Разделы: Обзор |

Бронхиальная астма – проблемы и достижения

По материалам 15-го ежегодного конгресса европейского респираторного общества

Ю.М. Мостовой, д.м.н., профессор, А.В. Демчук, к.м.н., Винницкий национальный медицинский университет им. Н.И. Пирогова, кафедра пропедевтики внутренних болезней, г. Винница

Бронхиальная астма (БА) – одна из основных причин заболеваемости и смертности. В рамках 15-го Конгресса Европейского респираторного общества обсуждению проблем, связанных с этим заболеванием, было посвящено около 40 симпозиумов, секционных заседаний, постерных сессий, на которых прозвучало свыше 1000 сообщений.



Тенденции заболеваемости БА 

С середины 1980-х годов во многих странах мира наблюдается рост заболеваемости бронхиальной астмой. T. Frischer (Австрия) сообщил данные 34 крупных эпидемиологических исследований, проведенных в различных странах Европы в 1966-2004 годах. Согласно полученным данным заболеваемость БА среди детей в Австрии с 1992 по 2002 годы увеличилась в четыре раза. В Италии этот показатель в 1974 году находился на уровне 7% и возрос до 13% в 1998-м. В Германии с 1992-го по 2001 годы он не изменялся и составлял 5%. В других странах Европы (Великобритания, Финляндия, Швейцария) наблюдался рост заболеваемости БА до середины 90-х годов, а в последнее время отмечается некоторое снижение этого показателя. В целом, по данным половины исследований, в последнее десятилетие заболеваемость БА возрастает, по данным другой половины – она остается стабильной либо незначительно снижается. С чем связывают рост заболеваемости? С загрязнением окружающей среды, малоактивным образом жизни. Положительные тенденции и уменьшение тяжести заболевания объясняются эффективным противовоспалительным лечением БА. 



Факторы риска БА

Экологическое воздействие

Изучению влияния неблагоприятных факторов внешней среды на возникновение БА посвящено 9-летнее эпидемиологическое исследование ECRHS-II (M. Kogevinas et al., Великобритания). Авторы наблюдали 6588 здоровых лиц, которые в течение указанного периода подвергались воздействию ряда неблагоприятных факторов (вдыхание выхлопных газов, дыма, повышенная влажность, вредные испарения и др.). По окончании исследования у 3% наблюдаемых возникли жалобы, соответствующие поражению дыхательной системы. Статистический анализ демографических, эпидемиологических и клинических данных позволил ученым сделать вывод, что от 3 до 6% новых случаев БА могут провоцироваться негативным воздействием поллютантов.



Профессиональные вредные факторы

Изучение патогенетических особенностей профессиональной БА – вопрос чрезвычайно важный по ряду причин. Во-первых, их знание позволяет проводить адекватный отбор на работу с вредными факторами лиц, у которых вероятность развития заболевания минимальная. Вовторых, при появлении первых признаков поражения органов дыхания, связанных с профессиональной деятельностью, установить степень их потенциальной опасности для здоровья работника. В-третьих, принять правильное решение о дальнейшей трудовой деятельности пациента.

Влияние профессиональных вредных факторов (биологической и минеральной пыли, вредных газов и испарений) на возникновение заболеваний органов дыхания исследовались Hans Kromhout et al. (ECRHS) у 9144 человек в 26 центрах. Женщины чаще, чем мужчины, контактировали с биологической пылью, а мужчины в 3-4 раза чаще, чем женщины, – с минеральной пылью, вредными газами и испарениями. Хронический кашель с выделением мокроты в первую очередь возникал у тех, кто больше контактировал с вредными факторами. Именно среди этой популяции были зарегистрированны случаи впервые возникшей БА и хронического бронхита (ХБ).

На сегодняшний день установлено, что с течением времени неспецифическая гиперреактивность бронхов у больных с профессиональной БА не исчезает, даже если контакт с вредным профессиональным фактором уменьшился (M. Natase, Miladinovc-Djukanovic et al., Сербия).

Описаны два фенотипа профессиональной БА, различающиеся по содержанию выдыхаемого оксида азота (NO) и степени гиперреактивности бронхов. У больных с высоким уровнем выдыхаемого NO отмечается более высокая неспецифическая гиперреактивность бронхов (Vicky Huggins et al., Великобритания). 

Эозинофилия мокроты наряду с гиперреактивностью бронхов может стать одним из критериев постановки диагноза профессиональной бронхиальной астмы (Cristina Martinez et al., Испания).

Исследователями из Франции (Jacqus Ameille et al.) установлено, что тяжесть професcиональной астмы в основном определяется продолжительностью заболевания и выраженностью симптомов, не зависит от возраста, пола, вредного профессионального фактора, атопии, курения. 

Ученые из Бельгии предложили оценочную шкалу заболеваемости профессиональной астмой, благодаря которой они обнаружили, что средняя ежегодная заболеваемость составляет 23,5 случаев на 1 млн. работающих. При этом 92% случаев приходятся на «иммунологическую» астму и 8% на астму, индуцированную ирритантами. Авторы рекомендуют применять унифицированную шкалу для согласования статистических данных в разных странах мира.



Питание

Ряд исследований из Франции, Мексики, Чили, Великобритании, Италии (R. Varraso et al.; Vanessa Garcia et al.; M. Corbo et al.) был посвящен влиянию характера питания и пищевых привычек на течение БА. Употребление в пищу преимущественно продуктов растительного происхождения, соков, богатых витаминами, клетчаткой, антиоксидантами, показало незначительную тенденцию к более благоприятному течению бронхиальной астмы. Употребление продуктов животного происхождения, богатых жирами, белками и рафинированными легкоусвояемыми углеводами, ассоциируется с тяжелым течением заболевания с частыми обострениями.



Курение

Одним из ключевых факторов, который влияет на возникновение и течение заболеваний органов дыхания, является курение. На Конгрессе были представлены результаты 10-летнего исследования, в котором изучалось влияние курения на развитие гиперреактивности бронхов путем оценки уровня IgG, функции внешнего дыхания у 3993 участников. Оказалось, что хотя курение и является фактором усугубления гиперреактивности бронхов, больше оно влияет на снижение функции внешнего дыхания и практически не изменяет уровень IgG в крови (Susan Chinn, Великобритания).



Другие факторы

По данным многоцентрового 10-летнего эпидемиологического исследования ECRHS, проведенного в 10 странах Евросоюза, моющие средства для пола, чистящие аэрозоли содержат вещества, способные спровоцировать БА у взрослых. Около 18% вновь возникшей БА связывают с применением этих средств.

Вне сомнения, возникновению атопической БА у новорожденных и детей младшего возраста способствуют неблагоприятные факторы в период беременности. В рамках исследования PASTURE проводились эпидемиологические наблюдения за формированием атопии у новорожденных в семьях фермеров (N. Bluemer et al.), у монозиготных близнецов (Lars R. Skadhauge et al., Дания). Доказано, что возникновение атопии, несмотря на генетическую предрасположенность, можно предотвратить путем исключения провоцирующих аллергенных факторов внешней среды и коррекции иммуного ответа в период беременности. 

Влияние на возникновение атопии и астмы у взрослых, их даты и места рождения изучали норвежские ученые (Matthias Wjst et al.). Установлено, что указанные факторы на возникновение аллергических реакций, бронхиальной астмы не влияют. Эти заболевания чаще связывают с неблагоприятным воздействием окружающей среды в течение жизни, генетическими и этническими причинами.

Эпидемиологические особенности формирования БА у детей школьного возраста были представлены в работе Anders B. Bjerg et al. (США, Швеция). Распространенность атопической БА среди детей среднего школьного возраста (11-12 лет) на 2% больше, чем у детей младшего школьного возраста (7-8 лет). Факторами риска развития заболевания являлись семейный анамнез, воздействие аллергенов, хотя присутствие кошки в доме ребенка ассоциировалось с невысоким риском возникновения БА. 

По данным итальянских исследователей, постоянная одышка чаще наблюдалась у детей с высоким индексом массы тела, проводящих у телевизора более 5-ти часов в сутки, употребляющих в пищу большое количество соли, прохладительных напитков. Атопия и хронический кашель ассоциировались с употреблением в пищу томатов, фруктов и цитрусовых.

По данным Ernst Eber et al. (Австрия), факторами риска формирования БА в молодом возрасте являются гиперреактивность к холоду и атопия в детском возрасте.

Внедрение профилактического лечения и обучения больных БА в Ирландии обусловило снижение заболеваемости тяжелой астмой среди детей школьного возраста более чем в 5 раз за период с 1992 по 2002 годы (Ahmad Shabu et al., Ирландия).


Современные стратегии лечения БА

Одним из наиболее значимых достижений последних лет являются разработка и повсеместное использование базисного противовоспалительного лечения БА, благодаря чему заболевание утратило свой трагичный, фатальный характер. По данным шведских ученых, смертельные случаи БА чаще всего встречаются в возрастной группе до 34 лет. В этой стране показатель смертности на 1 млн. населения в 1994 году снизился с 1,54 до 0,53 случаев в 2002-м. Основные факторы риска смерти от БА – отсутствие лечения, нарушение комплайенса, пищевая аллергия (Sten-Erik Bergstrom et al.).

Обсуждению вопросов базисного лечения БА, контролю стабильности состояния было посвящено большинство докладов. Возможность достижения контроля при БА связана со многими факторами. Прежде всего, назначение препаратов, которые способны обеспечить безусловный контроль заболевания, возможность обеспечения этими препаратами пациентов, а также готовность пациента принимать препарат согласно рекомендациям врача. 

Применение комбинированного лечения ингаляционными кортикостероидами и пролонгированными b2-агонистами для лечения БА в общетерапевтической практике различных стран (Франция, Нидерланды, Великобритания, США и др.) позволило контролировать течение заболевания у 70-77% больных уже через месяц. У лиц пожилого возраста улучшения не наблюдалось в виду низкого комплайенса у данной категории больных.

Ученые из Дании установили, что оптимальный контроль БА возможен благодаря основанному на интернет-связи ведению пациента с мониторингом субъективных симптомов БА и показателей функции внешнего дыхания. В этом случае врач может вовремя установить первые признаки ухудшения состояния больного и оперативно скоррегировать лечение (Lind M. Rasmussen et al.).

Ученые из Нидерландов и Великобритании оценили фармакоэкономические аспекты контролируемой и неконтролируемой БА в 7 странах Евросоюза. Оказалось, что затраты на оказание внеплановой помощи пациентам с неконтролируемой астмой в 9 раз выше, чем стоимость лечения больных с хорошо контролируемым заболеванием (Angela E. Williams et al.).

Проблема психосоматизации БА рассматривалась в работах R.J. Rona et al. (Чили), A.W. Taylor et al. (Австралия). Авторы отмечали у больных с БА более высокую, чем в группе здоровых людей, степень невротизации, тревожности. У детей часто наблюдалось нарушение поведения, концентрации внимания, повышенная эмоциональность, требующие дополнительного специфического лечения.

Связь между тревогой, функцией внешнего дыхания и объемом медикаментозной терапии изучали мальтийские исследователи. Между тревогой и функцией внешнего дыхания связь не установлена, однако было показано некоторое положительное корреляционное взаимодействие при назначении ингаляционных глюкокортикоидов, общим количеством назначаемых медикаментов и уровнем тревожности (Maria Cordina et al.).

Чаще всего, именно психосоматизация обусловливает сложную для лечения БА. По данным польских ученых, в группе пациентов с тяжелой БА наблюдаются панические расстройства у 70% больных, депрессии – у 57%, из них выраженная депрессия – у 9%. Возникновение подобных расстройств связывают с отсутствием адекватного базисного лечения, нарушением комплайенса, психологическими проблемами, что обусловливает низкое качество жизни (Anna Potoczek et al.).

Очень важно обучение больных БА правильному образу жизни и режиму лечения. Обучающие программы для таких пациентов существенно улучшают контроль заболевания и повышают качество их жизни.

Кроме того, рекомендуется использование в практической деятельности врачей вопросников по контролю астмы, разработанных на основании исследования GINA, которые позволяют установить степень контроля заболевания и вовремя внести коррективы в лечение (Нидерланды).

Подчеркивалось, что необходим индивидуальный подход к назначению лечения, выбору доз препаратов исходя из привычек и поведения больного, особенностей течения астмы, которые возможно установить только при постоянном мониторинге состояния (Великобритания).

По данным исследователей из США и Великобритании, у 68% больных БА отсутствует соответствующий контроль заболевания. Так, ежегодно даже у хорошо контролируемых пациентов ухудшение состояния наблюдается в среднем 7 раз (R. Partridge et al.).

Среди возможных причин обострения БА могут быть следующие: ОРВИ, контакт с аллергенами, неблагоприятное воздействие окружающей среды, профессиональные вредности и др. Исследователи из США на основании телефонного опроса установили, что у 20% больных БА обострение связано с профессиональной деятельностью (Paul K. Henneberger et al.).

Peter A.B. Warket et al. (Великобритания) выявили, что риновирусная инфекция является одним из главных триггеров обострения БА, поэтому применение интерферона I типа оправдано в лечении такой астмы. 

По данным румынских ученых, наиболее значимыми причинами обострения БА являются курение, прием бета-блокаторов, ингибиторов АПФ, инфекции верхних дыхательных путей (Poliana Leru et al.).

Среди манифестных критериев обострения БА, таких как учащение и утяжеление приступов удушья, появление одышки, частых ночных симптомов, при объективном обследовании – симптомов острой бронхиальной обструкции, на Конгрессе обсуждались и были рекомендованы более ранние и более чувствительные критерии воспалительного ответа в дыхательных путях. 

Основным маркером эозинофильного воспаления была названа концентрация NO в выдыхаемом конденсате пациента. Этот показатель повышается при обострении БА раньше, чем снижаются показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ). Чувствительность метода составляет 47%, специфичность – 60% (George Cremona et al., Италия). Именно концентрация NO является определяющей при контроле интенсивности воспалительного процесса. Именно на основании ее изменений можно коррелировать дозировку базисных противовоспалительных препаратов

Вторым маркером, более грубым, является цитологическое исследование мокроты с определением содержания в ней эозинофилов и продуктов распада основного белка эозинофилов (кристаллы Шарко-Лейдена).

Третий маркер воспалительного процесса в дыхательных путях – неспецифическая гиперреактивность бронхов, показатели которой существенно варьируют в зависимости от интенсивности воспалительного процесса при БА (P. Chanez, Франция).

Лечение обострений БА заключается в коррекции базисной терапии путем увеличения доз ингаляционных глюкокортикостероидов, бета-агонистов. При тяжелом обострении БА рекомендуется небулайзерное введение препаратов в условиях отделения интенсивной терапии и реанимации с соответствующим обеспечением адекватной оксигенотерапии.

Согласно данным, приведенным в некоторых работах, уже при легкой степени персистирующей астмы рекомендуется применять ингаляционные кортикостероиды. Появились сообщения о том, что ингаляции беклометазона демонстрировали высокую эффективность и безопасность при лечении БА, включая интермиттирующую (P. Camargos et al.; G. Poli et al.; J. Joshi et al.; D.D. Djordjevic et al.). 

Исследования, посвященные изучению эффективности будесонида при БА, выявили, что препарат эффективно уменьшает выраженность субъективных симптомов, неспецифической гиперреактивности бронхов у больных с легкой и интермиттирующей БА, нормализует сывороточный уровень параоксоназы, как показателя оксидантного стресса, общую антиоксидантную емкость. При этом препарат не влияет на минерализацию костей ни у детей, ни у взрослых, не увеличивает риска переломов (N. Kokturk et al.; H. Turcotte et al.; F. Gurkan et al.; S. Pedersen et al.).

Ряд сообщений был посвящен изучению нового ингаляционного глюкокортикоида – циклесонида. Препарат быстро подавляет воспалительный процесс в бронхах, что отражается в снижении уровня NO во выдыхаемом конденсате, и уменьшает гиперреактивность, провоцируемую вдыханием АТФ. Его эффективность сравнима с будесонидом, флютиказоном, однако, в отличие от них, новый ингаляционный глюкокортикостероид принимают однократно в сутки. Препарат имеет большую липофильность, что позволяет ему лучше проникать в клетки дыхательных путей и в меньшей степени поступать в системный кровоток. Он хорошо переносится и реже, по сравнению с другими препаратами, вызывает кандидоз полости рта (E. Erin et al.; P. Niphadkar et al.; H. Magnussen et al.; G.M. Gauvreau et al.; R. Nave et al.; K. Lexmuller et al.; R. Engelstatter et al.). 



Активно обсуждалось на Конгрессе применение комбинированной терапии ингаляционными кортикостероидами и пролонгированными бета-агонистами. Большая эффективность указанной комбинации связана со способностью пролонгированных
β2-агонистов восстанавливать чувствительность глюкокортикоидных рецепторов в воспалительных клетках бронхов при БА и таким образом потенцировать противовоспалительное действие гормонов (H. Perttunen et al.). С другой стороны, ингаляционные кортикостероиды восстанавливают чувствительность адренорецепторов бронхов (H. Powell et al.; Y. To et al.). 

Кроме того, в 6 исследованиях (T. Haahtela et al., P.M. Dorinsky et al., США; B. Lundback et al., Швеция) продемонстрирована большая эффективность комбинированной терапии сальметеролом/флютиказоном со снижением риска тяжелых обострений по сравнению с монотерапией сальметеролом или флютиказоном. В результате лечения у больных улучшились показатели функции внешнего дыхания, достигнут контроль заболевания, повысилось качество жизни (S. Clayton et al.; C. Scott et al.; P.G.M. Bloemen et al.; B. Lundback et al.).

Сравнение эффективности комбинированных препаратов сальмотерола/флютиказона и формотерола/будесонида у больных БА проводилось исследователями из Нидерландов и Канады (CONCEPT study) и показало большую противовоспалительную эффективность первого препарата, что проявлялось снижением гиперреактивности бронхов, уменьшением количества обострений и увеличением числа дней без симптомов БА. Плановое применение обеих схем лечения позволяет постепенно уменьшить дозу ингаляционного кортикостероида при сохранении стабильного состояния больного (L.P. Boulet et al.; J.J. West et al.; C. Crim et al.).

Японские ученые сравнили эффективность флютиказон+теофиллин и сальметерол+флютиказон у 383 больных с персистирующей БА, осуществляя контроль симптомов БА и скоростных показателей функции внешнего дыхания. Вторая комбинация позволяла достичь лучшего контроля заболевания (M. Adachi et al.).

Однако при легкой БА увеличения эффективности комбинированной терапии сальмотеролом/флютиказоном по сравнению с монотерапией флютиказоном не выявлено (Federico L. Dente et al., Италия).

Исследованию эффективности другой комбинации – формотерол/будесонид было посвящено 7 публикаций. Этот препарат также оказался более эффективным по сравнению с монотерапией компонентами, входящими в его состав (S. Loukides et al.). Отмечалось, что улучшение контроля астмы позволяет гибко дозировать препарат, тем самым обеспечивая клиническое и экономическое его преимущество в сравнении с комбинацией сальметерол/флютиказон (R. Aalbers et al.; V.A. Revjakina et al.; H. Bisgaard & C. Hultquist; G. Johansson et al.; C. Vogelmeier & A. D’Urzo).

Интересное исследование провели китайские ученые. Они показали клиническую эффективность лидокаина при его ингаляционном введении больным со стероид-резистентной астмой. В течение трех месяцев удалось стабилизировать состояние пациентов и уменьшить дозу перорального кортикостероида на 8,83 мг (Kaisheng Yin, Xilong Zhang).

Большое внимание уделялось изучению небронхолитических свойств ингаляционных бета-агонистов. В ряде исследований было показано, что применение спейсеров и других доставочных устройств, которые позволяют проникнуть сальбутамолу глубоко в нижние отделы дыхательных путей при БА, способствуют накоплению препарата и проявлению его противовоспалительных свойств – стимуляция дегрануляции клеток воспаления, угнетение образования медиаторов воспаления (интерлейкина 8, лейкотриена В4, фактора некроза опухоли) (M. Fujimura et al.; C. Russo et al.). Применение сухопорошковых ингаляторов способствует контролю ночных симптомов БА, достижению бронходилатирующего эффекта при использовании низких доз препарата (W.W. Busse et al.; B.J. Lipworth et al.; B. Bidlingmaier et al.).

Отмечалось, что чувствительность бета-рецепторов к сальметеролу определяется генетически детерминированным типом рецептора (P.M. Dorinsky et al.). 

Впервые рассматривались клинические испытания нового бета-агониста сверхдлительного действия – индакатерола. Препарат обеспечивает ускоренную по сравнению с сальметеролом и длительную бронходилатацию в течение 24 часов. Индакатерол не вызывает тахифилаксии. Побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы возникают реже, чем при назначении формотерола и сальметерола (C.A. Lewis et al.; E. Naline et al.; C.H. Battram et al., K.M. Beeh et al.; A. Tarral et al.; T. Duvauchelle et al.; A.G. Chuchalin et al.; F. Kanniess et al.; J. Beier et al.). 

Эффективность тиотропиума – пролонгированного холинолитика показана при тяжелой и плохо поддающейся лечению БА в составе комбинированной терапии (N. Suzuki et al.).

У больных с тяжелой атопической астмой показан хороший эффект, полученный при назначении омализулаба – анти-IgE моноклонального антитела. Прием этого препарата в течение года позволяет достичь контролируемого течения астмы и снизить дозу ингаляционного кортикостероида на 11% (F. Chung et al., Великобритания, США, Швеция; S. Holgate et al., Великобритания, США; G. Ayre et al.; K.F. Chung et al.; M. Humbert et al.).

Применение омализулаба в сочетании с традиционной терапией БА сопровождается уменьшением количества обострений на 38,6% и тяжести обострений на 91,2%, увеличением ОФВ1 (R. Buhl et al., Германия; K.M. Beeh et al., A.G. Chuchal.in et al., США).

В терапии аллергических состояний у больных БА большое внимание уделялось иммунотерапии, показана ее эффективность у больных с ринитом и интермиттирующей астмой в сочетании с бытовой сенсибилизацией, при непереносимости таких медикаментов, как гепарин, аспирин (C. Russo et al.; S. Rak et al.; M. Calderon et al.; G. Blumberga et al.).

Применение при БА монтелукаста в сочетании с ингаляционными кортикостероидами и пролонгированными
β2-агонистами, особенно если у больного имеется аллергический ринит, позволяет быстрее улучшить контроль БА, снизить дозу ингаляционного кортикостероида, значительно уменьшить связанные с лечением БА расходы (L. Borrderias et al., США; Q. Zhang et al., Великобритания; R. Dal. Negro et al., Италия). 

На Конгрессе были намечены основные перспективы в разработке новых противоастматических препаратов, которые заключаются в поиске лекарственных веществ, способных избирательно подавлять продукцию медиаторов воспалительного ответа при БА. Например, софоцирозид подавляет активацию эозинофилов in vitro путем ингибирования IL-5. Препарат является хорошим кандидатом для антиастматического препарата.

Показаны противовоспалительные свойства симедана, он используется для лечения декомпенсированной сердечной недостаточности, возможно, для лечения аллергического воспаления. 

Разработаны и проходят экспериментальные и клинические испытания у больных БА новые ингибиторы фосфодиэстеразы-4 – рофлумиласт, ролипрам, цилостазол (J. Parkkonen et al.; T. Otani et al.; Y. Abe & I. Miki).

Антиоксидантные свойства куркумина в сочетании с противовоспалительным действием теофиллина перспективны у больных с тяжелой БА и ХОЗЛ (B. D’Agostino et al.).

Гликопирролат – новый препарат антимускаринового действия оказывает более длительный, чем ипратропиум, но менее продолжительный, чем тиотропиум, бронхолитический эффект. Он хорошо сочетается с будесонидом и ингибитором фосфодиэстеразы-4 – ролипрамом.

R411 – новое лекарственное вещество, являющееся двойным антагонистом
α4-интегрина, который селективно блокирует активацию и участие клеток воспаления в дыхательных путях; характеризуется высокой эффективностью и безопасностью у больных со среднетяжелой астмой при отмене базисной кортикостероидной терапии (США).

Несмотря на рост заболеваемости и распространенности БА в мире, успехи, достигнутые в понимании патогенеза этой патологии, а также высокоэффективные препараты, разработанные для лечения больных, свидетельствуют, что на современном этапе развития медицины БА – это заболевание, полностью поддающееся адекватной коррекции. При использовании современных методов лечения пациент с БА может вести полноценный образ жизни, отличающийся от жизни здорового человека только приемом антиастматических препаратов.

Перспективным в создании новых противоастматических препаратов является поиск селективного воздействия на отдельные механизмы воспалительного ответа, что позволит повысить эффективность лечения и уменьшить риск возникновения побочных эффектов, а также дальнейшее исследование механизмов формирования БА и разработка методов их коррекции.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология