Использование топических кортикостероидов с учетом возможных системных побочных эффектов

Л.Д. Калюжная, д.м.н., профессор, зав. кафедрой дерматовенерологии Национальной медицинской академии последипломного образования имени П.Л. Шупика

Kaluzhnaja_Spec_1.jpgПоявление в дерматологической практике топических кортикостероидов (ТКС), пожалуй, оказалось наиболее ощутимым шагом в терапии кожных заболеваний за последнее столетие. На сегодняшний день мы заслуженно высоко оцениваем противовоспалительный эффект этой группы препаратов как при острых, так и при хронических заболеваниях кожи. Однако успех к первым препаратам пришел не сразу, потребовались десятилетия для совершенствования их формулы.
Первым стероидом, примененным на коже с терапевтической целью, был гидрокортизон. Следующим шагом стало улучшение терапевтической эффективности путем индукции двойной связи между первой и второй молекулами углерода. В последующем эффект этих препаратов усилила галогенизация фтором или хлором, что позволяет формуле противостоять метаболизации. Стероидами ІІ поколения стали триамциналона ацетонид, фторадренолон и флуметазон, которые к тому времени уже приобрели достаточную коммерческую популярность. В последующем стероидами ІІІ поколения стали бетаметазона валерат и флуоцинолон. Следует подчеркнуть, что галогенизация препарата влечет за собой системные и местные побочные эффекты, поэтому появление гидрокортизона 17-бутирата и гидрокортизона 17-валерата приводило к гидролизу эфиров на уровне кожи, а затем и в крови. Именно эти нефторированные местные стероиды отнесены к IV поколению ТКС. Стероиды V поколения в виде бетаметазона дипропионата и клобетазола пропионата обладают сильным противовоспалительным действием, но с возможностью возникновения местных и системных эффектов. Не содержащий фтор стероид будезонид относится к препаратам VI поколения. В последние годы разработаны топические стероиды VII поколения, к которым, в частности, относится мометазона фуроат, занявший активную позицию на нашем отечественном рынке. Недавно открытые препараты VII поколения реализуют выраженное противовоспалительное действие при сведенных к минимуму побочных эффектах.
Сила топического стероида классифицируется на основании вазоконстрикторной реакции, которая определяется по кожной вазоконстрикции (так называемый отбеливающий эффект) у здоровых лиц. Таким образом, были выделены 7 групп топических стероидов, начиная со сверхвысокой (группа 1) и заканчивая низкой потенцией (группа 7). В настоящее время в классификации ТКС выделены следующие 7 классов:
• класс 1 – сверхсильные;
• класс 2 – очень сильные;
• классы 3, 4, 5, 6 – средней силы;
• класс 7 – низкой силы.
Высокой силы ТКС (группы 1-3) предназначены для применения при очаговой алопеции, резистентном атопическом дерматите, дискоидной красной волчанке, гиперкератотической экземе, красном плоском лишае, склеротическом лихене, простом хроническом лихене, нумулярной экземе, тяжелом контактном дерматите, тяжелой экземе кистей. Назначение сильных и сверхсильных стероидов противопоказано на коже лица, в паховой и подмышечной областях, под повязку. Их применяют в порядке исключения на непродолжительный период.
Средней силы ТКС (группы 4 и 5) назначают при выраженном анальном воспалении, сухой экземе, атопическом дерматите, склеротическом лихене вульвы, себорейном дерматите, нумулярной экземе, тяжелом интертриго, тяжелом дерматите.
ТКС низкой потенции (группы 6 и 7) эффективны при пеленочном дерматите, дерматите век, лица, интертриго, перианальном воспалении.
У некоторых авторов составлен алгоритм использования в дерматологии ТКС разной силы воздействия и предложено, на наш взгляд, спорное перечисление дерматозов, чувствительных к местным кортикостероидам [3].
Так, в группу дерматозов, для лечения которых требуются очень сильные ТКС, введены: ладонно-подошвенный псориаз, простой хронический лишай, дисгидроз, плоский лишай, кольцевидная гранулема, липоидный некробиоз, саркоидоз, келоиды. Представляется необоснованным предложение лечить ТКС такие дерматозы, как кольцевидная гранулема, липоидный некробиоз, саркоидоз. Совершенно очевидно, что постоянное смазывание ладоней и подошв кортикостероидами не решит проблему дисгидроза.
В группу дерматозов, для лечения которых требуются сильные ТКС, вошли: атопическая экзема, монетовидная экзема, контактный дерматит, мастоцитоз, красная волчанка, парапсориаз, гнездная алопеция. Между тем, при мастоцитозе у детей назначение ТКС нежелательно в связи с временным эффектом и возможностью системных осложнений.
Умеренно сильные ТКС требуются для лечения следующих дерматозов: псориаз интертригинозный, атопическая экзема у детей, себорейная экзема, солнечный ожог, анальный зуд, зуд вульвы и мошонки, розовый лишай Жибера.

Как полагают американские авторы, несмотря на частое применение ТКС, их назначение клиниче­ски оправдано при следующих заболеваниях: псориаз, витилиго, экзема, фимоз, острый радиационный дерматит и склероатрофический лихен [1]. Доказана возможность ограниченного применения стероидов при мелазме, хронической идиопатиче­ской крапивнице и очаговой алопеции.

Подобно системным кортикостероидам, ТКС могут иметь ряд побочных эффектов. К кожным осложнениям относят: атрофии, ломкость сосудов, пурпуру, линейные псевдорубцы, телеангиэктазии, изъязвления. Применение ТКС при инфекциях кожи увеличивает риск более тяжелого ее течения. Кроме того, к побочным эффектам можно отнести гиперпигментацию, гипертрихоз, гипопигментацию, периоральный дерматит, фотосенсибилизацию.

При изучении негативных кожных проявлений, вызванных применением наружных средств, учитывают отрицательные эффекты и возможную малигнизацию. Осложнения со стороны кожи, связанные с ТКС, включают:
• атрофию кожи;
• телеангиэктазии;
• стрии;
• эритему лица;
• стероидную розацеа;
• гипопигментацию;
• инфекцию;
• задержку заживления ран.
Кожные осложнения, спровоцированные ТКС, могут быть ранними или поздними, они зависят от силы препарата и продолжительности применения, локализации процесса, а окклюзионная повязка увеличивает риск их развития.

Известны два пути чрезкожного проникновения различных веществ: через такие придатки кожи, как пилосебоцейное образование и потовые железы, а также трансэпидермально (непосредственно через эпидермис). Путь проникновения того или иного средства может быть только один. Зачастую абсорбция топического агента происходит через придатки кожи вскоре после его нанесения.
При изучении чрезкожной абсорбции следует различать три существенных последовательных образования:
• метаболически инертный роговой слой;
• нижерасположенный активный эпидермис;
• и ниже – дерма.
Наиболее поверхностный роговой слой является основным барьером для диффузии веществ извне и потери воды изнутри. Толщина этого слоя колеблется от 10 до 30 микрон в зависимости от анатомического расположения. Клетки и клеточные стенки кератиноцитов состоят в основном из филаментов белков и липидов. Это доказывает, что водорастворимые вещества проникают трансцеллюлярно через удерживающие воду, богатые белками филаменты, тогда как липиды проникают через богатые липидами участки.
К факторам, способствующим проникновению токсических веществ чрезкожно, следует отнести физическое состояние рогового слоя и свойства лекарств [7, 8]. Прежде всего, несомненное значение имеет возраст. У младенцев и детей возможность чрезкожной абсорбции значительно выше, и неспособность к детоксикации как оральных, так и парентеральных препаратов обусловлена ферментной незрелостью. Возможность абсорбции определяется физиологическими параметрами индивидуума. Так, показана зависимость степени перкутанной абсорбции от степени вазоконстрикции, что определяет и вероятность сосудистого ответа. Влияют на абсорбцию и внешние факторы. Установлено, что терапевтическая эффективность гидрокортизона значительно возрастала при нанесении препарата под пленку. Этот феномен объясняется прекращением перспирации и повышением температуры. Подобный эффект развивается под действием ультрафиолетовых лучей предположительно путем разрушения эпидермальных клеток. Отрицательный побочный эффект от нанесения на кожу потенциально токсичных медикаментов зависит от концентрации, количества аппликаций за сутки, продолжительности экспозиции, площади нанесения. Установлено, что мазь с кортикостероидом биологически более активна, чем аналогичный крем или лосьон [10].

ТКС могут индуцировать системные реакции, особенно при нанесении их под окклюзионную повязку при эритродермии и распространенном псориазе.

Кроме кожных побочных эффектов ТКС могут вызывать системные осложнения в виде гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой супрессии, глаукомы, септического некроза головки бедренной кости, гипергликемии, гипертензии. Даже применение более нескольких месяцев мазей с гидрокортизоном индуцирует эффект увеличения уровня глюкозы в сыворотке крови.

Системные побочные эффекты ТКС включают:
• действие на гипоталамо-гипофизарно-адреналовую систему (ГГАС);
• влияние на метаболизм глюкозы;
• развитие синдрома Кушинга;
• влияние на рост;
• влияние на внутричерепное давление.
Из других возможных осложнений ТКС следует отметить: присоединение инфекций кожи, в том числе грибковых, или их обострение; задержку заживления открытых, а также хирургических ран. Применение ТКС в периорбитальной области может обусловить увеличение внутриглазного давления.

Системная абсорбция ТКС может привести к обратимой супрессии ГГАС с возможной глюкокортикостероидной недостаточностью после лечения [9]. У некоторых больных в результате системной абсорбции ТКС иногда после лечения развивается синдром Кушинга, гипергликемия, глюкозурия.

При нанесении ТКС на большие поверхности или при применении окклюзионной повязки для исключения супрессии ГГАС больным следует проводить обследование, включающее определение уровня кортизола в сыворотке крови или свободного кортизола в моче после стимуляции АКТГ [4].

Так, было проведено клиническое исследование, в ходе которого изучались нежелательные экзогенные эффекты ТКС со стороны ГГАС путем исследования функции конечного органа этой системы. Дизайн исследования включал:
• использование 10 продуктов (8 препаратов ТКС и 2 – топических комбинированных);
• проведение 11 открытых исследований;
• возраст больных – от 3 мес и старше, включая взрослых;
• использование теста стимуляции косинтропином в начале и в конце лечения с определением сывороточного кортизола через 30 и 60 мин после стимуляции.
Изучалось действие кортикостероидов средней силы (мазь, крем и лосьон), сильных (крем и мазь) и сверхсильных (лосьон и крем). Препараты бетаметазона пропионата, включенные в исследование, были одобрены в 2001 г. и отнесены соответственно к разным классам: классу II стероидов – 0,05% крем и 0,05% мазь; классу III – 0,05% крем; классу V – 0,05% лосьон. Также изучалось действие крема и лосьона препарата, содержащего и антимикотический компонент, что обосновывало его применение при микозе стоп и гладкой кожи. Оказалось, что у 39,5% больных с микозом стоп и у 47,1% – с микозом гладкой кожи развивалось угнетение функции коры надпочечников. В постмаркетинговом отчете было зарегистрировано 65 осложнений у взрослых больных (46 – надпочечниковая недостаточность, 32 – синдром Кушинга) и 29 осложнений у детей (11 – надпочечниковая недостаточность, 17 – синдром Кушинга, 13 – отставание в росте).

Безопасность и эффективность применения ТКС у детей и младенцев не была доказана. В связи с более высоким показателем отношения площади кожи к массе тела этой группы пациентов риск супрессии ГГАС, глюкокортикостероидной недостаточности после отмены лечения, а также формирования синдрома Кушинга в процессе лечения был больше, чем у взрослых. У детей может развиться супрессия ГГАС, синдром Кушинга, задержка линейного роста, замедление прибавки в весе, подъем внутричерепного давления. Надпочечниковая супрессия диагностируется на основании низкого уровня кортизола в крови при отсутствии ответа на стимуляцию АКТГ. Проявлениями внутричерепной гипертензии является головная боль в сочетании с двусторонним застойным сосочком зрительного нерва.
Описан случай, когда у 9-летнего мальчика, леченного по поводу экзематизированного дерматита на протяжении 6 лет топическим фторсодержащим кортикостероидом, развилась стойкая, резистентная к гипотензивным препаратам гипертензия, которую удалось устранить только после отмены наружной терапии [2]. В постмаркетинговых исследованиях зарегистрирован случай малигнизации мастоцитомы у 7-месячного ребенка после длительного применения клобетазола.
Также описаны побочные системные эффекты при длительном лечении ТКС детей с атопическим дерматитом [5].
Среди 547 больных, применявших ТКС, были отмечены и системные осложнения, такие как сахарный диабет (2,1%) и гипертензия (1,6%) [6]. Эти пациенты применяли ТКС на протяжении 11-13,5 лет.

Иногда супрессия ГГАС может развиться даже при непродолжительном применении ТКС на протяжении двух недель и при использовании препарата средней силы.
В большинстве случаев супрессия проявляется вновь при возврате исключенного из применения у данного пациента препарата. Длительный прием ТКС, особенно из сверхсильной группы, ведет к тяжелым осложнениям и даже летальному исходу. Между тем, вероятность возникновения надпочечниковой недостаточности не ограничивается только применением сверхсильных ТКС.

Для успешного лечения ТКС необходимо учитывать следующие факторы:
• точный диагноз;
• форма применяемого стероида (мазь, крем, ­лосьон, гель, шампунь);
• сила препарата;
• абсорбционная характеристика препарата;
• частота нанесений;
• наблюдение за течением заболевания;
• побочные эффекты.

Когда дерматолог приступает к назначению ТКС, он должен помнить не только о кожных, но и возможных системных побочных эффектах. Как показывает практика, чаще всего приходится констатировать необоснованное назначение фторированных кортикостероидов, длительное применение ТКС, нанесение на большие площади, часто – использование на коже лица, назначение терапии детям, причем на продолжительный период.
Как следует из вышеизложенного материала, нельзя не учитывать абсорбционные свойства разных препаратов. Врачам следует отдавать предпочтение ТКС с меньшей проникающей способностью, к которым относится 0,1% крем мометазона фуроата, наиболее активный ингибитор провоспалительных цитокинов. Минимальная системная абсорбция мометазона фуроата составляет всего 0,4; 0,7% (метилпреднизолона – 2,5%).
Серьезные побочные системные эффекты ТКС предполагают соответствующий отбор больных при планировании терапии. Несомненно, при лечении дерматологических больных с сахарным диабетом, гипертонической болезнью, эндокринными нарушениями следует отдавать предпочтение препаратам с меньшей абсорбцией и, следовательно, с меньшей вероятностью усугубления внутренней патологии. Кроме того, при хронических дерматозах нередко имеются существенные патогенетические сдвиги, которые обязательно следует учитывать. Так, при псориазе отмечаются патологические отклонения со стороны сердечно-сосудистой и эндокринной систем, при красной волчанке – поражение сосудов. Поэтому, подбирая наружную кортикостероидную терапию, необходимо учитывать состояние больного, а также предполагать и предотвращать возможные системные осложнения.


Литература
1. Barclay L. Use topical corticosteroids for dermatologic conditions reviewed. Am. Fam. Physician. 2009; 79: 135-40.
2. Bartorelli A., Rimondini A. Severe hypertension in childhood due to prolonged skin application of a mineralcorticoid ointment. Hypertension, 1984, 6; 4: 586-88.
3. Camarasa J.G., Gimenez-Arnau A. Глюкокортикоиды местные. В кн.: Европейское руководство по лечению дерматологических болезней / Под редакцией А.Д. Катамбаса, Т.М. Лотти. – МЕДпресс-информ, 2008. – С. 638-644.
4. Carr R.D., Beicher R.W. Adrenocortical suppression with small doses of topical steroids. Acta Dermatovener. 1969, 49: 508.
5. Meenan F.O. Adverse effects of topical steroid therapy. Irish J. Med.Science.1975, 1: 415-21.
6. Nnoruka E., Okoye O. Topical steroid abuse: its use as a depigmentating agent. 2006, 98; 6: 934-39.
7. Pasher F. Systemic reactions to topically applied drugs. Bull. N. Y. Acad. Med. 1973, 49, 7: 613-27.
8. Salde L., Lassus A. Systemic side-effects of three topical steroids in diseased skin. Cur. Med. Res. Opinion. 1983, 8; 7: 475-78.
9. Snoughton R.B. Bioassay system for formulations of topically applied glucocorticosteroids. Arch. Derm. 1972, 106: 825-27.
10. Wilson L., Williams D.I., Marsh S.D. Plasma corticosteroid levels in outpatients treated with topical steroids. Brit. J. Derm. 1973, 88: 373.

 

Статья размещена в спецвыпуске № 1 2010 на стр. 15-18

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология