Иммуноглобулинотерапия: эффективность и безопасность

В.Е. Казмирчук, д.м.н., профессор, директор Д.В. Мальцев, к.м.н., заместитель директора Институт иммунологии и аллергологииНационального медицинского университетаимени А.А. Богомольца

Kazmirchuk_Malcev_10_29.jpgЭтиотропная терапия по праву считается самой эффективной лечебной стратегией при инфекционной патологии. Однако существует необоснованная тенденция ограничивать понятие этиотропной терапии инфекций исключительно лечением при помощи противомикробных химиопрепаратов. На самом деле, к этиотропной терапии относится метод лечебного воздействия с применением специфических иммуноглобулинов – антител к антигенам тех или иных возбудителей инфекционных болезней. Терапия при помощи антител, или иммуноглобулинотерапия, имеет ряд бесспорных преимуществ по сравнению с современной химиотерапией и должна занимать достойное место в алгоритмах лечения различных инфекционных болезней человека. Следует отметить, что иммуноглобулинотерапия сегодня является одним из немногих иммунотерапевтических подходов, эффективность которых признана во всем мире ввиду накопления обширной доказательной базы.
Однако в клинической практике терапия антителами все еще остается до конца не востребованным методом лечения ряда резистентных инфекций, несмотря на острую необходимость в новых, более эффективных и безопасных лекарственных средствах. Эра антибиотикотерапии отодвинула на второй план уникальный метод лечения инфекций при помощи антител, однако серьезные побочные эффекты антибактериальных препаратов и селекция антибиотикорезистентных микробов заставляют снова обратить внимание на практически неограниченный, но невостребованный потенциал иммуноглобулинотерапии.
За открытия в учении об антителах на сегодняшний день присуждено четыре Нобелевских премии, что указывает на чрезвычайную важность и перспективность данного направления, однако в клинической практике все еще отмечается слишком ограниченное и чрезмерно осторожное использование препаратов иммуноглобулинов. Отчасти это обусловлено недостатком знаний в области микробиологии, иммунологии и генетики, ограниченным личным опытом применения данных препаратов, а также неоправданной фобией перед этими лекарственными средствами, которые ошибочно причислены к потенциально опасным, якобы вызывающим тяжелые побочные эффекты. Эта публикация призвана развеять многочисленные мифы и спекуляции, окружающие проблему иммуноглобулинотерапии инфекционных и иммунодефицитных заболеваний человека, и посвящена анализу собственного более чем тридцатилетнего опыта использования этого эффективного и безопасного метода лечения при разнообразной иммунозависимой патологии.

История вопроса
Иммуноглобулины открыл Пауль Эрлих в конце ХІХ ст. Он установил присутствие в плазме крови особых белков, способных нейтрализовать микробные тела (отсюда название «антитела», т. е. факторы против микробных тел). За открытие антител и обоснование гуморальной теории иммунитета П. Эрлих получил Нобелевскую премию в 1908 г.
В 1952 г. О. Брутон впервые в мире описал клинический случай агаммаглобулинемии у людей (т. е. болезни отсутствия антител) и успешно апробировал заместительную терапию γ-глобулином, полученным из сыворотки крови здоровых доноров.
Всем известный термин «иммуноглобулины» был предложен Дж. Хереманс в 1959 г. Это название оказалось весьма удачным, так как охватывало как структурную (относятся к γ-глобулинам сыворотки крови), так и функциональную характеристику антител (являются иммунными факторами).
Позже Джеральд Эдельман и Родни Портер расшифровали химическое строение антител, за что в 1972 г. также получили Нобелевскую премию.
В дальнейшем Нельс Эрне, Цезарь Мильштейн и Георг Келлер обосновали теорию идиотипической цепи (идиотип – участок антитела, ответственный за специфическое взаимодействие с антигеном), а также разработали методику получения гибридом, что позволило синтезировать моноклональные антитела к различным молекулам. С тех пор моноклональные иммуноглобулины с успехом используются для диагностики и лечения многих заболеваний человека. За эти открытия ученые получили Нобелевскую премию в 1984 г.
И, наконец, исследователь Сусуми Тонегава открыл механизм формирования неограниченного разнообразия антител, который получил название реаранжировки генов иммуноглобулинов. Стало очевидным, что человеческий организм приспосабливается к условиям окружающей среды не только на фено-, но и на генотипическом уровне. Молекулярной основой такой адаптации является пожизненное формирование новых генов антигенсвязывающих сайтов иммуноглобулинов путем индукции процессов рекомбинативной изменчивости. В 1987 г. С. Тонегава удостоен Нобелевской премии в области физиологии и медицины.
Таким образом, за работы в области изучения антител уже получены четыре Нобелевские премии. Это уникальный прецедент в работе Нобелевского комитета, поскольку такого количества наград не удостаивались открытия ни по одной другой теме физиологии и медицины, что указывает на чрезвычайную важность затронутой проблемы.

Биологические свойства антител
Антителами называются специфические антимикробные гликопротеины, которые являются гуморальными факторами приобретенного иммунитета, относятся к фракции γ-глобулинов плазмы крови и являются продуктами секреторной деятельности плазматических клеток (конечной стадии дифференцировки В-лимфоцитов).
Микрофотография плазматической клетки приведена на рис. 1.
Антитела характеризуются такими фундаментальными свойствами:
• специфичность – способность распознавать только один антиген из множества;
• валентность – способность к одновременному взаимодействию с определенным количеством одинаковых антигенов;
• афинность – степень сродства антигенсвязывающего сайта антитела к антигенной детерминанте возбудителя;
• авидность – сила связи между антителом и распознанными антигенами.
Существует 5 классов (изотипов) иммуноглобулинов: G, M, A, E и D, которые отличаются строением константных участков тяжелых цепей и функциональными свойствами. Иммуноглобулины разных классов имеют общие черты строения (рис. 2).
Мономерная молекула иммуноглобулина имеет Y-образную форму и состоит из двух тяжелых и двух легких цепей, которые обладают разной длиной и объединены дисульфидными связями. Цепи состоят из аминокислот определенной последовательности. Молекула иммуноглобулина G (IgG) имеет два одинаковых Fab-фрагмента, каждый из которых состоит из всей легкой и части тяжелой цепи. Именно здесь содержится антигенсвязывающий сайт (участок), способный специфически связываться с определенным антигеном. Хвостовая часть молекулы представлена одним Fc-фрагментом (константным участком), образованным продолжением тяжелых цепей. При помощи константного участка иммуноглобулин связывается с рецептором к Fc-фрагменту мембран разных клеток (макрофагов, дендритных клеток и др.). Конечные участки тяжелой и легкой цепи Fab-фрагмента достаточно разнообразны (вариабельны) и являются специфическими к определенному антигену. Отдельные зоны этих цепей отличаются гипервариабельностью (особенным разнообразием).
Шарнирная зона, расположенная между двумя вариабельными и константным участком, позволяет свободно смещаться Fab-фрагментам относительно друг друга и Fc-фрагмента, что имеет важное значение для эффективного взаимодействия антител с антигенными детерминантами возбудителей, так как позволяет пространственно «приспосабливаться» к антигену.
Как отмечалось выше, иммуноглобулины разделяются на классы и подклассы (изотипы) в зависимости от строения константных участков тяжелых цепей. Отличия между указанными участками определяют особенности функциональных свойств каждого класса иммуноглобулинов.
IgG – мономер, состоящий из двух тяжелых и двух легких цепей. Такие антитела являются бивалентными, поскольку содержат лишь два Fab-фрагмента. Класс G имеет 4 изотипа: (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), которые отличаются эффекторными функциями и специфичностью (рис. 3).
Антитела к липополисахаридам относятся к субклассу IgG2, антирезусные антитела – к IgG4. Антитела субклассов IgG1 и IgG4 принимают участие в опсонизации. Для этого они специфически связываются посредством Fab-фрагментов с возбудителем, а посредством Fc-фрагмента – с соответствующими рецепторами фагоцитов, что способствует поглощению патогена.
IgG, составляющие 70-75% от общего количества иммуноглобулинов сыворотки крови, проходят через плацентарный барьер, эффективно активируют систему комплемента.

К IgG относятся антитела против большинства антигенов различной природы. В первую очередь, с этими иммуноглобулинами связывают защиту от грамположительных бактерий, токсинов, вирусов (например от вируса полиомиелита).


IgG является иммуноглобулином вторичного иммунного ответа (рис. 4).

Ig класса A может встречаться в форме моно-, ди- и тримеров. IgA имеет сывороточную (IgA1 и А2) и секреторную формы, существенно отличающиеся между собой. Секреторный иммуноглобулин А (sIgA) состоит их двух молекул сывороточного, объединенных в одну структуру так называемой джоинг-цепью (от англ. to join – соединять) и содержащих секреторный (транспортный) компонент, который обеспечивает защиту от протеолитических ферментов (рис. 5). Секреторный компонент синтезируется мукозальным эпителием, а поэтому содержится только в антителах, которые функционируют на слизистых оболочках. Таким образом, sIgA содержится в биологических жидкостях (молозиво, молоко, слюна, бронхиальный и желудочно-кишечный секрет, моча и др.) и играет важную роль в формировании механизмов местной резистентности. sIgA противодействует массированному поступлению антигенов через слизистые оболочки, препятствует прикреплению бактерий к эпителиоцитам, нейтрализует энтеротоксины, способствует фагоцитозу. В атопических реакциях этот иммуноглобулин действует в качестве блокирующего антитела, предотвращая реализацию реакции дегрануляции тучных клеток в ответ на поступление аллергенов. IgA не проникает через плаценту и не способен активировать систему комплемента.
Ig класса M (или так называемый макроглобулин) – пентамер, состоящий из пяти молекул IgG, объединенных джоинг-цепью, в связи с чем способен связать 10 молекул антигена (рис. 6). На долю IgM приходится около 10% общего количества иммуноглобулинов сыворотки крови. К классу M относится основная масса антител против полисахаридных антигенов и антигенов грамотрицательных бактерий, а также ревматоидный фактор, гемагглютинины групп крови.

IgМ синтезируются в ответ на большинство антигенов в ранних стадиях иммунного ответа, то есть это антитела первичного иммунного ответа.


В дальнейшем происходит переключение на синтез IgG (или антител другого класса), которые являются более специфичными и лучше проникают в ткани ввиду высокой аффинности и меньшего размера. Но IgМ эффективнее других антител активируют систему комплемента благодаря максимальному пространственному соответствию между молекулой С1 компонента комплемента и композицией Fc-фрагментов мономеров макроглобулина. IgM не проходит через плаценту, но синтезируется плодом.
Ig класса E – мономер, содержащийся в незначительном количестве в сыворотке крови. Этот иммуноглобулин принимает участие в реализации реакций иммунной защиты против гельминтов и простейших, являясь важной составляющей мукозального иммунитета.
Если инфекционный агент преодолевает преграду, образуемую sIgA, то в роли следующей линии защиты выступают антитела, относящиеся к классу E. Эти иммуноглобулины нейтрализуют антигены путем образования иммунных комплексов. Если патоген проникает вглубь ткани, то IgE, связываясь с антигенами Fab-фрагментами, фиксируются Fc-участками на мембранах тучных клеток и базофилов крови, что приводит к высвобождению биологически активных веществ (гистамина, гепарина, триптаз, эозинофильного хемотаксического фактора и др.). Это способствует развитию защитной воспалительной реакции с выраженным экссудативным компонентом. В некоторых случаях аллерген-специфические IgE опосредуют аллергические реакции, однако это скорее исключение из правил, нежели типичный биологический эффект. Эти иммуноглобулины не проникают через плаценту и не активируют комплемент.
Ig класса D – антитела с точно не установленной функцией. Известно лишь, что зрелость В-лимфоцитов определяется наличием мембранной формы именно этого иммуноглобулина. IgD не проникает через плаценту и не активирует комплемент.
Уровень иммуноглобулинов в плазме крови характеризует функциональное состояние гуморального звена адаптивного иммунитета (см. таблицу).

Механизмы антимикробного действия иммуноглобулинов
Антитела непосредственно не повреждают патоген, однако они обладают рядом биологических свойств, благодаря которым обезвреживают разнообразные микроорганизмы, являясь чрезвычайно эффективными противомикробными средствами. Иммуноглобулины способны нейтрализовать патогены, например, блокировать адгезию бактерий к эпителию или пенетрацию вирусных частиц в чувствительные клетки, что предотвращает или обрывает развитие инфекционной болезни. Более того, иммуноглобулины опсонизируют распознанные микробы, т. е. облегчают фагоцитоз чужеродных объектов макрофагами и нейтрофилами. Иммуноглобулины также обеспечивают реализацию реакции антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности, при помощи которой макрофаги, естественные киллеры и эозинофилы разрушают инфицированные, чужеродные и мутантные клетки человеческого организма, а также клетки различных микроорганизмов и гельминтов. Кроме того, антитела способны активировать систему комплемента по классическому пути, что приводит к разрушению микроорганизмов и измененных человеческих клеток осмотическим лизисом.
Эти эффекты являются основой противомикробной активности иммуноглобулинов. В целом антитела можно охарактеризовать как своеобразные «биологические адаптеры», приспосабливающие разнообразный и уникальный набор антигенных детерминант возбудителей к конcервативному и ограниченному репертуару шаблонраспознающих рецепторов клеток врожденного иммунитета.

Показания к назначению препаратов иммуноглобулинов

Препараты иммуноглобулинов могут использоваться как средство этиотропной терапии инфекционных болезней человека. Их можно сочетать с антибактериальными препаратами, что повышает эффективность лечения.


Иммуноглобулинотерапия незаменима при отсутствии специфических химиопрепаратов против редких возбудителей, появлении новых штаммов инфекционных агентов, например, новых штаммов вируса гриппа. В частности, нами в независимой лаборатории (Eurolab) установлен высокий титр антител к вирусу гриппа А (Н1N1) (1:150 ТЕ) в препарате нормального человеческого иммуноглобулина, имеющегося на рынке Украины, что свидетельствует о возможности успешного использования этого препарата в качестве этиотропного средства при осложненных формах гриппа (например при вирусной пневмонии). Эта находка соответствует недавно появившимся сообщениям китайских и французских коллег о неожиданно высокой иммунизации человеческой популяции к вирусу гриппа А (Н1N1). Также иммуноглобулинотерапия показана при низкой эффективности имеющихся лекарственных средств, что актуально при вирусных инфекциях или полирезистетности микроорганизмов к рекомендуемым антимикробным препаратам. Это важно при лечении нозокомиальных инфекций и септических состояний. Поливалентная аллергия на антимикробные средства может быть непреодолимым препятствием при проведении антибиотикотерапии, однако проблему этиотропного лечения в таком случае можно решить путем использования препаратов иммуноглобулинов.
Иммуноглобулинотерапия не имеет альтернатив при необходимости быстрого ограничения эпидемии инфекционной болезни, к возбудителю которой отсутствует специфическая вакцина или же имеющийся вакцинный препарат не оправдывает ожиданий в связи с низкой эффективностью или высокой токсичностью. Иммуноглобулинотерапия также показана при тех формах инфекционной болезни, когда риск, связанный с приемом антимикробного препарата, превышает тяжесть данной патологии. Например, такая ситуация складывается при мононуклеозоподобном синдроме, вызванном вирусом герпеса 6 типа, когда рекомендованный противовирусный препарат ганцикловир может оказать более тяжелые побочные эффекты, нежели само заболевание.
Иммуноглобулинотерапия может с успехом применяться для лечения инфекций у беременных, когда противопоказаны многие антимикробные средства из-за потенциального эмбриотоксического и тератогенного влияния или же ввиду недостаточной осведомленности о возможном воздействии на развитие плода. При этом препараты иммуноглобулина способствуют сохранению беременности, так как переключают иммунный ответ на путь, регулируемый Т-хелперами 2 типа, что сопровождается ограничением активности клеточных реакций, которые опосредуют механизм преждевременных родов. Кроме того, иммуноглобулины способны оказывать блокирующее влияние на отцовские антигены фетоплацентарного комплекса, что предупреждает срыв беременности из-за реализации иммунной реакции отторжения.
На современном фармацевтическом рынке Украины имеются препараты специфических антител к различным видам герпесвирусов, стафилококкам, микоплазме, хламидиям, уреаплазме, вирусу гепатита В, токсоплазме, однако при необходимости в короткие сроки можно получить специфические антитела к любому микроорганизму, что является бесспорным преимуществом иммуноглобулинотерапии. Более того, в препарате нормального человеческого иммуноглобулина содержатся антитела к самым разнообразным микроорганизмам (причем, даже еще неизвестным науке), которые представляют угрозу для вида Нomo sapiens. Поэтому такой препарат можно назначать тяжелым пациентам с атипичным или молниеносным течением инфекционной болезни, когда микробиологическое подтверждение этиологии заболевания невозможно по техническим причинам или из-за недостатка времени для диагностического поиска.
Кроме того, иммуноглобулины используются как иммунотропное средство для лечения наследственных и приобретенных иммунодефицитных болезней, в основе которых лежит гипоиммуноглобулинемия. У таких больных имеют место упорно рецидивирующие инфекции дыхательной системы, кожи и мочеполового тракта, вызванные условно-патогенной гноеродной микрофлорой (стафилококками, стрептококками, пневмококками, протеем, кишечной палочкой и др.)
Препараты иммуноглобулинов с успехом применяются в ревматологии для лечения ряда аутоиммунных болезней: системной красной волчанки, синдрома Гийена – Барре, аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры, антифосфолипидного синдрома, миастении гравис, синдрома Кавасаки. Механизм действия иммуноглобулинов в этих случаях объясняют блокирующим эффектом экзогенных антител, способностью восстанавливать нарушенную антиидиотипическую сеть, а также модулирующим влиянием на Fc-рецепторы В-лимфоцитов.
Антирезусный иммуноглобулин человека эффективен для профилактики гемолитической болезни плода и новорожденного при резус-конфликте во время беременности, причем это единственный доказанный способ медикаментозной профилактики подобных расстройств.
Также иммуноглобулинотерапия используется для лечения иммунозависимых форм бесплодия, проявляющихся спонтанными прерываниями беременности. Эффективность метода в этом случае связана с блокирующим действием введенных антител по отношению к отцовским антигенам плода, а также с переключением иммунного ответа с клеточного на гуморальный путь, который способствует сохранению беременности.
Терапия с использованием препаратов нормального человеческого иммуноглобулина показана для лечения аллергических (атопических) болезней, поскольку антитела класса G и А, входящие в состав препарата, способны оказывать блокирующее действие на IgE, который, как известно, опосредует реакцию дегрануляции тучных клеток и последующее высвобождение гистамина и других биологически активных веществ. Более того, сегодня уже доказана эффективность препаратов моноклональных антител к IgE (омализумаба) при атопической бронхиальной астме.
Поскольку антитела в человеческом организме в норме нейтрализуют широкий спектр токсичных микробных и эндогенных продуктов, иммуноглобулинотерапия оказывает выраженное дезинтоксикационное действие, поэтому может быть использована с целью детоксикации у больных с хроническими инфекциями и инвазиями.
Особо следует отметить высокую эффективность иммуноглобулинотерапии при сепсисе и септикопиемии, что обусловлено антимикробным, антитоксичным и противовоспалительным действием препаратов иммуноглобулинов. В свое время внедрение в клиническую практику иммуноглобулинотерапии обеспечило революционный прорыв в лечении пациентов с сепсисом. В последнее время у таких больных все чаще регистрируются случаи полирезистентности причинных микробов к антибактериальным средствам, что обосновывает необходимость более широкого использования иммуноглобулинотерапии (см. панель).

Панель

Показания к назначению препаратов иммуноглобулинов
1. Инфекционные болезни, в том числе:
• в составе комбинированной терапии с антибиотиками;
• при течении инфекции на фоне гипоиммуноглобулинемии;
• при инфекциях, для лечения которых нет специфических противомикробных средств;
• при недостаточной эффективности имеющихся противомикробных препаратов (особенно актуально при вирусных инфекциях);
• при появлении новых штаммов возбудителей, нечувствительных к ранее синтезированным химиопрепаратам;
• при наличии микроорганизмов-суперантигенов, вызывающих тяжелую иммуносупрессию;
• при полирезистентности причинного микроорганизма к антибактериальным препаратам;
• при поливалентной аллергии на противомикробные препараты;
• при тяжелых заболеваниях печени и почек, ограничивающих применение эффективных доз противомикробных химиопрепаратов;
• в тех ситуациях, когда риски от приема химиопрепарата выше, нежели тяжесть имеющейся инфекции;
• при атипичном или молниеносном течении инфекции, когда уточнение этиологии заболевания затруднительно ввиду технологических проблем или недостатка времени;
• при лечении инфекций у беременных;
• для экстренной профилактики инфекционной болезни у потенциально зараженного человека при коротком инкубационном периоде заболевания, когда невозможно провести эффективную вакцинопрофилактику;
• при необходимости быстрого ограничения эпидемии инфекционного заболевания при отсутствии надежного и безопасного вакцинного препарата или же во время разгара эпидемии, когда использование вакцины нецелесообразно.
2. Для лечения аутоиммунных болезней (в патогенезе которых имеются цитотоксические и иммунокомплексные иммунопатологические реакции).
3. Для лечения аллергических болезней.
4. Для профилактики резус-конфликта во время беременности.
5. Для лечения иммунозависимых форм бесплодия, обусловленных антигаметным иммунным ответом.
6. Для лечения иммунодефицитных заболеваний, связанных с гипоиммуноглобулинемией.
7. Для лечения пациентов с сепсисом и септикопиемией.
8. В качестве детоксикационного средства при инфекциях и инвазиях

Типы современных препаратов иммуноглобулинов
Сегодня существуют 5 типов препаратов иммуноглобулинов, каждый из которых может назначаться при различных заболеваниях и патологических состояниях:
1. Препараты специфических иммуноглобулинов, которые можно с успехом использовать при верифицированной инфекции (против герпеса 1, 2 и 6 типов, вируса Эпштейна – Барр, цитомегаловируса, микоплазм, хламидий и т. д.).
2. Препараты нормального человеческого иммуноглобулина для внутримышечного введения (антитела разной специфичности из сывороток крови доноров), которые можно использовать для коррекции гипоиммуноглобулинемии, а также в случае инфекций, к которым отсутствуют препараты специфических иммуноглобулинов. Эффективность иммуноглобулинотерапии в последнем случае обусловлена иммуномодулирующим воздействием, наличием естественных антител в препарате, а иногда – даже и некоторого количества специфических антител от доноров, переболевших аналогичной инфекцией.
3. Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, содержащие IgG, которые используются преимущественно для лечения ряда аутоиммунных болезней или коррекции тяжелой гипоиммуноглобулинемии.
4. Препараты иммуноглобулинов для внутривенного введения, обогащенные IgМ, которые показаны при бактериальном сепсисе, вызванном грамотрицательной микрофлорой.
5. Комбинированные препараты, в состав которых помимо иммуноглобулинов входят и другие компоненты (например, комбинация иммуноглобулина и интерферона).

Способы применения препаратов антител
В аннотациях к препаратам иммуноглобулинов для внутримышечного введения эти лекарственные средства рекомендуют применять по такой схеме: 1,5-3,0 мл 1 раз в 2-3 дня, на курс – 3-5 инъекций. Однако следует отметить, что такая дозировка и режим введения не всегда соответствуют реальным потребностям организма, которые определяются микробной нагрузкой, массой тела и/или глубиной дефицита антител. Считается, что иммуноглобулинотерапия достаточно эффективна, если количество введенных антител будет, по крайней мере, в 4 раза превышать микробную нагрузку или полностью восполнит имеющийся в организме дефицит антител. Поэтому часто возникает необходимость применения гораздо более высоких доз иммуноглобулинов, чем приведенно в аннотациях. Кроме того, более редкое введение иммуноглобулинов позволяет избежать высокой иммунизации к экзогенным антителам препарата (т. е. синтеза антител к антителам), нивелирующей терапевтический эффект этих препаратов, а иногда опосредующей развитие ряда иммунопатологических реакций. Поэтому мы практикуем такую схему терапии: внутримышечное введение всей рассчитанной дозы за одни сутки в 1-2 подхода с интервалом 2-4 ч. Повторное использование препарата иммуноглобулина (при необходимости) целесообразно проводить не ранее, чем через 3-4 нед, учитывая период полураспада IgG (в среднем – 23 дня). Такой способ иммуноглобулинотерапии апробирован нами на более чем 20 тыс. пациентов и подтвердил свою высокую эффективность и безопасность.
Именно такая схема внутривенной иммуноглобулинотерапии рекомендована ВОЗ для лечения болезни Брутона и аутосомно-рецессивной гипогаммаглобулинемии. Похожая схема используется при терапии аутоиммунных заболеваний. По-видимому, назрела острая необходимость изменения рекомендованных схем в аннотациях к препаратам иммуноглобулинов для внутримышечного введения с целью повышения эффективности и безопасности лечения.

Результаты оригинальных исследований в области иммуноглобулинотерапии
Мы широко используем иммуноглобулинотерапию при различных патологических состояниях человека и неоднократно убеждались в эффективности и безопасности данного терапевтического подхода. Еще в конце 70-х гг. прошлого столетия нами было проведено исследование, посвященное оценке эффективности заместительной иммуноглобулинотерапии у часто болеющих детей раннего возраста с гипоиммунным состоянием. Было пролечено 65 детей с рецидивирующими синупульмональными инфекциями, причиной которых был дефицит иммуноглобулинов. При этом было продемонстрировано, что полная нормализация клинической и лабораторной картины болезни наблюдалась у 66% пациентов, а у остальных 34% – имела место, по крайней мере, частичная положительная динамика. Не было ни одного больного, оставшегося абсолютно резистентным к проведенной терапии, что указывает на ее высокую эффективность. Учитывая значительную распространенность гипоиммуноглобулинемии в современной человеческой популяции, иммуноглобулинотерапия может быть показана как заместительный способ лечения имеющейся иммунодефицитной болезни широкому контингенту больных (при рецидивирующих синуитах, отитах, ангинах, бронхитах, пневмонии, фурункулах, инфекциях мочеполовой системы и т. д.).
Нами впервые в мире получен и внедрен в клиническую практику в качестве средства для коррекции состояния гипоиммуноглобулинемии препарат 16% нормального человеческого иммуноглобулина. В то время (70-е гг. прошлого столетия) это был революционный метод лечения, поскольку иммуноглобулинотерапия почти не использовалась в отечественной медицине.
Также проведено исследование эффективности комбинированной терапии с использованием препарата специфического иммуноглобулина для внутримышечного введения (в дозе 9,0 мл при титре антител 1:5120) и рекомбинантного α-интерферона (в дозе 500 тыс.- 1 млн МЕ № 10) при хронической Эпштейна – Барр-вирусной инфекции у детей, проявляющейся гиперплазией иммунных органов (миндалин, лимфатических узлов, тимуса, селезенки) и синдромом хронической усталости (n=43). При этом устранение вирусной репродукции и нормализация клинической картины были достигнуты в 88,2% случаев.
Кроме того, апробировано комбинированное лечение инозином пранобексом (50 мг/кг per os) и специфическими иммуноглобулинами (в дозе, при которой количество введенных антител по крайней мере в 4 раза выше вирусной нарузки) хронических герпесвирусных инфекций верхних дыхательных путей (ринофарингит, тонзиллит, регионарная лимфаденопатия), осложненных мигренеподобной головной болью (n=60). При этом устранение репродукции вируса и положительная клиническая динамика наблюдалась у всех больных при инфекции, вызванной вирусом простого герпеса и цитомегаловирусом, в 71% случаев – инфекции Эпштейна – Барр-вирусной природы и в 42% случаев – при инфекции, возбудителем которой был вирус герпеса 6 типа.
Также разработан и апробирован (n=30) способ местной иммуноглобулинотерапии опоясывающего герпеса при помощи препарата нормального человеческого иммуноглобулина. С помощью этого способа лечения удалось добиться не только сокращения эпизода обострения инфекции в среднем на 2 дня, но и уменьшения срока терапии ацикловиром и достоверного снижения риска развития постгерпетической невралгии, что связано с противовирусным и нейротрофическим эффектами иммуноглобулинов.
В масштабном исследовании, в котором приняли участие более 7 500 детей, нами верифицированы дисфункции иммунной системы у 4 252 пациентов, причем в 39,6% случаев имели место именно иммунодефицитные заболевания. Не менее трети этих заболеваний были обусловлены гипоиммуноглобулинемией различного происхождения (рис. 7). Все больные с дефицитом антител получали заместительную терапию препаратами иммуноглобулинов, которая продемонстрировала высокую эффективность (положительный клинический эффект более чем в 90% случаев). В частности, при генерализированной стафилококковой инфекции использовали специфический иммуноглобулин в дозе из расчета 5 и более антитоксических единиц на 1 кг массы тела пациента.

Побочные эффекты иммуноглобулинотерапии
За последние 30 лет нами было пролечено более 25 тыс. пациентов при помощи препаратов иммуноглобулинов для внутримышечного введения (это более 35 тыс. инъекций). Мы считаем, что это достаточно большое количество наблюдений, чтобы объективно оценить безопасность терапии иммуноглобулинами (рис. 8, 9).

При этом следует подчеркнуть, что не было зафиксировано ни одного случая развития аллергической реакции на препараты иммуноглобулинов, тем более – анафилактического шока.


При анализе научной периодической литературы нами не найдено ни одного сообщения о развитии анафилактического шока после введения современного препарата иммуноглобулина для внутримышечного использования. Поэтому указания на опасность аллергических реакций, которые имеются в аннотациях к этим препаратам, носят сугубо умозрительный характер и не соответствуют действительности.

Причина отсутствия аллергических реакций на введение иммуноглобулинов – одинаковая структура константных фрагментов иммуноглобулинов у разных людей и наличие антиидиотипической сети, т. е. системы антител против антител. На самом деле, препараты иммуноглобулинов можно с успехом использовать для лечения аллергических болезней, поскольку антитела класса G, входящие в состав этих лекарственных средств, оказывают блокирующее влияние на IgE, опосредующие реализацию атопии.


Теоретически аллергические реакции могут развиваться на неиммунные белки, находящиеся в препарате, однако современные препараты иммуноглобулинов практически лишены таких протеинов, поэтому риск сенсибилизации сведен к нулю. Все же следует отметить, что аллергические реакции могут развиваться на иммуноглобулины для внутривенного введения у очень ограниченного контингента больных, страдающих наследственным дефицитом иммуноглобулина класса А. Предварительное иммунологическое исследование может помочь выявить таких пациентов и предотвратить развитие возможных побочных эффектов. Однако при использовании препаратов иммуноглобулинов для внутримышечного введения даже у больных с указанным иммунным дефектом развитие аллергических реакций не отмечается.
Таким образом, за все годы применения нами не зарегистрировано ни одного случая серьезных побочных эффектов иммуноглобулинотерапии. Не более чем у 10% пациентов после введения этих препаратов наблюдается транзиторная гипертермия, которая редко достигает фебрильных цифр и не требует применения жаропонижающих препаратов. Еще реже встречаются случаи асептического воспаления в месте введения препарата (небольшая инфильтрация и болезненность в ягодичной мышце), которые самостоятельно проходят в течение 1-2 сут. Указанные феномены являются скорее результатом иммуномодулирующего эффекта препарата, чем побочными реакциями, и не представляют серьезной угрозы для здоровья пациента.
Еще один распространенный миф о препаратах иммуноглобулинов – высокий риск заражения различными микроорганизмами. Происхождение таких слухов связано с необоснованной экстраполяцией данных о возможных негативных последствиях использования препаратов крови. На самом деле априори заражение микроорганизмами через препараты иммуноглобулинов является маловероятным, так как антитела – крайне агрессивная среда для инфекционных агентов, которая приводит к нивелированию вирулентных свойств возбудителя путем нейтрализации и модификации его поверхностных молекул. Более того, современные методы выделения иммуноглобулинов (так называемое «высаливание» и нанофильтрация) делают невозможным проникновение вирусных частиц в препарат. За все время работы мы не сталкивались ни с одним случаем заражения какими-либо инфекционными агентами после проведения иммуноглобулинотерапии.
Складывается впечатление, что множественные мифы и спекуляции о возможных тяжелых побочных эффектах иммуноглобулинотерапии являются скорее результатом катастрофической невежественности в области клинической иммунологии, нежели отражением реальной угрозы для здоровья пациентов. Возможно, несколько прояснит сложившуюся ситуацию разработка классического аналитического паспорта препаратов иммуноглобулинов, где будут указаны процентное содержание и титр антител, наличие дополнительных компонентов, способ получения и очистки, результаты детекции некоторых опасных микроорганизмов, а также возможные, но реальные побочные реакции на введение препарата.

Заключение
Появление новых инфекционных болезней, снижение иммунитета в человеческой популяции, селекция антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов усложняют проведение успешного этиотропного лечения инфекций и обусловливают потребность в создании и применении новых эффективных и безопасных методов терапевтического воздействия.

Система иммуноглобулинов человека является основой наиболее совершенных естественных механизмов иммунной защиты против инфекционных агентов, которая снабдила млекопитающих беспрецедентными преимуществами в борьбе за выживание в агрессивной окружающей среде.


Сегодня у нас появилась возможность терапевтического применения практически неограниченного противомикробного потенциала иммуноглобулинов для купирования самых разнообразных инфекционных болезней человека и коррекции некоторых иммунных расстройств. В короткие сроки можно получить специфические антитела к любому микроорганизму и с успехом применять их для лечения тяжелых, порой даже безнадежных пациентов. Терапия при помощи иммуноглобулинов является эффективным и безопасным методом лечебного воздействия, который имеет практически неограниченный потенциал противомикробного действия и соответствует физиологии иммунного ответа.
Однако в силу ряда причин, преимущественно из-за серьезного недостатка знаний в области клинической иммунологии, проблема иммуноглобулинотерапии обросла многочисленными мифами и спекуляциями, которые существенно ограничивают применение этого метода лечения в клинической практике. До сих пор иммуноглобулинотерапия остается невостребованной лечебной стратегией, и, по-видимому, нам не избежать проблем с этиотропной терапией, пока не произойдут рациональные изменения мировоззрения и мы не научимся использовать методы лечения, основывающиеся на физиологических механизмах защиты от инфекционных агентов, неоднократно подтвердивших свою эффективность в ходе многовекового эволюционного развития человеческого вида.

Литература
1. Казмирчук В.Е. Эффективность заместительной иммуноглобулинотерапии у часто болеющих детей раннего возраста с гипоиммунным состоянием: Дис. … канд. мед. наук. – К., 1978. – 123 с.
2. Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. Клиника, диагностика и лечение герпесвирусных инфекций человека. – К.: Феникс, 2009. – 247 с.
3. Казмірчук В.Є. Дисфункції імунної системи у дітей (виявлення, верифікація, імунореабілітація): Дис. … д-ра мед. наук. – К., 2003. – 381 с.
4. Казмірчук В.Є. Дисфункції імунної системи у дітей та їх клінічна класифікація // Імунологія та алергологія. – 2003. – № 3. – С. 20-26.
5. Казмірчук В.Є., Ковальчук Л.В. Клінічна імунологія та алергологія. – Вінниця: Нова книга, 2006. – 526 с.
6. Казмірчук В.Є., Мальцев Д.В. Імунозалежна форма мігрені // Український неврологічний журнал. – 2008. – № 2. – С. 27-37.
7. Казмірчук В.Є., Мірошникова М.І. Лікування ускладнених форм Епштейна – Барр-вірусної інфекції // Сучасні інфекції. – 2002. – № 4. – С. 8-12.
8. Мальцев Д.В., Казмирчук В.Е. Местная иммуноглобулинотерапия опоясывающего герпеса // Новости медицины и фармации. – 2007. – № 3. – С. 6.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология