н., зам. директораИнститут иммунологии и аллергологии Национального медицинского университета имени А.А. Богомольца

Kozmirchuk_Maltzev_2(31).jpgОпределение понятия «иммунопрофилактика»
В структуре современных противоэпидемических мероприятий, позволивших добиться ошеломляющего успеха в борьбе с опасными инфекционными заболеваниями, по праву достойное место занимает метод иммунопрофилактики. Как известно, под иммунопрофилактикой подразумевают комплекс мероприятий, направленных на улучшение иммунной защиты организма и проводимых с целью предупреждения развития инфекционных болезней, а также связанных с ними осложнений. Ранее понятие иммунопрофилактики сужали до случаев применения вакцин и сывороток. По нашему мнению, такой подход является слишком упрощенным и ограниченным, не отражая всех возможностей современной иммунопрофилактики, которую мы рассматриваем как комплекс мероприятий, при которых конечный результат достигается именно посредством воздействия на систему иммунитета человека.

Классификация иммунопрофилактических мероприятий
Традиционно различают неспецифическое и специфическое направления профилактических вмешательств, однако, на наш взгляд, правильнее говорить об общей и селективной (избирательной) иммунопрофилактике, исходя из представлений о том, что в основе работы системы иммунитета всегда лежит феномен специфического распознавания.
Суть общей иммунопрофилактики состоит в повышении резистентности к разнообразным факторам, которые потенциально могут нарушить антигенный гомеостаз человеческого организма (мутациям, опухолевой трансформации, преждевременному старению, поступлению токсинов, вторжению микроорганизмов и т. д.). Таким образом, индукция состояния невосприимчивости к инфекционным агентам – всего лишь одно из многих основных направлений современной иммунопрофилактики. Общая иммунопрофилактика состоит в использовании физических факторов для повышения сопротивляемости человеческого организма к воздействию разнообразных неблагоприятных факторов (так называемое закаливание). Применение витаминов, микроэлементов, адаптогенов также относится к этому направлению.
У больных с иммунодефицитными заболеваниями под общей иммунопрофилактикой следует понимать использование рационально подобранного иммунотропного лечения, направленного на коррекцию показателей нарушенного звена иммунитета, т. е. на предотвращение дальнейших эпизодов уже имеющегося инфекционного синдрома (так называемая вторичная иммунопрофилактика). Причем такие мероприятия следует осуществлять только в период ремиссии болезни под контролем клинического иммунолога. Под первичной иммунопрофилактикой следует понимать комплекс мероприятий, направленных на предупреждение развития самого иммунодефицитного заболевания. Например, сюда можно отнести вакцинацию против некоторых инфекционных агентов, способных индуцировать приобретенные иммунодефицитные болезни (в частности вирусов кори и ветряной оспы, способных вызывать постинфекционную гипоиммуноглобулинемию).

Важно отметить, что больным с иммунодефицитными заболеваниями нецелесообразно, а иногда даже вредно проводить закаливающие процедуры, так как непременным условием достижения положительного результата закаливания является наличие нормальной иммунореактивности организма.

Под селективной (избирательной) иммунопрофилактикой следует понимать комплекс мероприятий по формированию невосприимчивости к какому-либо конкретному фактору. В частности, методами избирательной иммунопрофилактики являются вакцинопрофилактика и серопрофилактика. При этом вакцинопрофилактика предусматривает формирование устойчивости к патогену путем введения его антигенов с дальнейшей реализацией всех этапов иммунного ответа и формированием иммунной памяти (искусственный активный иммунитет). При серопрофилактике эффект невосприимчивости достигается за счет введения сывороток или иммуноглобулинов, которые содержат готовые иммунные факторы, полученные из крови здоровых доноров (искусственный пассивный иммунитет).
Различают гетеро- и гомологические сыворотки. Первые получены из крови животных, вторые – из крови людей. Классическим примером гетерологической сыворотки является лошадиная противодифтерийная сыворотка, которая ранее использовалась для экстренной профилактики и лечения дифтерии у людей. Сегодня гетерологические сыворотки практически не используют в связи с высоким риском индукции иммунопатологических реакций (так называемой сывороточной болезни). Гомологические сыворотки менее реактогенны, но из-за наличия большого количества неиммунных белков эти препараты способны приводить к аллергическим реакциям. Кроме того, высок риск заражения некоторыми инфекционными агентами, что создает дополнительные требования к качеству таких иммунопрофилактических средств. Свежезамороженная плазма (криопреципитат) используется также в иммунотерапии, так как в ее составе содержится большое количество гуморальных факторов иммунитета, которые могут восполнить дефицит таких молекул в организме больного. Например, криопреципитат с успехом используют при дефектах белков комплемента, дефиците маннозосвязывающего протеина и фибронектина.

Препараты иммуноглобулинов, напротив, достаточно безопасны как в плане индукции аллергических реакций, так и относительно риска передачи инфекций. Поэтому эти средства должны широко использоваться для экстренной профилактики и лечения инфекционных заболеваний человека. Достоинством иммуноглобулинов является быстрота действия (через 1-2 ч после в/м введения), а недостатком – кратковременный иммунопрофилактический эффект (около 1-2 мес), ограниченный периодом существования молекул введенных иммуноглобулинов в организме пациента.

Если препарат специфического иммуноглобулина введен в первые дни инкубационного периода, то такое вмешательство может предотвратить развитие клинически манифестной инфекции и обычно не влияет отрицательно на дальнейшее формирование иммунной памяти к патогену. Если иммуноглобулин использован во второй половине инкубационного периода, то заболевание все же развивается, но протекает намного легче и не приводит к развитию тяжелых осложнений. В случае распространенных инфекций (корь, краснуха, ветряная оспа, эпидемический паротит) использование специфического иммуноглобулина необязательно, так как в препарате нормального человеческого иммуноглобулина содержится достаточно высокий титр специфических антител к этим возбудителям. Это в значительной мере облегчает проведение серопрофилактики и серотерапии (рис. 1).
Если вы имеете дело с новой или неизвестной инфекционной болезнью, то предотвратить распространение эпидемии можно путем введения иммуноглобулина, полученного из крови выздоровевших от этой инфекции людей. Именно таким образом в средине ХХ в. была остановлена эпидемия клещевого энцефалита в СССР. Используя такой метод лечения можно с успехом бороться с инфекциями, против возбудителей которых отсутствуют иные достаточно эффективные этиотропные средства.

История вопроса
Исторически сложилось так, что иммунология зародилась как таковая именно на почве вакцинации – одного из фундаментальных методов современной иммунопрофилактики. Хотя вариоляция была известна еще в древнем Китае, а о формировании устойчивости к натуральной оспе у больных, перенесших коровью оспу, докладывали еще в середине XVIII в., до открытия Дженнера не было сформировано какой-либо экспериментальной базы для разработки эффективного и одновременно безопасного способа индукции искусственной невосприимчивости к инфекционным болезням. Как известно, в 1796 г. английский врач Эдвард Дженнер произвел успешную вакцинацию против натуральной оспы при помощи похожего по антигенному составу вируса коровьей оспы, который не представляет серьезной опасности для здоровья человека, однако вызывает синтез перекрестно реагирующих антител. В течение ближайших двух лет было провакцинировано более 100 тыс. добровольцев, что свидетельствует об ошеломляющем успехе способа, предложенного Дженнером (рис. 2).
Однако основоположником самого метода вакцинации по праву считается Луи Пастер, который сумел построить прочный научный фундамент вакцинопрофилактики (рис. 3). В частности, этому способствовало доказательство этиологической роли микроорганизмов при инфекционных болезнях. Сам Пастер стал автором вакцин против сибирской язвы и бешенства, благодаря чему удалось существенно ограничить распространенность этих смертельных заболеваний (рис. 4). Именно он предложил термин «вакцина», отдав должное историческому аспекту становления этого метода (лат. vacca – корова).
В 1890-1892 гг. Беринг и Китазато сообщили о возможности получения дифтерийного и столбнячного антитоксинов, что заложило основы иммунотерапии. В дальнейшем Пфайффер и Колле (1898) открыли новые горизонты вакцинопрофилактики, применив для индукции иммунной невосприимчивости препараты, состоящие из убитых микробов. Если говорить об украинских ученых, то следует выделить профессора Вейгля, разработавшего эффективную вакцину против высыпного тифа, широко используемую во время Второй мировой войны.

Типы вакцинных препаратов, их преимущества и недостатки
Для иммунопрофилактики инфекционных болезней разработано 6 типов вакцин.
1. Живые (ослабленные, или аттенуированные) вакцины состоят из жизнеспособных микробов, являющихся возбудителями тех или иных инфекционных болезней человека. Несомненным преимуществом этих вакцин является сохранение полного антигенного набора патогена, благодаря чему достигается наиболее длительное состояние невосприимчивости по сравнению с результатами использования вакцин других типов. Однако длительность иммунной памяти после применения живых вакцин все же ниже, чем после перенесенной инфекционной болезни.
Обычно для вакцинации используют штаммы с ослабленной вирулентностью либо лишенные вирулентных свойств, но полностью сохранившие иммуногенные свойства. Примерами живых вакцин являются таковые против туберкулеза (БЦЖ), брюшного тифа, полиомиелита (Сэбина), желтой лихорадки, кори, краснухи, эпидемического паротита, ветряной оспы.

Благодаря использованию живой вакцины удалось ликвидировать натуральную оспу, что является самым выдающимся достижением современной иммунопрофилактики. Причинами успешности кампании вакцинации были широкий охват населения профилактическими прививками, строгая антропонозность инфекции, антигенная однородность возбудителя и высокая иммуногенность используемой вакцины (рис. 5).

Несмотря на наиболее выраженный вакцинирующий эффект, использование живых вакцин сопряжено с повышенным риском индукции нарушений здоровья человека. Это наиболее реактогенные вакцины, так как при их применении наблюдается самое большое количество осложнений. Транзиторная гипертермия, эпилепсия, энцефалопатия, синдром Гийена – Барре, рассеянный энцефаломиелит, инфекционная болезнь, вызванная вакцинным штаммом, – вот неполный перечень возможных негативных последствий вакцинации живыми вакцинами.
Поэтому при проведении таких иммунопрофилактических мероприятий необходимо тщательное выявление пациентов, которым временно или пожизненно противопоказана вакцинация. В первую очередь, речь идет о людях, страдающих иммунодефицитными заболеваниями, у которых может развиться инфекционная болезнь, вызванная вакцинным штаммом. Например, генерализованная БЦЖ-инфекция развивается у детей с дефектами клеточного иммунитета (рис. 6.), а вакциноассоциированный полиомиелит – у пациентов с гипоиммуноглобулинемией.

Вакцинация иммунопрофилактическими препаратами, содержащими живой возбудитель, может стать причиной тяжелой инвалидности или даже смерти пациентов с наследственными (первичными) иммунодефицитными болезнями.

Необходимо не только проведение текущего клинического осмотра больного, но и сбор иммунологического анамнеза для выявления скрининговых клинико-анамнестических критериев иммунодефицитных болезней. При наличии таковых следует отложить вакцинацию и назначить пациенту иммунологическое обследование.

2. Убитые (инактивированные) вакцины состоят из нежизнеспособных микробов. Для приготовления таких вакцин патогенные микроорганизмы убивают либо термической обработкой, либо воздействием различных химических агентов (например формалином). В качестве антигенов можно использовать как цельные тела микроорганизмов (противочумная вакцина, вакцина Солка против полиомиелита), так и отдельные компоненты возбудителя (полисахаридная пневмококковая вакцина) и иммунологически активные фракции (вакцина против гепатита В). При использовании таких вакцин нет угрозы возникновения инфекционных болезней, вызванных вакцинным штаммом, однако частота аутоиммунных и токсических осложнений также высока. Длительность иммунной памяти после введения таких вакцинных препаратов несколько ниже, чем при использовании живых вакцин, но довольно велика.
3. Компонентные, или субъединичные, вакцины состоят из отдельных антигенов микроорганизмов, способных индуцировать протективный иммунитет, т. е. эффективную иммунную память на определенный срок.
Существует 3 типа таких вакцин.
Первые состоят из отдельных компонентов морфологических структур патогена (например полисахариды Streptococcus pneumonie, Neisseria meningitidіs и Haemophilus influenzae; HBs-антиген вируса гепатита В и др.).
Вторые представлены анатоксинами – модифицированными токсинами патогенных микроорганизмов, утратившими биологическую активность, но сохранившими иммуногенные свойства (вакцины против дифтерии, столбняка и др.). За счет таких вакцин достигается не противомикробный, а антитоксический иммунитет. Эти препараты можно использовать для профилактики тех инфекционных болезней, при которых основные клинические симптомы связаны именно с биологическими эффектами экзотоксина возбудителя.
И наконец, субъединичные вакцины третьего типа состоят из двух компонентов: антигенов микроорганизма и анатоксина (например Haemophilus influenzae и дифтерийный анатоксин). Такие вакцины называются конъюгированными. В этих случаях одновременно формируется и антимикробный, и антитоксический иммунитет.
Субъединичные вакцины менее реактогенны, чем живые и убитые, хотя и могут вызывать ряд осложнений, например патологические аутоиммунные реакции. Иммунизирующий эффект таких препаратов гораздо ниже, поскольку формируется невосприимчивость только к какому-то одному антигену возбудителя. Иногда вместо иммунизации достигается противоположный результат – формирование иммунной толерантности к вводимому антигену, что может обусловить более тяжелое течение инфекционной болезни при естественном заражении микроорганизмом. Основная причина формирования толерантности, по-видимому, состоит в недостаточной молекулярной массе, а также в ограниченной биологической активности введенного антигена, который ведет себя как химическое вещество, а не как живой организм. Однако вакцины на основе анатоксинов зарекомендовали себя достаточно хорошо, хотя длительность иммунной памяти при их использовании сравнительно коротка. Например, после введения дифтерийного анатоксина в среднем она достигает 5 лет. По-видимому, анатоксины – наиболее удачные иммунопрофилактические препараты этого типа.
4. Рекомбинантные вакцины получают путем внедрения антигенов патогенного микроорганизма в геном условно-патогенного или даже сапрофитного. Широкое применение таких вакцин ограничено возможной патогенностью самого носителя для больных с иммунодефицитными заболеваниями. Данные препараты находятся на стадии разработки.
5. Синтетические олигопептидные вакцины состоят из коротких аминокислотных последовательностей, соответствующих иммуногенным пептидам болезнетворных микроорганизмов. Созданию таких вакцин способствовало открытие того факта, что Т-хелперы распознают не весь антиген, а только его иммуногенные пептиды, выделенные благодаря переваривающей активности антигенпрезентирующих клеток. Однако отсутствие фазы внутриклеточного переваривания приводит к утрате иммуногенных свойств олигопептидных вакцин у некоторых пациентов. Кроме того, на сегодняшний день отсутствует полная информация о составе иммуногенных пептидов при различных инфекционных болезнях. Это ограничивает применение синтетических олигопептидных вакцин.
6. Антиидиотипические вакцины могут использоваться в том случае, когда нативный антиген не пригоден для введения. Одним примером служат полисахариды (гаптены, которые самостоятельно не индуцируют иммунный ответ), другим – липид А (компонент липополисахарида бактерий, т. е. очень токсичное вещество). В состав таких препаратов входят антиидиотипические антитела против вариабельных участков специфических к данному антигену антител. Введение таких иммуноглобулинов вызывает продукцию еще одних антиидиотипических антител, которые идентичны по своей специфичности антителам против антигена.
Кроме того, различают моно- и поливалентные вакцины. В первом случае в состав вакцинного препарата входят антигены только одного возбудителя, во втором – сразу нескольких. Чем больше компонентов различных микробов входят в вакцину, тем меньше будет выражен иммунизирующий эффект по отношению к каждому из них. Поэтому создание поливалентных вакцин направлено не столько на повышение иммунизирующего эффекта последних, сколько на создание условий для расширения спектра микроорганизмов, против которых возможно проведение иммунопрофилактики для каждого человека. Примером моновалентной вакцины может служить иммунопрофилактический препарат против гепатита В, содержащий HBs-антиген. Классической поливалентной вакциной является АКДС, в состав которой входят убитые микробные тела возбудителя коклюша, а также дифтерийный и столбнячный анатоксины.

Современные требования к вакцинным препаратам
Говоря о вакцинации, следует отметить, что введение вакцинного препарата всегда сопряжено с определенным риском для здоровья человека. Этот риск значительно возрастает, если пациент страдает иммунодефицитным заболеванием. Поэтому, действуя во благо цивилизации, мы не должны пренебрегать интересами каждого конкретного человека.

Условия эффективной вакцинации:
1. Вакцины должны индуцировать протективный иммунитет в очень высокой доле вакцинированных людей.
2. Для поддержания протективного иммунитета иногда необходимо производить бустерные (повторные) вакцинации.
3. Вакцины должны генерировать длительно сохраняющуюся иммунную память на соответствующий антиген.
4. Эффективные вакцины должны вести к генерации специфических антител и Т-клеток, направленных на корректные (значимые) эпитопы инфекционных агентов.
5. Вакцины должны быть безопасными, т. е. не вызывать тяжелых осложнений.
Поэтому в настоящее время существуют определенные требования к вакцинам:
1. Вакцина должна быть иммуногенной, т. е. вызывать достаточно сильный иммунный ответ.
2. Вакцина должна быть безопасной, т. е. индуцировать протективный иммунитет с минимальными побочными эффектами для большинства лиц, получивших ее.
3. Вакцина должна индуцировать «правильный» (необходимый) тип иммунного ответа, т. е. стимулировать именно те механизмы иммунного ответа, которые эффективно защитят людей от конкретной инфекции с определенным механизмом передачи и локализацией первичного аффекта.
4. Вакцины должны быть стабильны в течение срока хранения. Живым аттенуированным вакцинам для сохранения стабильности требуется охлаждение на всем протяжении пути: от завода-изготовителя до клиники. Многие инактивированные вакцины легче хранить, чем живые аналоги, особенно если первые представлены в сухом виде и растворяются перед введением.

Принципы современной вакцинопрофилактики инфекционных заболеваний
Согласно формуле, выведенной ВОЗ, предотвратить эпидемию инфекционного заболевания можно лишь в том случае, если вакцинацией будет охвачено не менее 90% населения и не менее 95% провакцинированных сформируют протективный иммунитет после иммунопрофилактического вмешательства. Поэтому значительный охват населения профилактическими прививками не гарантирует достижения желаемого конечного результата. Важным является и следующее: сформируется ли после вакцинации иммунная память, которая сделает невозможным развитие инфекционной болезни при повторном контакте с патогеном. Это выдвигает дополнительные требования к исходному уровню здоровья нации, которой будет проводиться широкомасштабная вакцинация. Необходимо развитие иммунологической службы, которая позволила бы производить адекватный мониторинг состояния иммунной системы у населения. Это помогло бы своевременно выявлять и лечить иммунодефицитные заболевания у широкого контингента больных, которые являются потенциальными кандидатами на развитие побочных эффектов вакцинации.
Некоторые заболевания тесно сопряжены с неблагоприятными социально-экономическими факторами, негативно влияющими на состояние иммунной системы человека. Решение проблемы высокой распространенности таких инфекционных болезней сугубо в плоскости интенсификации иммунопрофилактических мероприятий неэффективно, а иногда даже опасно в связи с индукцией ряда осложнений у иммунодефицитных пациентов.
Дети первого полугодия жизни защищены от развития многих инфекционных заболеваний за счет реализации феномена трансплацентарного переноса материнских антител. Гуморальный пассивный иммунитет новорожденного почти соответствует таковому у матери. Поэтому дети раннего возраста не болеют рядом инфекционных болезней, к которым в организме матери сформирована долгосрочная иммунная память (корь, краснуха, полиомиелит, дифтерия, эпидемический паротит, ветряная оспа и др.). В связи с этим профилактические прививки целесообразно производить не ранее первого полугодия жизни, когда детский организм начинает интенсивно продуцировать собственные антитела, а материнские иммуноглобулины претерпевают полный катаболизм, иначе вакцинация приводит к феномену потребления материнских антител, т. е. преждевременному устранению пассивного гуморального иммунитета, полученного ребенком от матери. Это может обусловить прямо противоположный результат – не повышение, а снижение резистентности к тому или иному микроорганизму. Учитывая эти особенности, по-видимому, существует необходимость определенного пересмотра существующего календаря прививок (табл. 1).

Перед очередной вакцинацией целесообразно проверять титр антител против данного возбудителя, чтобы выявить наличие протективного иммунитета, выработанного иммунной системой пациента вследствие перенесения инфекционного заболевания или после предыдущей вакцинации. Людям с высоким титром специфических антител не нужно проводить вакцинацию, потому что они не заболеют данной инфекцией, также они не представляют эпидемиологической опасности, поскольку прерывают распространение возбудителя в популяции.

Результаты сбора анамнестических данных относительно перенесенных инфекционных болезней или истечение установленного срока после предыдущей вакцинации – недостаточные условия для верификации отсутствия протективного иммунитета у данного индивида. Инфекционная болезнь могла протекать в скрытой или абортивной форме, поэтому пациент может и не знать о факте контакта с патогеном, а доступная медицинская документация – не содержать информацию о перенесенной болезни. В то же время долгосрочная иммунная память формируется как после классической, так и после инапарантной формы инфекционной болезни.
С другой стороны, длительность поствакцинального иммунитета является сугубо индивидуальной величиной. Поэтому средняя продолжительность невосприимчивости, рассчитанная для всей популяции, иногда не соответствует таковой у конкретного пациента, т. е. его организм может быть иммунным к данному патогену, несмотря на истечение рекомендованного срока после проведения предыдущей вакцинации. Предварительное определение титра специфических антител позволяет выявить такой контингент людей и отложить запланированную вакцинацию.

Людям, у которых поддерживается защитный титр сывороточных высокоавидных/аффинных антител против данного патогена, не следует проводить вакцинацию, так как это иммунопрофилактическое мероприятие не только стратегически и экономически неоправданно, но и вредно для пациента ввиду индукции феномена потребления специфических антител, что временно снижает устойчивость к данному микроорганизму.

Через 1-1,5 мес после вакцинации следует проверить титр специфических антител к данному микроорганизму, чтобы выявить феномен возникновения специфического гуморального иммунного ответа (так называемую сероконверсию). Если после вакцинации титр специфических антител достиг защитного уровня, можно говорить об эффективности проведенного иммунопрофилактического мероприятия. Если же этого не произошло, то необходимо признать бесполезность осуществленной вакцинации. Причиной этого может быть недостаточная иммуногенность вакцины, нарушение условий хранения и транспортировки вакцинного препарата (например разрыв так называемой холодовой цепи), а также нарушения иммунного статуса у вакцинированного пациента, которые предотвращают возможность индукции эффективной иммунной памяти к антигенам. Если причина состоит в нарушениях иммунореактивности, то дальнейшая вакцинация этого пациента является нецелесообразной. Такого человека необходимо иммунологически обследовать и при наличии показаний провести надлежащие иммунотерапевтические вмешательства. Только после достижения компенсации выявленных нарушений можно вновь вернуться к вопросу о проведении профилактических прививок.
Пациенты с иммунодефицитными заболеваниями подвержены более частым инфекционным эпизодам, однако проведение агрессивной программы вакцинации зачастую только усугубляет состояние таких больных, так как повышает антигенную нагрузку на неполноценную иммунную систему. Эти пациенты либо не отвечают сероконверсией на введение вакцинного препарата, либо генерируют ряд побочных реакций – от транзиторной гипертермии до тяжелых аутоиммунных расстройств. Поэтому вакцинировать иммунодефицитных больных необходимо только после коррекции имеющихся нарушений в системе иммунитета. Это следует проводить под контролем иммунологического обследования и с обязательным консультативным привлечением клинического иммунолога. Больным, страдающим некоторыми наследственными иммунодефицитными заболеваниями, может понадобиться проведение трансплантации аллогенного костного мозга, а пациентам с приобретенными формами болезни целесообразно применять курсы рационально подобранной иммунотропной терапии, соответствующей профилю выявленного иммунного дефекта.

Существует постулат: вакцинация проводится в период между эпидемиями, а серопрофилактика – во время разгара эпидемии.

Целесообразно завершить процесс вакцинации как минимум за 2-3 мес до ожидаемого начала эпидемии. Однако если эпидемия инфекционной болезни уже имеет место, то необходимо широкое использование препаратов специфических иммуно­глобулинов. Активная вакцинация во время разгара эпидемии может усугубить ситуацию, так как повышает антигенную нагрузку на зараженный организм человека, находящийся в латентной или продромальной стадии инфекционного процесса. Кроме того, если пациент заразится соответствующим инфекционным агентом в первые 2-3 нед после вакцинации, то развившееся заболевание может приобрести у него более тяжелое течение, чем у невакцинированных лиц.

При планировании широкомасштабной вакцинации против того или иного инфекционного агента необходимо сопоставлять тяжесть негативных последствий от самой инфекции и вакцинации. Особенно это важно при иммунопрофилактике инфекционных болезней, характеризующихся низкой летальностью и небольшой частотой тяжелых осложнений. Недопустимы случаи, когда риски от вакцинации превышают таковые от самой инфекции.
Открытия последних десятилетий позволили существенно расширить горизонты вакцинопрофилактики. Мы получили возможность предупреждать развитие онкологических заболеваний путем вакцинации против инфекционных агентов, которые могут быть причиной опухолевой трансформации. Например, вакцинация против вируса папилломы человека у лиц высокого риска позволяет предупредить развитие рака шейки матки, а вакцинация против вируса гепатита В обеспечивает определенный профилактический эффект по отношению к гепатоцеллюлярной карциноме.
Другие перспективные клинические направления, связанные с применением иммунизации, включают:
• лечение лекарственной зависимости, поскольку эффект наркотиков возможно нейтрализовать путем преиммунизации препаратом, конъюгированным с подходящим носителем (эффект гаптен-носитель);
• снижение уровня холестерина с помощью нейтрализующих липидсвязывающих белков;
• предупреждение развития болезни Альцгеймера путем иммунизации против компонентов амилоидных бляшек.

Побочные эффекты вакцинных препаратов
Среди известных побочных реакций вакцин необходимо выделить следующие: фармакологические эффекты, поствакцинальные инфекции, аллергические и аутоиммунные реакции, канцерогенный эффект, иммуномодулирующее и иммуносупрессивное действие, индукция непротективного иммунитета, психогенный эффект.
Фармакологические эффекты вакцин. Некоторые вакцины, введенные человеку, могут вызвать значительные изменения не только в иммунной системе, но и в эндокринной, нервной, сердечно-сосудистой и др. Отмечено, что вакцины могут вызвать функциональные изменения со стороны сердца, легких, почек и других органов человеческого организма. Так, реактогенность вакцины АКДС обусловлена, прежде всего, коклюшным токсином и липополисахаридом. Эти субстанции ответственны за развитие лихорадки, судорог, энцефалопатии у некоторых пациентов после вакцинации.
Вакцины индуцируют образование различных медиаторов иммунной системы, некоторые из которых имеют фармакологическое действие. Например, интерфероны – причина лихорадки, гранулоцитопении, а ИЛ-1β – один из провоспалительных медиаторов, который может запускать каскад воспалительных реакций.
Поствакцинальные инфекции. Их возникновение возможно лишь при введении живых вакцин. Так, локальный лимфаденит, остеомиелит и сепсис, возникающие после инъекции БЦЖ, – примеры подобного действия. Другой пример – вакциноассоциированный полиомиелит после введения вакцины Себина, который развивается у иммунодефицитных вакцинированных людей, а иногда – и у здоровых лиц, контактировавших с ними.
Канцерогенный эффект. Присутствие в малых концентрациях гетерологической ДНК в препаратах вакцин (особенно генно-инженерных препаратов) довольно опасно, т. к. эти молекулы могут индуцировать устранение состояния супрессии некоторых онкогенов или обусловить активацию протоонкогенов, что обычно наблюдается после интеграции чужеродных ДНК в клеточный геном. Поэтому, согласно требованиям ВОЗ, содержание гетерологической ДНК в вакцинах должно быть меньше 100 пкг/доза.
Индукция антител к непротективным антигенам, содержащимся в вакцинах. Иммунная система может продуцировать «бесполезные антитела» в ответ на введение мультикомпонентной вакцины, хотя главный защитный эффект, требуемый при вакцинации против данного микроорганизма, должен быть опосредован клеточными иммунными механизмами.
Аллергические осложнения. Вакцины содержат различные субстанции, способные вызывать аллергические проявления у предрасположенных лиц. Так, фракции столбнячного токсоида отличаются друг от друга по способности индуцировать как атопию, так и клеточные иммунопатологические реакции. Большинство вакцин содержат добавки, например гетерологические протеины (овальбумин, бычий сывороточный альбумин и др.), ростовые факторы (молекулы ДНК), стабилизаторы (формальдегид, фенол и др.), адсорбенты (гидроксид алюминия и др.), антибиотики (канамицин, неомицин, гентамицин и др.). Все эти субстанции могут быть причиной как истинной аллергии, так и псевдоаллергии.
Некоторые вакцины стимулируют синтез IgE, опосредуя тем самым развитие атопических реакций. Описано, что вакцина АКДС в ряде случаев способствует развитию IgE-зависимых иммунопатологических реакций на пыльцу растений, домашнюю пыль и некоторые другие аллергены. Возможно, за этот эффект ответственны микроорганизм B. pertussis и коклюшный токсин.
Некоторые вирусы, например вирус гриппа А, увеличивают выделение гистамина из тучных клеток при попадании специфических аллергенов (пыльца растений, домашняя пыль, перхоть животных и др.) у пациентов с атопическим дерматитом. Кроме того, этот феномен может провоцировать обострение бронхиальной астмы.
Гидроокись алюминия – наиболее часто используемый адсорбент, входящий в состав разнообразных вакцин. Это вещество может стать депо для антигенов и усилить адъювантный эффект иммунопрофилактического препарата. С другой стороны, гидроокись алюминия может быть причиной развития аллергических и аутоиммунных реакций.

Назначение антигистаминных средств для профилактики аллергических реакций после вакцинации не может быть рекомендовано для использования в широкой клинической практике, так как они угнетают иммунный ответ, что зачастую нивелирует вакцинирующий эффект иммунопрофилактического препарата. В конце 80-х гг. прошлого столетия нами в экспериментальной работе на мышах продемонстрировано, что введение димедрола во время применения АКДС предотвращало иммунизирующее действие вакцины.

Иммуномодулирующий эффект вакцин. Многие виды бактерий (M. tuberculosis, B. pertussis и др.) и отдельные бактериальные компоненты (пептидогликаны, липополисахариды, протеин А и др.) обладают выраженной иммуномодулирующей активностью. Например, возбудители коклюша существенно усиливают активность макрофагов, Т-хелперов, цитотоксических Т-клеток и снижают активность регуляторных Т-лимфоцитов. Важно отметить, что в некоторых случаях такая иммуномодуляция играет решающую роль в формировании поствакцинального иммунитета. Кроме того, клеточные реакции врожденного иммунитета, активированные вакциной, зачастую не только являются результатом прямого эффекта микробных продуктов, но и могут быть индуцированы разнообразными медиаторами, выделяемыми лимфоцитами или макрофагами под влиянием микробных антигенов, содержащихся в вакцинах.
Новым достижением в изучении разнообразных эффектов вакцин явилось обнаружение различных типов цитокинов в этих препаратах. Многие цитокины (ИЛ-1β, ИЛ-6, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор) могут содержаться в вакцинах против полиомиелита, краснухи, бешенства, кори, эпидемического паротита. Цитокины как биологические субстанции действуют в малых концентрациях и могут быть причиной ряда осложнений вакцинации, например гипертермического синдрома и эпилепсии.
Индукция аутоиммунных реакций. Установлено, что коклюшная вакцина оказывает поликлональный стимулирующий эффект на В-лимфоциты, тем самым индуцируя формирование аутоантител и специфических клонов лимфоцитов, направленных против структур собственного организма.
Другой возможной причиной поствакцинального развития аутоиммунных расстройств является феномен молекулярной мимикрии между антигенами вакцины и компонентами собственного организма. Например, подобие по структуре между полисахаридом менингококка В, входящего в состав вакцинного препарата, и гликопротеина клеточных мембран человеческого организма может вызвать срыв иммунной толерантности к указанным аутоантигенам.
Индукция иммунодефицита. Угнетение иммунного ответа может зависеть от условий введения вакцины (время введения, дозы и т. д.). Этот неблагоприятный эффект обусловлен способностью микробных антигенов активировать супрессорные механизмы, вызывая выделение разнообразных угнетающих иммунный ответ факторов из различных клеток, например секрецию простагландина Е2 макрофагами.
Вакцинация может ингибировать механизмы врожденного иммунитета к инфекционным агентам, что приводит к возникновению интеркуррентных инфекций, реактивации латентных вирусных агентов и/или обострению хронических очагов инфекций.
Психогенный эффект вакцинации. Психоэмоциональные особенности личности пациента могут усиливать местные и системные реакции, вызываемые вакцинами. Некоторые авторы рекомендуют применять сибазон или феназепам перед вакцинацией, чтобы предотвратить развитие негативных реакций в течение поствакцинального периода. Однако иммуносупрессивные эффекты транквилизаторов могут нивелировать вакцинирующий эффект, поэтому такая практика не должна рекомендоваться для широкого клинического применения.
Знание механизмов нежелательных реакций иммунизации позволяет врачу разрабатывать индивидуальные графики вакцинации с учетом особенностей иммунной системы пациента, а также качества вакцины. Существующие сегодня официальные противопоказания к проведению вакцинации слишком узки и не позволяют учитывать индивидуальные особенности иммунореактивности некоторых пациентов (табл. 2).
Создание индивидуального паспорта вакцинаций, куда должны вноситься данные о проведенных профилактических прививках и зарегистрированных побочных явлениях, является необходимым условием для существенного улучшения качества и безопасности проводимых иммунопрофилактических мероприятий. В 90-х гг. прошлого столетия по заказу Минздрава Украины нами был разработан образец такого паспорта. Этот документ был согласован с главным инфекционистом страны, однако так и не введен в медицинскую практику.
Соблюдение приведенных выше принципов позволит уменьшить экономические затраты на вакцинацию, а сам метод иммунопрофилактики – сделать более эффективным и безопасным. Это также может способствовать снятию некоторой социальной напряженности, которая в последние годы сопровождает процесс широкомасштабной вакцинации населения.

Выводы
Необходимо признать, что вакцинопрофилактика – эффективный и многообещающий метод контроля опасных инфекционных заболеваний человека. Нельзя не отметить, что именно благодаря успешной программе вакцинации устранена натуральная оспа, а полиомиелит, распространенное когда-то и чрезвычайно опасное инвалидизирующее заболевание, сведен лишь к отдельным, спорадическим случаям. Осуществление экстренной прививки против бешенства и столбняка все еще остается единственным способом спасения жизни зараженного человека. Действительно, вакцинация уже спасла миллионы жизней, а в дальнейшем может спасти миллиарды.
Однако следует также признать, что этот метод иммунопрофилактики не является абсолютно безопасным, поэтому для достижения надлежащего эффекта требуется тщательный отбор пациентов, которые могут стать потенциальными кандидатами для неосложненного применения вакцинных препаратов. Во времена массового введения вакцин проблема распространенности и опасности инфекций была настолько серьезной, что риск, связанный с вакцинацией, представлялся несущественным. Сегодня же мы проводим иммунизацию против некоторых инфекционных агентов, которые не приводят к таким тяжелым осложнениям, как возбудители чумы, полиомиелита, натуральной оспы или сибирской язвы. Поэтому перед планированием широкомасштабной кампании вакцинации необходимо тщательно взвесить все «за» и «против». Недопустимо, чтобы частота осложнений последней превышала риски для здоровья, связанные с самим инфекционным агентом.
Использование серологического контроля до и после профилактических прививок позволит достигнуть существенного прогресса на пути повышения качества и безопасности вакцинации за счет выявления индивидуальных особенностей иммунореактивности отдельных пациентов.
Крайне необходимо соблюдение рационального, сбалансированного подхода к осуществлению иммунопрофилактических мероприятий, когда интересы общества должны быть согласованы с интересами каждого конкретного человека.

Литература
1. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. – Одесса: АстроПринт, 1999. – 604 с.
2. Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія та алергологія. – Вінниця: Нова книга, 2006. – 526 с.
3. Казмирчук В.Е., Ковальчук Л.В., Мальцев Д.В. Клиническая иммунология и аллергология. – К.: Феникс, 2009. – 524 с.
4. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунная недостаточность (выявление и лечение). – М.: Изд. НГМА, 2003. – 442 с.
5. Мейл Д., Бростофф Дж., Рот Д.Б., Ройт А. Иммунология. – М.: Логосфера, 2007. – 556 c.
6. Мешкова Р.Я. Руководство по иммунопрофилактике для врачей. – Смоленск, 1998. – 136 с.
7. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. – М.: Мир, 2000. – 581 с.
8. Сепиашвили Р.И. Основы физиологии иммунной системы. – М.: Медицина, 2003. – 239 с.

 

 

Статья размещена в № 2 (31) 2010 на стр. 13-22

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология