Разделы: Лекция |

Иммунокомплексные проявления лекарственной аллергии

С.В. Зайков, д.м.н.,профессор кафедры фтизиатрии с курсом клинической иммунологии и аллергологии,Э.Н. Дмитриева, ассистент кафедры Винницкий национальный медицинский университет имени Н.И. Пирогова

Zaikov_1(30).jpgЛекарственная аллергия (ЛА) представляет собой серьезное самостоятельное заболевание, имеющее свою этиологию, патогенез, клинику, методы диагностики, лечения и профилактики. ЛА – осложнение лекарственной терапии, развитие которого опосредовано иммунными механизмами. В зависимости от превалирующих иммунологических типов она может быть немедленного (опосредованная антителами) или замедленного типа (опосредованная лимфоцитами). Распространенность ЛА, по данным литературы, колеблется от 1 до 30%, что обусловливает особую актуальность данной проблемы.

Лекарственные аллергические реакции (ЛАР) имеют ряд особенностей, отличающих их от других видов побочного действия лекарственных средств:
• отсутствует связь с фармакологическими свой­ствами лекарственных средств (ЛС) (разные препараты могут вызывать одинаковые симптомы, а одно и то же ЛС – разные);
• проявляются в виде классических симптомов аллергических заболеваний;
• реакция возникает после предшествующего периода сенсибилизации, но не раньше 6-7 дней от начала применения ЛС (хотя возможна и скрытая сенсибилизация);
• выраженность ответной реакции не зависит от дозы введенного ЛС: даже незначительное количество вещества (несколько микрограммов) может вызвать тяжелую ЛАР;
• повторяются при последующих введениях ЛС-аллергенов;
• реакции могут повторяться при использовании других ЛС, имеющих сходную химическую структуру и перекрестные аллергенные свойства (например пенициллины и цефалоспорины).

ЛА может протекать по любому из четырех типов иммунологических реакций согласно классификации Джелла – Кумбса (1964), в связи с чем ее клинические проявления могут варьировать, у пациентов с ЛА часто наблюдается сочетание нескольких типов ЛАР одновременно, один из которых все же превалирует. Следует отметить, что большинство клинических проявлений ЛА сопровождается наличием смешанных реакций различных типов. Так, анафилактический шок, крапивница, бронхоспазм могут сопровождаться развитием реакций как І (анафилактического, или реагинового), так и III (иммунокомплексного) типа. В патогенезе гематологических нарушений обычно участвуют цитотоксические (II тип) и иммунокомплексные механизмы. Возможно также сочетание I и IV типа (клеточно-опосредованного или гиперчувствительности замедленного типа). Могут также отмечаться реакции с неуточненными механизмами.
Практически все ЛС и иммунобиологические препараты могут индуцировать ЛАР. Некоторые из них, будучи белками, гликопротеидами и другими сложными биологическими молекулами (вакцины, сыворотки, иммуноглобулины и пр.) чужеродного (животного, микробного) происхождения, легко индуцируют иммунный ответ и развитие ЛАР. Облигатными аллергенами являются антисыворотки (противостолбнячная, противодифтерийная, против газовой гангрены, сибирской язвы, яда змей). Аналогично могут действовать гормоны и ферменты, белки и полипептиды животного (инсулин, кортикотропин, цитомак, цитохром С и др.) и микробного (стрептодеказа) происхождения. Простые химические молекулы небольшой молекулярной массы или гаптены не способны самостоятельно запускать иммунный ответ. Однако, соединяясь с белками, полисахаридами, липидами и другими макромолекулами-носителями организма, они модифицируют их, создавая высокоиммуногенные комплексы, уже способные вызывать развитие ЛАР. Многие ЛС также имеют особое сродство с определенными органами и видами клеток. Специфичность иммунного ответа на то или иное ЛС связано с его химической структурой, конфигурацией молекулы или молекулы метаболита ЛС, а иммунный ответ направлен, как правило, против белковой части образовавшегося конъюгата и в связи с этим характеризуется аутоагрессивными свойствами.
ЛА может развиваться на введение практически любого ЛС, но механизмы возникновения гиперчувствительности к ЛС различны. В данной статье мы подробно остановимся на ЛАР иммунокомплексного типа, поскольку они в меньшей степени освещены в литературе, в ряде случаев нуждаются в проведении дифференциальной диагностики с ревматологическими заболеваниями, а также вызываются теми ЛС, которые нередко применяются в этой области медицины.
К важнейшим иммунокомплексным проявлениям ЛА относятся сывороточная болезнь, феномен Артюса, васкулиты, лекарственно-индуцированный волчаночный синдром (ЛИВС), гломерулонефрит, аллергический артрит, лекарственная лихорадка (может развиваться по клеточно-опосредованному или иммунокомплексному типам ЛАР), экзантемы, тромбоцитопения и агранулоцитоз. Данные клинические формы ЛАР иммунокомплексного типа также подразделяются на системные и органные. К системным проявлениям относятся такие наиболее тяжелые клинические формы ЛА, как сывороточная болезнь, ЛИВС и системный лекарственный васкулит. Остальные клинические формы ЛАР данного типа считаются органными.
Развитие ЛАР иммунокомплексного типа чаще связано с применением пенициллинов и других антибиотиков, различных сывороток, вакцин, сульфаниламидных препаратов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС) пиразолонового ряда, анестетиков, парааминосалициловой кислоты, реже – других ЛС. В патогенезе ЛАР иммунокомплексного типа растворимые антигены взаимодействуют с антителами (преципитирующие антитела) не на клеточных поверхностях, а в жидкостных системах (прежде всего в сосудистом русле). В результате этого с участием всех классов иммуноглобулинов образуются иммунные комплексы, происходит активация системы комплемента и агрегация тромбоцитов. Далее образовавшиеся в сосудистом русле комплексы откладываются на клеточных мембранах эндотелия сосудов мелкого калибра с последующим развитием тканевых повреждений. Так как иммунокомплексные реакции протекают с вовлечением в патологический процесс комплемента, то при этом его компоненты С3 и С5 вызывают высвобождение различных биологически активных веществ (гистамин, протеолитические ферменты, катионные белки, вазоактивные амины и пр.), которые еще более усиливают повреждение тканей.

Системные ЛАР иммунокомплексного типа
Сывороточная болезнь
Классическим примером иммунокомплексной ЛАР является сывороточная болезнь. Впервые она была подробно описана C. Pirquet и B. Schick в 1905 г. Авторы отметили, что через 1-3 нед после введения сыворотки (отсюда и название «сывороточная болезнь») у больных появлялась крапивница, пятнисто-папулезная сыпь, лихорадка, артралгия в области крупных суставов, иногда наблюдалось увеличение лимфатических узлов. Однако позже было отмечено, что сывороточная болезнь возникает не только при введении чужеродной сыворотки (против столбняка, дифтерии, ботулизма, гангрены, бешенства), вакцин, плазмы крови и ее компонентов, иммуноглобулинов, столбнячного анатоксина с лечебной и профилактической целью, но и некоторых ЛС (например пенициллина, сульфаниламидов, цитостатиков, НПВС, инсулина, АКТГ, йодидов и бромидов). Установлено, что реакция на лошадиную сыворотку развивается приблизительно у 5% лиц, получивших ее впервые, что говорит о наличии у них сенсибилизации к этой сыворотке. При этом следует учитывать, что препараты лошадиной сыворотки все еще используются при лечении дифтерии, ботулизма, укусов ядовитых змей и пауков. Препараты антилимфоцитарной или антимоноцитарной сыворотки от лошадей и других крупных домашних животных применяют также для подавления реакций отторжения трансплантата. Отмечено возникновение сывороточной болезни после введения моноклональных антител, которые использовались у больных онкологического профиля с целью иммуномодулирующей терапии. Заболевание чаще возникает у взрослых, но описаны случаи его развития и у детей.
Клиническая картина сывороточной болезни отличается многообразием симптомов и течения заболевания, что обусловлено различием видов и титров образующихся антител.

Обычно симптомы сывороточной болезни возникают через 1-3 нед после введения ЛС, однако у сенсибилизированных лиц инкубационный период может сокращаться до нескольких часов или 1-5 дней.

В продромальный период можно наблюдать следующую симптоматику: гиперемию и гиперестезию кожи, увеличение регионарных лимфатических узлов, небольшие высыпания вокруг места инъекции. Далее чаще наблюдается острое начало заболевания с повышением температуры тела от субфебрильных цифр до 39-40 °С. Одновременно с этим на коже появляются зудящие высыпания в виде крапивницы с симптомами ангионевротического отека Квинке, пятнисто-папулезной сыпи, эритематозных пятен, коре- или скарлатиноподобной сыпи, иногда возникает геморрагическая сыпь и образуются участки некроза кожи. Болезненность, уплотнение, гиперемия кожи, подкожной жировой клетчатки локализуются обычно в месте парентерального введения аллергена, распространяясь позже по всему телу. Впоследствии повышение температуры тела и появление сыпи сопровождаются системным увеличением лимфатических узлов, возникновением припухлости и болезненности в области коленных, голеностопных, локтевых, лучезапястных суставов, мелких суставов кистей и стоп. Часто в процесс вовлекается сердечно-сосудистая система с развитием у больных слабости, одышки, сердцебиения, кардиалгии, снижением вольтажа зубцов на ЭКГ, появлением признаков ишемии миокарда. У пациентов наблюдаются отечность лица и особенно век, болезненность в мышцах и суставах при движении, болезненность при пальпации увеличенных лимфатических узлов, снижение артериального давления, тахикардия, быстро возникающий и длительный белый дермографизм. Могут быть боли в животе и диспептические явления (тошнота, рвота, диарея), увеличение селезенки. Болезнь может осложниться развитием анафилактического шока, миокардита, неврита, радикулита, гломерулонефрита, гепатита. Может наблюдаться развитие бронхообструктивного синдрома. Возможен быстро проходящий отек гортани. К редким проявлениям сывороточной болезни относятся синдром Гийена – Барре (острая воспалительная демиелинизирующая полирадикулонейропатия), системный васкулит, гломерулонефрит, гепатит, периферическая нейропатия, менингоэнцефалит.
При исследовании крови обнаруживают лейкоцитоз или лейкопению с относительным лимфоцитозом, нейтропению, иногда эозинофилию, повышение количества плазматических клеток, умеренное увеличение СОЭ, тромбоцитопению, гипогликемию. В сыворотке крови отмечается снижение концентрации компонентов комплемента, особенно С3 и С4, а в моче при поражении почек – протеинурия, микрогематурия, гиалиновые цилиндры.
Как правило, симптомы сывороточной болезни исчезают в течение от 7-10 дней до нескольких недель после отмены ЛС-аллергена, однако в некоторых случаях наблюдается более затяжное и даже рецидивирующее течение заболевания. В случае применения препаратов пролонгированного действия (например бициллина) симптомы болезни могут сохраняться в течение нескольких недель и даже месяцев.
По интенсивности клинических проявлений сывороточная болезнь подразделяется на 4 формы: легкая, средней тяжести, тяжелая и анафилактическая.
Легкая форма наблюдается примерно у половины пациентов. Общее состояние больного остается удовлетворительным на фоне повышения температуры тела до 38 °С. Появляется сыпь уртикарного или другого характера, ангионевротический отек, увеличение лимфатических узлов – незначительное и непродолжительное (2-3 дня). Боли в суставах возникают сравнительно редко.
Среднетяжелая форма характеризуется зудом, жжением, болезненностью, припухлостью и гиперемией в месте инъекции аллергена, умеренным увеличением регионарных лимфатических узлов, кожной сыпью уртикарного характера. Одновременно больного беспокоят головная боль, потливость, тахикардия, артериальная гипотензия, полиартралгии, тошнота и рвота. Температура тела достигает 38-39 °С и удерживается в течение 1-2 нед. В крови отмечается умеренный лейкоцитоз с тенденцией к последующей лейкопении с относительным лимфоцитозом и эозинофилией, повышенная СОЭ. В моче выявляются следы белка. Длительность течения такого состояния составляет от 5-7 дней до 2-3 нед.
Тяжелая форма сывороточной болезни отличается от предыдущих коротким инкубационным периодом, острым началом заболевания, появлением распространенной кореподобной или геморрагической сыпи, гиперемии зева и конъюнктив, более выраженных тошноты, рвоты, диареи, болей в суставах и по ходу нервов, развитием синовиитов и невралгий, значительным увеличением и болезненностью лимфатических узлов, высокой (до 39-40 °С) и длительной лихорадкой, частыми рецидивами, более выраженными тахикардией, артериальной гипотензией, одышкой. В крови пациентов отмечается лейкопения с относительным лимфоцитозом, тромбоцитопения, повышенная СОЭ, снижение свертываемости крови.
Анафилактическая форма сывороточной болезни чаще возникает при повторном внутривенном введении сыворотки во время инъекции или сразу же после нее. Клинически она проявляется внезапным оглушением больного, падением артериального давления и повышением температуры тела. Позже оглушение сменяется возбуждением, появляются судороги, непроизвольные акты мочеиспускания и дефекации, развиваются альбуминурия, одышка, цианоз, возможно наступление летального исхода. Данная форма заболевания, к счастью, встречается редко.
Описаны также такие тяжелые осложнения сывороточной болезни, как миокардит, эндокардит, экссудативный перикардит, нефрит, гепатит, аллергический энцефалит, менингит, полиневриты, диффузное поражение соединительной ткани, некроз кожи и подкожной жировой клетчатки в месте инъекции причинного аллергена.
ЛИВС
Лекарственный синдром красной волчанки также относится к системным проявлениям ЛАР иммунокомплексного типа. Клинический синдром, сходный с классической системной красной волчанкой (СКВ), был впервые описан в 1954 г. при длительном лечении больных с артериальной гипертензией гидралазином (апрессином). Чаще всего он возникает при применении гидралазина, прокаинамида, гуинидина, дифенина, пеницилламина, изониазида, интерферона-α, метилдопы, хлорпромазина, практолола, аминазина, фенитоина, карбамазепина. В результате взаимодействия с указанными препаратами нуклеиновые кислоты приобретают иммуногенные свойства с последующим образованием антинуклеарных антител.
По своим клиническим проявлениям (артрит, сыпь, слабость, лихорадка и боли в груди) этот синдром сходен с СКВ. При развитии данной формы ЛАР иммунокомплексного типа у пациентов развиваются слабость, лихорадка, миалгии, артриты, серозиты, поражение легких, кожные проявления в виде эритематозной сыпи, васкулита. Лекарственное поражение легких достаточно характерно и представлено плевральным выпотом без плевральных болей, множественной инфильтрацией легочной ткани, пневмонитом. Лимфаденопатия, гепато- и спленомегалия менее постоянны, а поражение почек (в отличие от СКВ) не является характерным. При лабораторных исследованиях больных отмечаются повышенная СОЭ, появление LE-клеток и антинуклеарных антител (частота их выявления зависит от продолжительности лечения препаратом, вызвавшим развитие указанного синдрома). Появление эритематозной сыпи чаще вызывают гидрохлортиазид, ингибиторы АПФ, тербинафин, интерфероны, а развитие васкулита чаще провоцирует гидралазин. Кроме того, возможно поражение почек в форме иммунокомплексного гломерулонефрита с соответствующей клинической картиной, о чем речь пойдет ниже. Возможно также развитие гематологических нарушений, снижение уровня комплемента и обнаружение анти-ДНК-антител. После отмены ЛС-аллергена спонтанное разрешение заболевания может происходить в течение от 1-2 нед до 1-7 мес.
Васкулиты
Васкулиты также обусловлены развитием иммунокомплексного типа ЛАР на ЛС. Аллергический васкулит могут вызывать пенициллины, сульфаниламиды (в т. ч. тиазидные диуретики), тетрациклины, цефалоспорины, аллопуринол, димедрол, бутадион, индометацин, йодиды, изониазид, мепробамат, дифенин, фенотиазины, пропранолол, барбитураты, новокаин, хинин, препараты золота. При развитии ЛА васкулиты могут носить органный и системный характер.
Для клинических симптомов лекарственного геморрагического васкулита характерно появление на коже петехий – мелких точечных кровоизлияний. Элементы сыпи чаще располагаются симметрично на разгибательных поверхностях конечностей, груди, пояснице, лице. В легких случаях петехии бывают единичными, а в более тяжелых становятся распространенными. Петехиальная сыпь на коже нередко сочетается с кровоизлияниями в слизистую оболочку желудка и других внутренних органов, может сопровождаться и другими элементами кожной сыпи: эритема, крапивница, макуло-папулезная сыпь, уртикарии, пурпура, а также развитием лекарственной лихорадки и артралгий. При этом лихорадка может быть ранним и даже единственным клиническим проявлением васкулита.
Для системных васкулитов, при которых также необходимо проведение дифференциальной диагностики в ревматологии, характерны петехиальная сыпь, крапивница, лихорадка, слабость, миалгии, припухлость и боли в суставах, лимфаденопатия, одышка, головная боль. Иногда появляются симптомы поражения почек (гематурия, протеинурия, изменения цитограммы мочи, редко – с развитием острой почечной недостаточности), печени (гепатоцеллюлярная недостаточность), кишечника (боли в животе, кровянистый стул), легких, сердца, центральной нервной системы. По сравнению с васкулитами нелекарственного происхождения чаще отмечается эозинофилия крови. Нередко при системных васкулитах наблюдается повышенная СОЭ.

У большинства пациентов симптомы системного васкулита начинаются через 7-10 дней после введения виновного ЛС. Однако иногда латентный период может быть более коротким (2-7 дней), если пациент уже был сенсибилизирован к ЛС-аллергену, и более длинным (свыше 2 нед), если применялись пролонгированные формы ЛС.

Необходимо отметить, что особенно трудна диагностика системных васкулитов с преимущественным поражением внутренних органов, но без кожных высыпаний. В этих случаях при биопсии можно обнаружить некротический васкулит с поражением мелких сосудов.

Американский колледж ревматологии предложил 5 основных критериев, наличие трех и более из которых с высокой степенью достоверности свидетельствует о развитии васкулита вследствие гиперчувст­вительности к ЛС:
• возраст старше 16 лет;
• использование возможных виновных ЛС, которое по времени связано с возникновением симптомов;
• пальпируемая геморрагическая сыпь;
• пятнисто-папулезная сыпь;
• в биоптате кожного поражения видны нейтрофилы вокруг артериол и венул.

Органные ЛАР иммунокомплексного типа
Экзантемы
Экзантемы, как клинические проявления ЛА, могут быть кореподобными, пятнистыми и папулезными, локализованными и генерализованными, с гиперемией слизистых оболочек. Развитие кореподобных, или макуло-папулезных, высыпаний чаще связано с приемом ампициллина и других антибиотиков, сульфаниламидов, барбитуратов, реже – других ЛС. При этом по внешнему виду элементы сыпи варьируют от мелких пятен, похожих на коревую сыпь, до бляшек, напоминающих розовый лишай. Возможно также возникновение пурпуроподобных высыпаний вследствие приема хлортиазида, мепробамата или антикоагулянтов. При этом на коже (чаще нижних конечностей) образуются различной величины (чаще мелкие) лиловые или красноватые пятна, не исчезающие при надавливании. Следует отметить, что распространенный характер подобной сыпи может свидетельствовать о развитии геморрагического васкулита.

Характерным симптомом экзантем является кожный зуд, также могут отмечаться незначительная лихорадка и эозинофилия крови.

Обычно экзантемы возникают на протяжении 2 нед от момента применения нового ЛС-аллергена или в течение нескольких дней при назначении ЛС, к которому пациент уже был сенсибилизирован. Возможно воспроизведение элементов экзантем при использовании ЛС, обладающих перекрестными аллергенными свойствами (например фенитоин и карбамазепин). Необходимо также отметить, что экзантемы могут быть первыми симптомами таких гораздо более грозных проявлений ЛА, как токсический эпидермальный некролиз или сывороточная болезнь.
Феномен Артюса
Феномен Артюса (Артюса – Сахарова) представляет собой развитие резкой воспалительной реакции в месте введения препарата, которая обусловлена тромбозом и некротизацией ткани за счет окклюзии сосудов в результате отложения в их стенках комплексов «аллерген–антитело». Этот феномен может быть первым и единственным клиническим проявлением ЛАР иммунокомплексного типа. Возникают артюсоподобные реакции обычно при применении пенициллина, стрептомицина, инсулина, значительно реже – других ЛС.

Клинические проявления феномена Артюса характеризуются развитием на 7-9 день или через 1-2 мес после начала лечения в месте введения ЛС инфильтратов, абсцессов и фистул. Иногда единственным проявлением данного феномена может быть лишь гиперемия кожи вокруг места инъекции ЛС.

Образовавшиеся инфильтраты сохраняются достаточно долго, иногда даже до нескольких месяцев. При пунктировании абсцессов обнаруживается жидкий стерильный гной.
Поражения почек
Поражения почек в форме аллергического гломерулонефрита, острого интерстициального нефрита (ОИН) и нефротического синдрома наблюдаются более чем у 20% больных ЛА и требуют проведения дифференциальной диагностики. Развиваются они чаще при применении антибиотиков (метициллин и другие пенициллины, цефалоспорины, рифампицин, ципрофлоксацин и другие хинолоны, полимиксин В), сульфаниламидов, аллопуринола, циметидина, НПВС пиразолонового ряда, фенотиазинов, триметадиона, параметадиона, препаратов золота и нередко связаны с формированием ЛАР именно иммунокомплексного типа.
Аллергические поражения почек (чаще в форме ОИН) проявляются обычно спустя 2-3 или больше недель после первичного контакта с причинным ЛС-аллергеном. При повторном применении данного ЛС у сенсибилизированных пациентов симптомы заболевания формируются в течение 3-5 дней. Иногда латентный период болезни может быть более коротким (например 1 день для рифампицина) или более длинным (например 18 мес для НПВС). Для ОИН характерны лихорадка, иногда сопровождающаяся кожными высыпаниями, эозинофилия крови, лейкоцитурия, микрогематурия, альбуминурия, цилиндрурия, эозинофилурия, острое повышение концентрации креатинина в плазме крови, симптомы тубулоинтерстициальных повреждений (синдром Фанкони, почечный тубулярный ацидоз). Обычно у больных отмечается умеренно повышенная экскреция белка (менее 1 г/сут), хотя у лиц пожилого возраста она может достигать и 3 г/сут. Цитоз мочи в норме бывает редко, что, однако, не должно исключать диагноз ОИН. При проведении сканирования почек с галлием выявляется интенсивное диффузное двустороннее поражение почек с интерстициальной воспалительной инфильтрацией. Описаны случаи изолированной тубулопатии с развитием острой почечной недостаточности и анальгетической нефропатии, связанной с длительным употреблением фенацетина и ацетилсалициловой кислоты, которая чаще носит токсический характер.

Клинические симптомы поражения почек при ЛА характеризуются обратимостью патологических изменений и благоприятным прогнозом при своевременной отмене причинного ЛС.

Необходимо также отметить, что поражение почек встречается и при других клинических формах ЛА иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, системный аллергический васкулит, ЛИВС). При этом аллергический генез поражения почек несомненен при сывороточной болезни и сывороточноподобных реакциях, синдроме лекарственной красной волчанки и других васкулитах.
Аллергический артрит
Аллергический артрит может быть изолированным клиническим проявлением ЛАР иммунокомплексного типа, а также сопровождать развитие сывороточной болезни, ЛИВС, системного аллергического васкулита, реже – анафилактического шока, отека Квинке и других клинических проявлений ЛА. Это заболевание также иногда нуждается в проведении дифференциальной диагностики в ревматологии. Аллергические артриты возникают чаще при применении антибиотиков пенициллинового ряда, сульфаниламидов, пиразолоновых производных. Описаны отдельные случаи возникновения артрита при приеме изониазида, норфлоксацина, хинидина, левамизола. При этом симметрично поражаются коленные, голеностопные и лучезапястные суставы, а также мелкие суставы кистей и стоп. Обычно аллергический артрит сопровождается эритематозными высыпаниями или крапивницей, увеличением лимфатических узлов. Характерно быстрое обратное развитие процесса после отмены препарата, вызвавшего лекарственный артрит. Однако имеется сообщение о длительном поражении суставов, которое было купировано лишь после достаточно продолжительного лечения глюкокортикостероидами (ГКС).
Лекарственная лихорадка
Лекарственная лихорадка как клиническое проявление ЛА может протекать по иммунокомплексному или клеточно-опосредованному типу ЛАР. Лекарственной считается лихорадка, возникновение которой совпадает по времени с применением препарата и которая проходит после его отмены, если нет других причин, объясняющих ее возникновение. Чаще она развивается вследствие применения пенициллинов, стрептомицина, ванкомицина, хлорамфеникола, сульфаниламидов, барбитуратов, фенитоина, карбамазепина, хинидина, реже – других ЛС. Лихорадка может быть симптомом сывороточной болезни, лекарственного аллергического васкулита, острого лекарственного интерстициального нефрита, ЛИВС, а также являться самостоятельной формой ЛА и в 3-5% случаев быть ее единственным симптомом. У госпитализированных пациентов частота развития лекарственной лихорадки достигает 10%, однако имеет место гиподиагностика этого синдрома.

Как правило, лекарственная лихорадка развивается на 6-8-е сутки от начала терапии и почти всегда разрешается спустя 48-72 ч после отмены антибиотика. При повторном применении препарата она возникает значительно быстрее – в течение нескольких часов.

Лихорадка может доходить до 39,0-40,0 °С, при этом нет типичной температурной кривой. Иногда лекарственная лихорадка может сочетаться с высыпаниями на коже, язвенным поражением слизистых оболочек, крапивницей, дисфункцией печени и почек, снижением функции внешнего дыхания, гематологическими нарушениями в виде эозинофилии, лейкоцитоза, тромбоцитопении, повышенной СОЭ.

Примерно в 10% случаев лекарственная лихорадка сочетается с относительной брадикардией, не характерной для неаллергического повышения температуры тела, что может служить дополнительным диагностическим критерием для определения природы данного состояния.

Выраженность лекарственной лихорадки может колебаться от слабой до интенсивной с развитием ознобов. При этом часть пациентов чувствует себя тяжелобольными, другие – вполне удовлетворительно. Наличие лихорадки часто подталкивает врачей к назначению антибактериальных препаратов, что может в еще большей степени ухудшать состояние больных, особенно если новые ЛС сходны с лекарством-аллергеном в химическом и антигенном отношении. Отмена виновного ЛС уже в течение 3-4 сут приводит к нормализации температуры тела, что является важным дифференциально-диагностическим признаком. При этом в случае отсутствия у больных сыпи после отмены вызвавшего лихорадку ЛС температура тела нормализуется менее чем за 48 ч, а у пациентов с кожными высыпаниями снижение температуры затягивается до нескольких дней или даже недель. Повторное введение ЛС, бывшего причиной развития лекарственной лихорадки, приводит к рецидиву данной формы ЛА.
Поражение системы кроветворения
Поражение системы кроветворения (до 4% случаев) может проявляться в виде различных цитопений (от определяемых только при лабораторном исследовании до тяжелых форм в виде агранулоцитоза, апластической или гемолитической анемии, тромбоцитопенической пурпуры), а также в форме изолированной эозинофилии. Для ЛАР иммунокомплексного типа характерны развитие тромбоцитопении и агранулоцитоза. Причиной подобных реакций чаще являются антибиотики (особенно пенициллины, тетрациклины и макролиды, в меньшей степени – левомицетин и стрептомицин), НПВС (чаще фенацетин, ибупрофен, метамизол натрия), местные анестетики, изониазид, некоторые противоопухолевые препараты и антиметаболиты.
Лекарственный аллергический агранулоцитоз могут вызывать амидопирин (чаще других ЛС), хлоралгидрат, аминазин, хлорпропамид, метилдофа, бутадион, пропранолол, сульфасалазин, сульфапиридазин, сульфапиридин. Начало такой ЛАР острое. Симптомы (озноб, лихорадка, иногда сосудистый коллапс) развиваются уже через несколько дней после начала приема причинного ЛС. В тяжелых случаях присоединяется язвенный стоматит с увеличением шейных и подчелюстных лимфатических узлов, иногда язвенное поражение слизистой оболочки влагалища и заднего прохода. В гемограмме наблюдается резкое снижение числа нейтрофилов, иногда вплоть до полного их отсутствия, повышенная СОЭ. В пунктате костного мозга обнаруживается реактивная гиперплазия, которая может переходить в аплазию, если прием ЛС-аллергена не прекращается. При своевременной отмене причинного аллергена прогноз для больного является благоприятным.
Лекарственная аллергическая тромбоцитопения чаще связана с приемом хинидина, ацетилсалициловой кислоты, сульфаниламидов, допегита, мепробамата, препаратов раувольфии, гидрохлортиазида, левомицетина. ЛАР также начинается остро после нескольких дней или недель приема ЛС-аллергена. Первым симптомом ее является геморрагическая пурпура, которая чаще локализуется на нижних конечностях. Если прием причинного ЛС продолжается, то развиваются подкожные и мышечные гематомы, реже – кровоизлияние в мозг. В гемограмме отмечается быстрое падение числа тромбоцитов (до 30х109/л и ниже). Кроме того, наблюдаются увеличение времени кровотечения, отсутствие реакции сгустка. При своевременной отмене ЛС-аллергена прогноз для больного является благоприятным, однако возможен и летальный исход, если прием причинного ЛС продолжается.
В целом же следует отметить, что клинические проявления лекарственной аллергической тромбоцитопении и агранулоцитоза не отличаются от соответствующих состояний неаллергического генеза и исчезают через 1-2 нед после отмены ЛС, вызвавшего данный тип ЛАР.

Диагностика ЛА
Диагностика клинических симптомов ЛА иммунокомплексного типа часто бывает затруднена, что объясняется гетерогенным характером проявлений ЛАР, не всегда ясными механизмами развития и пр. При этом частота диагностических ошибок может достигать 30%, что связано с полиморфизмом клинической картины ЛА, неправильной оценкой данных анамнеза, ошибками в интерпретации результатов клинических и лабораторных данных, трудностями в идентификации лекарственных аллергенов. В основном диагностика ЛАР иммунокомплексного типа проводится по общим принципам диагностики аллергических заболеваний. Важное значение при этом имеет тщательно и правильно собранный аллергологический (в т. ч. фармакологический) анамнез, который позволяет заподозрить развитие ЛА, составить определенное представление об аллергене (сыворотка, вакцины, иммуноглобулины, ЛС, способные вызвать развитие данного типа реакции), правильно обосновать последующие этапы аллергологического обследования. При сборе аллергологического анамнеза необходимо выяснить:
• какие ЛС, сыворотки, вакцины принимал пациент до появления симптомов побочных реакций, учесть все возможные препараты, в т. ч. и ранее применявшиеся и не вызывавшие нежелательных реакций;
• время, прошедшее между приемом возможных аллергенов и возникновением реакции, не забывая о длительности инкубационного периода при развитии ЛАР иммунокомплексного типа;
• клинические проявления нежелательной реакции и сопоставить их с проявлениями различных форм ЛА;
• продолжительность нежелательной реакции (возможно, длительной при развитии ЛАР иммунокомплексного типа); прекратилась ли она после отмены возможных аллергенов; чем больной купировал симптомы нежелательной реакции;
• данные об отягощенном личном (наличие каких-либо аллергических заболеваний, ранее отмечавшиеся реакции на другие сыворотки, вакцины, ЛС сходной или иной химической группы, непереносимость пищевых продуктов) и семейном аллергологическом анамнезе;
• данные о сопутствующих заболеваниях, способствующих формированию ЛА и пр.
Важное значение в диагностике имеет также обнаружение типичных клинических и лабораторных проявлений ЛАР иммунокомплексного типа, которые были приведены выше.

К сожалению, использовать кожные и провокационные тесты с растворами лекарственных средств при иммунокомплексном типе ЛАР не представляется возможным, поскольку они информативны лишь при ЛАР анафилактического и клеточно-опосредованного типа. Поэтому для выявления причинных аллергенов при ЛАР данного типа необходимо использовать лабораторные аллергологические методы исследования, основанные на выявлении преципитирующих антител. К таким методам на сегодняшний день могут быть отнесены иммунофлуоресцентные тесты, радиоиммунный и иммуноферментный методы определения специфических IgG и IgM-антител, реакции преципитации, методы выявления иммунных комплексов, метод иммунотермистометрии. Однако существующие лабораторные методы диагностики ЛА не всегда, к сожалению, имеют решающее значение для выявления лекарственных аллергенов, так как в их качестве могут выступать многочисленные и часто неизвестные метаболиты нативного препарата. Необходимо учитывать, что ни положительный, ни отрицательный результат исследования не является окончательно достоверным.

В связи с этим информативность лабораторных тестов в ряде случаев недостаточна. Поскольку они также требуют наличия современной, хорошо оснащенной лаборатории, их рутинное использование в Украине в настоящее время затруднено.

Дифференциальная диагностика
Дифференциальная диагностика органных проявлений ЛАР иммунокомплексного типа осуществляется с соответствующими заболеваниями неаллергического генеза. Системные проявления ЛАР иммунокомплексного типа (сывороточная болезнь, системный лекарственный васкулит) дифференцируют от ревматизма, инфекционного мононуклеоза, скарлатины, кори, краснухи, сепсиса, синдрома неаллергической гиперчувствительности, некоторых видов дерматитов. Клиническая картина данных заболеваний, за исключением синдрома неаллергической гиперчувствительности, подробно освещена в литературе.
Синдром неаллергической гиперчувствительности относится к тяжелым реакциям идиосинкразии неиммунного генеза и сопровождается развитием сыпи в виде красных фолликулярных папул и пустул, лихорадки, иногда гепатита, реже – нефрита, артралгий, лимфаденопатии и гематологических нарушений в форме эозинофилии и появления в крови циркулирующих атипических моноцитов. Подобная реакция возникает в течение 2-6 нед после первого приема противоэпилептических ЛС (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал) или сульфаниламидов. Выздоровление после отмены виновного ЛС обычно полное, особенно если с целью лечения применяются системные ГКС. В связи с такой клинической картиной синдром неаллергической гиперчувствительности бывает трудно отличить от сывороточной болезни и системного аллергического васкулита.
СКВ нередко приходится дифференцировать от ЛИВС. Соответствующие дифференциально-диагностические подходы приведены в таблице. При этом наиболее важное значение имеет обнаружение доказательств связи развития клинических проявлений ЛА с причинным аллергеном и обнаружение специфических антител к нему.

Лечение ЛА
Лечение больных с ЛА, развившейся по иммунокомплексному типу, основано на общих принципах терапии ЛА, но имеет при этом ряд особенностей.
Общие принципы лечения больного ЛА:
1. Отмена всех ЛС, кроме жизненно необходимых (например инсулина).
Zaikov_1(30)_1.jpg 2. Назначение голодной паузы или гипоаллергенной диеты. Показаны обильное питье, очистительная клизма, слабительные, энтеросорбенты, инфузионная терапия.
3. Антигистаминные препараты (АГП) при развитии ЛАР преимущественно по I типу, при всех остальных типах ЛАР необходимо использовать ГКС.
4. При ЛАР, развивающихся преимущественно по III типу (например сывороточная болезнь), показан длительный прием ГКС и ингибиторов протеиназ, а также гемо- и энтеросорбция.
5. При развитии ЛАР клеточно-опосредованного типа ГКС назначаются внутрь и местно (аллергический контактный дерматит).
6. Посиндромная терапия основных клинических проявлений ЛА.
7. Обязательная фиксация данных о развитии ЛА в медицинской документации.
Особенности лечения больных с иммунокомплексными проявлениями ЛА заключаются в том, что кроме АГП (как при реакциях анафилактического типа) и ГКС (как при реакциях цитотоксического и клеточно-опосредованного типа) используются также апротинин, кислота аминокапроновая, натрия тиосульфат, а также гемо- и энтеросорбция. Данные методы лечения способствуют угнетению протеиназ, фибринолиза, связыванию и выведению из организма образовавшихся иммунных комплексов. Обязательной при всех формах ЛА является отмена ЛС-аллергена.
Лечение сывороточной болезни – симптоматическое и включает в себя применение ЛС, направленных на купирование симптомов заболевания. При легкой и средней степени тяжести заболевания применяются неседативные АГП ІІ поколения (цетиризин, лоратадин) или их активные метаболиты (дезлоратадин, фексофенадин, левоцетиризин) внутрь. В случае тяжелого течения сывороточной болезни парентерально используются АГП І поколения (клемастин, хлоропирамин) и системные ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) парентерально и/или внутрь. Дозы ГКС и длительность их приема определяются степенью тяжести заболевания. Обычно ГКС назначаются в течение 6-8 дней в дозе до 30-40 мг/сут в пересчете на преднизолон с быстрым последующим ее снижением. В случае преобладания зудящих поражений кожи обязательно рекомендуются неседативные АГП ІІ поколения или их активные метаболиты внутрь. Положительный эффект дают также ацетилсалициловая кислота, антикоагулянты, антагонисты серотонина (ципрогептадин), седативные средства и транквилизаторы. В некоторых случаях может быть эффективным делагил. При выраженных суставных поражениях применяются НПВС, а при отечном синдроме – диуретики.

В случае анафилактической формы сывороточной болезни лечебная тактика определяется в соответ­ствии со степенью ее тяжести и должна отвечать рекомендациям Протоколов оказания медицинской помощи больным при анафилактическом шоке, которые были утверждены приказами МЗ Украины № 767 от 27.12.2005 (относительно детей) и №432 от 03.07.2006 (относительно взрослых):
1.Немедленно прекратить введение ЛС или иммунобиологического препарата, если больной начал отмечать изменения в общем самочувствии или появились признаки развития ЛАР. Уложить больного на твердую кушетку на спину, приподнять ноги, запрокинуть и повернуть в сторону голову, зафиксировать язык, удалить имеющиеся зубные протезы.
2.Обколоть место введения аллергена 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина с 4,5 мл 0,9% раствора натрия хлорида.
3.К месту инъекции на 10-15 мин приложить пузырь со льдом или холодной водой.
4.Если препарат был введен в конечность, наложить жгут выше места введения (ослаблять через 15-20 мин на 2-3 мин). В конечность ввести 0,3-0,5 мл 0,1% раствора адреналина (детям – 0,15-0,3 мл).
5.Немедленно вызвать врача.
6.При необходимости произвести венесекцию, установить в вену катетер для введения адреналина и плазмозамещающих жидкостей.
7.Ввести подкожно 0,3-0,5 мл (детям – 0,15-0,3 мл) 0,1% раствора адреналина гидрохлорида с интервалами 10-15 мин до наступления терапевтического эффекта (общая доза – до 2 мл, детям – до 1 мл) или пока не последует развитие побочных явлений (обычно тахикардия).
8.При отсутствии эффекта вводят внутривенно капельно 0,2-1 мл 0,2% норадреналина или 0,5-2 мл 1% раствора мезатона в 400 мл 5% раствора глюкозы или изотонического раствора натрия хлорида (скорость – 2 мл/мин; детям – 0,25 мл/мин).
9.Одновременно вводят ГКС внутримышечно или внутривенно (струйно, а затем капельно по 20-30 капель в 1 мин): разовая доза – 60-120 мг преднизолона (детям – 40-100 мг) или 8-16 мг дексаметазона (детям – 4-8 мг).
10.При систолическом давлении выше 90 мм рт. ст. внутривенно или внутримышечно вводят 2 мл 0,1% тавегила (детям – 0,5-1,5 мл) или 2,5% супрастина.
11.Внутривенно вводят водно-солевые растворы. На каждый литр жидкости внутривенно или внутримышечно – 2 мл лазикса или 20 мг фуросемида.
12.При бронхоспазме внутривенно вводят 10 мл (детям – 2-8 мл) 2,4% раствора эуфиллина на 0,9% растворе натрия хлорида или 20-40 мг дексаметазона.
13.Сердечные гликозиды, дыхательные аналептики (строфантин, коргликон, кордиамин) вводят по показаниям.
14.При необходимости следует отсосать слизь из дыхательных путей, удалить рвотные массы и проводить оксигенотерапию.
15.Все больные с анафилактической формой сывороточной болезни должны быть госпитализированы в стационары, в которых есть возможность проведения реанимационных мероприятий. Наблюдение за больными после выведения их из тяжелого состояния должно осуществляться не менее 3 дней.

При ЛИВС основным методом лечения является применение системных ГКС (обычно внутрь) в дозе 40-60 мг в сутки в пересчете на преднизолон. В случае более тяжелого течения синдрома (поражение легких, почек, васкулит) возможно сочетание ГКС с иммунодепрессантами (азатиоприн).
Лечение васкулитов и иммунокомплексного поражения почек включает системное (чаще пероральное) применение ГКС в дозах, зависящих от степени тяжести заболевания. При тяжелом течении применяют антикоагулянты, реже – иммунодепрессанты.
При локализованных экзантемах применяют АГП преимущественно ІІ поколения или их активные метаболиты, а также топические ГКС (мометазон, флютиказон, флуметазон, метилпреднизолон и пр.). При генерализованных экзантемах применяют АГП І или ІІ поколения, короткие курсы системных ГКС (преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон) перорально, реже – парентерально.
В случае развития феномена Артюса – Сахарова применяют АГП І и ІІ поколения, системные и топические (стадия инфильтрации локальных поражений) ГКС. Если локальные поражения переходят в стадию флуктуации, то проводится вскрытие гнойника и хирургическая обработка раны.
При развитии аллергических артритов назначают НПВС (в тех случаях, если они не были причиной развития ЛА). Системные ГКС внутрь показаны только при тяжелых формах заболевания, особенно в случае поражения почек и нервной системы.
Лекарственная лихорадка не требует проведения специфической терапии. Необходимой является немедленная отмена ЛС, вызвавшего развитие лихорадки. ГКС используются только при сочетании лекарственной лихорадки с другими тяжелыми системными или органными проявлениями ЛАР (лекарственный аллергический васкулит, интерстициальный нефрит, ЛИВС, сывороточная болезнь).
При лечении гематологических проявлений ЛАР иммунокомплексного типа (тромбоцитопения, агранулоцитоз) используются переливание компонентов крови и системные ГКС внутрь.

Профилактика ЛА
ЛА существенно снижает качество жизни пациентов, поскольку ограничивает возможности их лечебной и профилактической терапии при различных заболеваниях, обусловливает риск возникновения аллергических реакций при некоторых методах обследования и лечения (например при рентгеноконтрастных и хирургических, вакцинации), а также может являться препятствием для овладения некоторыми профессиями (медицина, фармация), быть поводом для развития депрессии вследствие страха перед развитием ЛАР и представлять непосредственную угрозу жизни больного и пр. Одной из причин высокой частоты ЛАР на ЛС и иммунобиологические препараты является игнорирование мер профилактики, которые принято подразделять на методы общего порядка и индивидуальные.
Меры общего порядка включают борьбу с полипрагмазией, изменение порядка работы аптечных учреждений, повышение качества выпускаемых или продаваемых лекарственных и иммунобиологических препаратов (вакцины, сыворотки, антисыворотки, иммуноглобулины, интерфероны и пр.), налаживание в учреждениях здравоохранения методов раннего выявления и профилактики различных форм ЛА, их тщательный учет, запрещение использования ЛС в качестве консервантов (ацетилсалициловой кислоты при консервировании овощей, левомицетина при заготовке крови и плазмы, пенициллина для сохранения мяса при перевозках в жаркую погоду и пр.), ограничение использования лошадиной сыворотки для изготовления вакцин, сывороток, антисывороток, проведение разъяснительной работы среди населения. К таким методам также можно отнести улучшение подготовки врачей по вопросам диагностики, лечения и профилактики ЛА, изменение порядка назначения ЛС и иммунобиологических препаратов в амбулаторных и стационарных учреждениях, тщательное обследование пациентов перед началом проведения фармакотерапии и/или профилактических прививок, наличие противошоковых наборов и инструкций по их применению в лечебных учреждениях и пр.
Индивидуальные меры профилактики ЛА должны осуществляться непосредственно лицами, назначающими и принимающими лекарственные и иммунобиологические препараты, нутрицевтики с лечебной и профилактической целью. Больные должны представлять себе всю возможную небезопасность таких препаратов и соблюдать комплекс необходимых мер предосторожности. В этом им должны помогать медицинские работники, внимательно относясь к анамнезу больного. Чрезвычайно важно собрать и правильно оценить данные аллергологического и фармакологического анамнеза. При замене одного ЛС на другое необходимо учитывать возможность перекрестных антигенных свойств между ними. Важно назначать дозы ЛС в соответствии с массой тела и возрастом пациентов, не применять комплексные препараты, содержащие те компоненты, к которым в анамнезе была ЛА, ограничить самолечение, не использовать препараты с гистаминолиберирующими свойствами у пациентов с заболеваниями пищеварительного такта и гепатобилиарной сисетмы, нарушениями обмена веществ, дисбиозами, по возможности ограничить применение парентеральных, пролонгированных и поликомпонентных форм лекарственных и иммунобиологических препаратов у лиц с отягощенным аллергологическим анамнезом.
Тщательные оценка и подбор переносимого лекарственного и иммунобиологического препарата являются основой профилактики возможных осложнений лечебных и профилактических мероприятий.

Статья размещена в номере 1(30) 2010 на стр. 40-50

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология