Разделы: Обзор |

Сепсис: патогенез тяжелого сепсиса. Роль дисфункции иммунной системы

В.К. Козлов,<br>Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И.И.Мечникова, Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования, Институт медицинского образования Новгородского государственногоуниверситета имени Ярослава Мудрого

7_18_1.jpg Гиперкоагуляция, коагулопатия и тромбоцитопения потребления. Тромбогеморрагический синдром при тяжелом сепсисе
 Помимо сосудистого спазма тромбогенный потенциал сосудов при повреждении и активации эндотелия определяется его способностью вырабатывать и экспонировать на цитоплазматических мембранах эндотелиальных клеток молекулярные активаторы адгезии и агрегации тромбоцитов, других форменных элементов крови, а также стимуляторов фибринообразования. В наибольшей степени за эту способность сосудов отвечают подэндотелиальные структуры, но и эндотелий в случае его активации цитокинами, биогенными аминами, кининами и тромбином резко увеличивает свой тромбогенный потенциал, что и имеет место при генерализованных формах воспаления.
Активированные эндотелиоциты начинают продуцировать и высвобождать провоспалительные цитокины, прокоагулянты и вазоконстрикторные вещества, флогогенные агенты и свободные кислородные радикалы. Процессы воспаления и коагуляции тесно взаимосвязаны: эндотоксин грамотрицательных микроорганизмов, а также многие цитокины, особенно TNF-α и IL-1, индуцируют выделение из эндотелиальных клеток и моноцитов тканевых факторов, которые, в свою очередь, потенцируют процессы коагуляции (например тканевого тромбопластина – III фактора свертывания и ингибитора активации тканевого плазминогена). На фоне септицемии при системном действии бактериальных токсинов и медиаторов воспаления (TNF-α, катехоламины) резко возрастают также тромбогенные свойства сосудов и тромбоцитов, что связано с массированной активацией и повреждением сосудистой эндотелиальной выстилки [18, 42]. Процессы избыточной коагуляции еще более активизируются.

В нормальных условиях каскад прокоагуляции находится в равновесии с факторами и механизмами антикоагуляции. При генерализации воспаления за счет избыточного потребления факторов фибринолиза антикоагулянтные системы истощаются, а прокоагулянтные – активируются. Взаимоотношения между генерализованным воспалением и коагуляцией обычно рассматривают в рамках так называемой петли усиления: воспаление усиливает коагуляцию, а избыточная коагуляция усиливает воспаление [19].

В конечном итоге развивается сосудистый коллапс, нарастают явления тромбоза микрососудистого русла, а в тканях, пострадавших от ишемии, активизируются процессы гипоксического и свободнорадикального некробиоза. Ускоряются также процессы апоптоза, которые определяют преждевременную инволюцию клеток различных органов. В совокупности это неизбежно выливается в дисфункцию многих органов и ПОН.
У многих больных с сепсисом фибринолиз, как компенсаторный ответ организма на избыточное тромбообразование, угнетается, в то время как активация коагуляции продолжается. Итогом активации факторов свертывания совместно со снижением активности многих естественных антикоагулянтных систем является сдвиг гемостатического баланса в сторону избыточной коагуляции.

Генерализованная воспалительная реакция сопровождается нарастающей коагулопатией, при которой реализуются процессы гиперкоагуляции с последующей гипокоагуляцией и тромбоцитопенией потребления, которые и являются основными патогенетическими звеньями тромбогеморрагического синдрома.

Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром) в патогенезе тяжелого сепсиса и септического шока
Крайней формой активации механизмов внешнего гемостаза с отложением фибрина и массированным тромбообразованием непосредственно в кровеносном русле является ДВС-синдром [6, 29, 30].

Гипервазопрессинемия, которая сопутствует травматическим повреждениям и другим экстремальным воздействиям, а также сильному или продолжительному стрессу, повышает тромбогенный потенциал сосудов, и это индуцирует развитие ДВС-синдрома при шоке любого генеза (рис. 5).

Клинические проявления стадий гипер- и гипокоагуляции крови накладываются друг на друга. Геморрагические проявления преобладают при быстром развитии синдрома, а при более медленном или подостром – ведущими оказываются тромботические проявления. Большое значение имеет также эмболия микросгустками крови, что приводит к повсеместному нарушению процессов микроциркуляции в различных тканях и органах. Инициированные избыточной продукцией системно действующих медиаторов воспаления и утратившие сбалансированность механизмы местных защитных реакций в тканях наносят организму опасные повреждения, так как начинают реализовываться на системном уровне. Развивается и углубляется ПОН, что резко повышает риск летального исхода.
Расстройства кровообращения при септическом шоке
При септическом шоке артериальная гипотензия является следствием снижения общего периферического сопротивления. При воздействии эндогенных вазодилатирующих факторов, в роли которых выступают гиперцитокинемия и высокие концентрации в крови оксида азота, артериолы расширяются и утрачивают чувствительность к эндогенным катехоламинам. Дилатация сосудов при септическом шоке имеет наибольшее значение в очагах воспаления. В основном расширяются емкостные сосуды, что приводит к общей венозной гиперемии. Расширение артериол и вен в разных анатомических областях может быть выражено по-разному. Следствием патологической вариабельности тонуса сосудов является аномальное перераспределение минутного объема кровообращения и объема циркулирующей крови. При этом реактивная гиперемия невозможна, так как в тканях нарушены процессы регуляции тока крови по микрососудам, а также процесс свободного прохода по капиллярам форменных элементов крови. Эти процессы затруднены из-за инициированной цитокинами и избыточной экспрессии расширенного репертуара молекул клеточной адгезии на цитоплазматических мембранах нейтрофилов и моноцитов, а также по причине утраты нейтрофилами и эритроцитами способности к пластичности формы [30].

Известно, что эндотелий при септическом шоке изменяет морфологию: становится кубовидным и отечным, а в микрососудах и межклеточных пространствах определяются депозиты фибрина. В венулах, артериолах и капиллярах образуются состоящие из нейтрофилов, тромбоцитов и эритроцитов скопления клеток. Необходимость юкстакапиллярного шунтирования приводит к открытию артериоловенулярных анастомозов.


Следовательно, при септическом шоке расстройства периферического кровообращения и микроциркуляции носят системный характер и ничем не компенсируются (рис. 6).
По мнению В.Ю. Шанина (2003), в патогенезе расстройств периферического кровообращения [30] наибольшее значение имеют:
1) плохой ответ сосудов на эндогенные и вводимые с целью коррекции артериального давления вазодилататоры;
2) артериовенозное шунтирование крови;
3) рост сопротивления микрососудов, который усиливается адгезией клеточных элементов крови к эндотелию, что резко уменьшает просвет сосудов;
4) снижение вязкости крови;
5) увеличение проницаемости стенок микрососудов.
У больных с септическим шоком первично нарушено и тканевое дыхание, вследствие чего снижается потребление организмом кислорода и прогрессирует тканевая гипоксия. Из-за прямых и опосредованных токсических эффектов бактериального эндотоксина, оксида азота и TNF-α нарушаются процессы аккумулирования энергии при аэробном клеточном дыхании. Клетки постоянно пребывают в состоянии гипоэргоза, которое развивается в условиях нарастающей эндо(ауто)токсемии.

Гипоэргоз клеток кишечного барьера, а также воздействие иммуносупрессорных факторов и механизмов углубления общей иммунодепрессии снижает защитный потенциал кишечной стенки, что создает условие для транслокации микроорганизмов из кишечного содержимого и служит еще одной причиной нарастания токсемии [2, 7, 8, 16, 29].

Синдром гиперкатаболизма. Факторы и механизмы метаболической иммунодепрессии в патогенезе ПОН
Эффекты провоспалительных цитокинов и гормонов стресса в формировании синдрома гиперметаболизма и развитии полиорганной дисфункции
Развитие полиорганной дисфункции сопровождается расстройством основных путей обмена веществ. В стадии ПОН, когда реализуются повреждения основных органных систем, нарушения обмена носят настолько ярко выраженный характер [5, 7, 37], что позволяют характеризовать их как синдром гиперметаболизма (гиперкатаболизма), при котором глубокие нарушения касаются путей обмена липидов, углеводов и белков (табл.2).
Впервые метаболические проявления ответа организма на системный стресс, вызванный генерализованной инфекцией, были описаны в 1942 г., а позже обобщены Г. Селье [24]. Тогда же было отмечено наличие двух фаз в нарушении обмена веществ:
• первая фаза изменений метаболизма захватывает промежуток времени в 12-24 ч от начала воздействия инициирующего фактора. Эта фаза опосредована вазоконстрикцией и характеризуется снижением транспорта кислорода в ткани, гипотермией и нарушениями обмена веществ;
• вторая фаза – 2-14/21-е сутки – характеризуется активацией симпатоадреналовой системы, высоким темпом потребления кислорода тканями, интенсификацией процессов протеолиза в мышцах и другими нарушениями физиологических функций гипердинамического характера.
Спонтанная гипергликемия является наиболее часто выявляемым нарушением обмена у подобных пациентов [7], хотя возможна и гипогликемия из-за антагонистических отношений между провоспалительными цитокинами и глюкокортикостероидами (ГКС). В условиях сопутствующей СВР гиперцитокинемии ГКС не могут инициировать гипергликемический ответ, а глюкоза постоянно расходуется на обеспечение клеточного дыхания [5].
Обычно выработка глюкозы в печени увеличивается в ответ на выброс эндокринными железами адреналина, норадреналина, глюкагона и кортизола. При развитии ПОН гипергликемия сопровождается интенсификацией глюконеогенеза, и его интенсивность практически не зависит от экзогенно поступающей глюкозы. Аминокислоты мобилизуются из скелетных мышц и транспортируются в печень, где расходуются на синтез глюкозы, белков – адаптогенов ответа острой фазы и медиаторов СВР.
Расстройства обмена протеинов характеризуются перераспределением белков. Ускоренный катаболизм протеинов, инициированный ГКС, катехоламинами и особенно TNF-a [47], активно используется организмом в качестве источника промежуточных продуктов для синтеза в печени белков ответа острой фазы и активного глюконеогенеза.
При сепсисе повышенная скорость синтеза белков в печени не способна компенсировать резко возросший катаболизм протеинов в мышцах и висцеральных органах, что в итоге приводит к отрицательному азотистому балансу.
Гиперкортицизм, также наблюдаемый у больных с сепсисом, способствует интенсификации процессов гиперкоагуляции, развитию общей депрессии иммунитета и нарастанию гиперлипопротеинемии. Потери белка составляют порядка 20 г в сутки, в основном из соматического сектора, поэтому наиболее быстро развивается атрофия мышц, что проявляется прогрессирующим снижением массы тела – кахексией.
При гиперкатаболизме липиды являются наиболее активно расходуемым источником энергии [5]. Жировая ткань обеспечивает активный приток жирных кислот в кровоток, а затем в печень. В условиях генерализованной воспалительной реакции неадекватная перфузия тканей и развивающаяся тканевая гипоксия начинают тормозить процессы липолиза, а выброс цитокинов способствует снижению утилизации жирных кислот и триглицеридов за счет подавления активности соответствующих ферментов.

Основной чертой всей совокупности изложенных изменений обмена веществ является сочетание высокой потребности организма в различных субстратах для обеспечения возможности адаптации к повышенным затратам энергии с толерантностью тканей к этим же субстратам.

При ПОН важнейшую роль в развитии синдрома гиперкатаболизма играют медиаторы воспаления, в первую очередь цитокины, проявляющие ярко выраженную системную активность, и гормоны системной стрессовой реакции: катехоламины и ГКС. Из группы пептидных медиаторов наиболее значимыми метаболическими эффектами обладают IL-6 [56, 59] и TNF-α [47], которые в повышенных количествах вырабатываются иммунокомпетентными клетками при развертывании СВР, являющейся, как уже отмечалось выше, гипертрофированным вариантом ответа острой фазы.
По сравнению с прочими цитокинами, участвующими в формировании любых вариантов ответа острой фазы (табл.3), IL-1b – другой ранний провоспалительный цитокин – имеет более разнообразный спектр биологической активности: запускает каскад всех последующих событий. В частности, известно, что IL-1β способен, преодолевая гематоэнцефалический барьер, проникать в мозг и в паравентрикулярном ядре гипоталамуса стимулировать секрецию кортикотропин-рилизинг фактора, который, в свою очередь, повышает продукцию гипофизом адренокортикотропного гормона (АКТГ), который инициирует выброс ГКС из клеток коры надпочечников в кровь. При развертывании ответа острой фазы это приводит к усилению воздействия факторов стресса на все физиологические системы организма и оказывает мощный ингибирующий эффект на экспрессию в клетках генов интерлейкинов, что сдерживает последующую активацию иммунной системы. Следствием выработки макрофагами и Т-лимфоцитами значительных количеств TNF-α и возрастания его концентрации в кровотоке оказывается реализация системных эффектов и этого фактора. Системные эффекты TNF-α ярко выражены, и их возможность опосредована гипоталамусом.

Так, хорошо известно (табл.4), что TNF-α в физиологически избыточных концентрациях снижает аппетит и одновременно активирует процессы катаболизма, индуцирует синтез клетками печени белков острой фазы, увеличивает активность сторожевой полисистемы плазмы крови, а также подавляет деление гемопоэтических стволовых клеток. Это приводит к развитию анемии, лимфопении и формированию значимых субпопуляционных дисбалансов клеток иммунной системы.
Совместное системное воздействие на организм TNF-α и IL-1 (синтез которого TNF-α индуцирует), а также IL-α [59] сопровождается лихорадкой, сонливостью, повышением порога болевой чувствительности. TNF-α инициирует и функциональную активность клеток ряда эндокринных желез, что приводит к увеличению уровня АКТГ и гонадотропина, а также других гуморальных факторов, которые оказывают негативное воздействие на функциональную активность иммуноцитов. В еще более высоких концентрациях TNF-α вызывает симптомы септического шока.

Метаболическая иммунодепрессия
В метаболическом плане системным проявлением действия TNF-α является нарастающая кахексия. Неслучайно TNF-α известен также как кахексин. TNF-α помимо проявления системных эффектов как цитокинового медиатора генерализованной воспалительной реакции относительно рано начинает индуцировать механизмы иммунодепрессии, в частности посредством стимуляции липолиза [1]. Так, сочетанное регуляторное воздействие TNF-α и гормонов стресса на метаболизм липидов способствует увеличению содержания в крови не только глюкозы, но и неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). Однако НЭЖК уменьшают транспортные возможности крови в отношении кислорода, так как в избыточном количестве они резко ухудшают ее реологические свойства.
Следствием снижения реологических параметров крови оказывается ее перемещение преимущественно через сосудистые шунты и недостаточность микроциркуляции, что дополнительно уменьшает поступление кислорода в ткани и усугубляет тканевую гипоксию. В этих условиях единственной компенсаторной реакцией клеток может быть только увеличение потребления глюкозы. К этому следует добавить разобщающее действие жирных кислот на всю систему биологического окисления в клетках, включая и окислительное фосфорилирование. Все это приводит к снижению физиологически оптимального уровня продукции АТФ в митохондриях, активации процессов гликолиза и, соответственно, к повышению потребности в глюкозе клеток, которые уже страдают от нарушенного гипоксией неадекватного энергетического обмена. На пострецепторном уровне TNF-α также осуществляет функциональный блок анаболических эффектов инсулина. Этот вариант его биологической активности еще более усиливает последующие расстройства гормональной регуляции обмена веществ.
Негативное действие избытка ГКС на иммунную систему проявляется в уменьшении количества циркулирующих Т- и В-лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов и базофилов, которые депонируются в лимфоидной ткани [5]. Особенно значительно воздействие ГКС на макрофаги. Оно проявляется ограничением их способности к фагоцитозу и киллингу любых биообъектов, включая поврежденные клетки и эритроциты. Последним, в частности, объясняется нарушение процессов аккумулирования железа с последующим развитием анемии.

При синдроме гиперметаболизма различные варианты изменения обмена веществ, без сомнения, отражаются и на иммунокомпетентных клетках. В итоге уже в ранних стадиях развития септического процесса, практически параллельно генерализации воспаления, формируется состояние, которое можно охарактеризовать как метаболическую иммунодепрессию. Этим термином в специальной литературе обычно определяют комплекс вызванных расстройством обмена веществ негативных изменений в иммунной системе пациентов с различной патологией.

Таким образом, у больных с тяжелым сепсисом при развитии метаболической иммунодепрессии ключевыми патогенетическими компонентами разнообразных порочных кругов обмена веществ выступают:
• классические провоспалительные цитокины (преимущественно IL-1β и TNF-α);
• ГКС;
• метаболиты углеводного и липидного обменов – глюкоза и НЭЖК.
В формировании и углублении патологических процессов, лежащих в основе метаболической иммунодепрессии, наибольшее значение имеют эффекты ГКС, которые в высоких концентрациях негативно воздействуют на процессы и последовательность активации всей цитокиновой сети, а также на экспрессию в чувствительных клетках интерлейкиновых генов. При тяжелом сепсисе помимо инициации дисбаланса гормонально-цитокиновой регуляции ГКС также индуцируют синтез антифосфолипазных белков и процессы апоптоза лимфоцитов и эозинофилов.
Роль синдрома гиперметаболизма в патогенезе ПОН

Современная модель патогенеза ПОН отводит феномену гиперкатаболизма – аутоканнибализму – одно из центральных мест как универсальному компоненту формирования полиорганной дисфункции.


Именно развитие и прогрессирование синдрома гиперметаболизма, в патогенезе которого значимы факторы и механизмы метаболической иммунодепрессии, является одним из самых существенных моментов, предопределяющих вариант клинического исхода при формировании и углублении ПОН. С другой стороны, именно на этом уровне при критических состояниях любого генеза возможна эффективная фармакологическая коррекция, осуществляемая цитопротекторными и антигипоксическими лекарственными средствами (например препаратами на основе янтарной кислоты: российскими препаратами Реамберин, Цитофлавин, которые помимо соли янтарной кислоты и сбалансированного набора солей наиболее важных минеральных веществ дополнительно содержат кофакторы клеточного дыхания – рибоксин, рибофлавин, никотинамид).

Иммунная недостаточность при тяжелом сепсисе
Остро развивающуюся дисфункцию иммунной системы – вторичную иммунную недостаточность – с полным правом можно отнести к числу основных патогенетических звеньев тяжелого сепсиса [11-14]. В свою очередь, неотъемлемыми составляющими вторичной иммунной недостаточности при сепсисе являются:
• расстройства основных процессов регуляции иммунореактивности и последующая структурно-функциональная дезинтеграция иммунной системы;
• общая иммунодепрессия;
• нарушение участия иммунной системы в интеграционно-регуляторных взаимодействиях с основными органофизиологическими системами организма.
Глубина и глобальность формирующихся при тяжелом сепсисе иммунных расстройств, а также прямое участие факторов иммунной природы в процессах системной альтерации со всей очевидностью превращает иммунную дисфункцию в важнейший компонент ПОН. Наиболее существенные системные процессы, имеющие прямое отношение к патогенезу ПОН, – это дисбаланс компонентов иммунной системы как показатель ее дезинтеграции и общая (системная) иммунодепрессия как показатель несостоятельности. Идентификация конкретного структурно-морфологического звена иммунной системы при столь выраженной ее дисфункции имеет второстепенное значение. Однако несомненно, что нарушения глубинно затрагивают ее ядро – систему взаимодействующих клеток иммунореактивности, прежде всего мононуклеарные клетки с различной функциональной специализацией.
Оказалось, что у пациентов с тяжелым сепсисом дисфункция иммунной системы наблюдается чаще, чем несостоятельность любой другой органной системы, а проявлением ПОН у больных сепсисом является не только снижение витальных функций, но и развитие глубокой иммунодепрессии [11, 13, 14, 21, 28, 49, 52, 77]. Общая, или системная, иммунодепрессия нарастает параллельно с манифестацией признаков СВР, которая клинически может маскировать факт ее развития и углубления. Этот принципиально важный момент обычно не учитывается большинством специалистов, занимающихся проблемой интенсивной терапии больных с тяжелым сепсисом и септическим шоком. При анализе иммунных расстройств, характерных для тяжелого сепсиса, в основном обсуждаются иммунные нарушения активационного типа, сопутствующие СВР. Иммунные расстройства противоположной направленности, формирующие состояние общей иммунодепрессии, обычно во внимание не принимаются, хотя еще R. Bone (1996) [43] подчеркивал роль феномена угнетения иммунореактивности в генезе сопутствующего тяжелому сепсису «иммунологического диссонанса».

В перечень признаков ПОН, который сегодня рекомендован для практического использования, ни один из критериев иммунной недостаточности не включен, и это очевидный нонсенс.

В действительности тяжелая дисфункция иммунной системы является не просто ранним и надежным признаком развивающейся ПОН, а во многом обеспечивает ее возникновение и последующее прогрессирование. В наибольшей степени это связано с неадекватным функционированием гуморальных полипептидных медиаторных систем, активирующихся путем каскадного протеолиза (сторожевая полисистема плазмы крови, цитокины, лейкокинины, лизосомальные ферменты) и отвечающих на эти медиаторы клеток. Другой важнейший компонент дисфункции иммунной системы – общая иммунодепрессия. Формирование и углубление общей иммунодепрессии имеют важное практическое значение, ибо с этим звеном патогенеза дисфункции иммунной системы связано развитие последующих гнойно-септических осложнений [11, 13, 14].
Отсутствие действенного иммунитета к условно-патогенным возбудителям при развитии таких тяжелых инфекционных осложнений, как сепсис, тяжелый сепсис и септический шок, у больных различного профиля подтверждается самим фактом генерализации инфекции. Не будет преувеличенным утверждение, что по своей патогенетической сути сепсис является, прежде всего, иммунной несостоятельностью, при которой условно-патогенная флора становится агрессивной и способной вызвать генерализованную форму инфекции.
Индукторами общей иммунодепрессии являются системно действующие активационные гормоны и пептидные медиаторы: ГКС [5, 24, 63, 74] и эндогенные катехоламины [5], интерлейкины с иммуносупрессорной активностью (IL-10 и IL-4) [32, 52, 61, 77, 80], простагландин Е2, растворимые рецепторы TNF-α и эндогенный рецепторный антагонист IL-1 [21, 72]. Растворимые формы рецепторов и рецепторные антагонисты связывают избыточно продуцируемые при СВР провоспалительные цитокины в крови и межклеточных пространствах и противодействуют реализации их активности. При иммунодепрессии уменьшается также содержание антигенов тканевой гистосовместимости на цитоплазматических мембранах мононуклеарных фагоцитов, что угнетает их активность в качестве антигенпрезентирующих клеток и не позволяет иммунной системе эффективно противодействовать антигенемии, токсемии и эндо(ауто)токсикозу, сохраняя при этом активационный потенциал этих клеток и их способность участвовать в генерализации воспалительной реакции. В этом и есть одна из причин «иммунологического диссонанса» при тяжелом сепсисе.
Сепсис и несостоятельность иммунной системы. Патогенетическая структура вторичной иммунной недостаточности при тяжелом сепсисе
Как уже отмечалось, дисфункция иммунной системы сопутствует септическому процессу и во многом предопределяет его развитие, утяжеляя состояние пациента вплоть до развития жизнеугрожающего состояния. В клинической иммунологии выраженные расстройства иммунитета обычно трактуются как вторичная иммунная недостаточность [17].
Предпосылки иммунной недостаточности
Предпосылками развития дисфункции иммунной системы при сепсисе и ее выраженной формы – недостаточности – следует считать:
• наличие исходной иммунокомпрометации;
• нарушение естественных барьеров с транслокацией микроорганизмов и их токсинов;
• развитие шока и гипоксии;
• чрезмерную микробную нагрузку и инфицирование возбудителем высокой вирулентности;
• наличие в антигенном спектре возбудителя суперантигенов;
• воздействие факторов и механизмов СВР;
• развитие дисбаланса цитокиновой регуляции процессов иммунореактивности;
• формирование и углубление неспецифической и специфической иммуносупрессии;
• реализуемые в процессе лечения больных сепсисом ятрогенные воздействия, которые значимо угнетают иммунную систему.
При этом даже усиление иммунореактивности необходимо расценивать как следствие несостоятельности иммунорегуляции и общей разбалансированности иммунных реакций. Очевидно, что значимым механизмом развития вторичной иммунной недостаточности при любых инфекционных процессах является дисбаланс компонентов иммунной системы, прежде всего в регуляторном звене. Возможны несколько вариантов дисбаланса, которые будут рассмотрены ниже.
Общая характеристика иммунных расстройств и дефектные звенья
Наблюдаемые у больных сепсисом иммунные нарушения следует классифицировать [12, 14, 15] как комбинированный структурно-функциональный Т-лимфоцитарно-моноцитарный иммунодефицит. При этом нарушения в Т-клеточном звене иммунной системы полноценно не компенсируются активацией фагоцитарной составляющей клеточного и гуморального иммунитета. Если же подобная компенсация имеет место, то она непродолжительна и быстро сменяется декомпенсацией. Выраженность вторичного иммунодефицита данного типа является тем прогностическим фактором, который определяет выживаемость пациентов с тяжелым сепсисом [14].
При тяжелом сепсисе иммунные нарушения затрагивают как cтруктурно-морфологические звенья иммунной системы, так и функциональные составляющие клеток, отдельных звеньев иммунитета и иммунореактивности организма в целом. Подобные нарушения выявляются практически у всех пациентов с гнойно-септической патологией [31] (табл.5), а их анализ показывает, что различия между больными хирургического профиля, имеющими инфекционные осложнения, и донорами по всем исследованным параметрам иммунореактивности весьма значительны.
При тяжелом сепсисе выраженность выявляемых у таких пациентов иммунных нарушений еще более значительна [13, 14]. Так, возникают расстройства, которые не наблюдались у больных без признаков полиорганной дисфункции, в частности нарастает дисбаланс цитокинов основных функциональных групп [21] и усиливается общая иммунодепрессия, которая становится многофакторной. Это утверждение подтверждено независимыми группами исследователей. Результаты, полученные А.А. Останиным и соавт. (2002, 2004) [21, 31], представлены в табл.6. Другая группа исследователей оценивала несколько иные показатели иммунного статуса тяжелых больных с гнойно-септической патологией, однако получила в целом схожие результаты [3].

Таким образом, можно констатировать, что при тяжелом сепсисе наибольшее патогенетическое значение имеют следующие иммунные расстройства:
• уменьшение абсолютного количества лимфоцитов в периферической крови (лимфопения) на фоне лейкоцитоза и палочкоядерного сдвига в лейкоцитарной формуле;
• нарушения презентации антигенов (снижение уровня экспрессии активационного маркера HLA-DR на моноцитах/макрофагах и уменьшение относительного количества клеток, активно экспрессирующих этот маркер);
• нарушения пролиферации лимфоцитов, последующие расстройства клеточной кооперации, недостаточность основных функций клеточных компонентов иммунореактивности;
• прямые и косвенные дефекты иммунорегуляции (лимфопения, снижение доли зрелых Т-лимфоцитов – CD3+-клетки, Т-хелперов – CD4+-клетки, активированных лимфоцитов – CD25+-клетки; уменьшение пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на митоген и угнетение продукции IL-2 в условиях in vitro; цитокиновый дисбаланс (например отношение IL-1Ra/TNF-α>10).


Общая (системная) иммунодепрессия
Роль общей иммунодепрессии как патогенетически значимого компонента дисфункции иммунной системы у пациентов с тяжелым сепсисом требует отдельного обсуждения. Очевидным признаком общей иммунодепрессии, без сомнения, является лимфопения [14]. Динамическое наблюдение за состоянием пациентов с риском развития сепсиса показало, что у больных с неблагоприятным течением инфекционного процесса общее количество лимфоцитов в периферической крови прогрессивно уменьшается, и при достижении определенного порогового значения можно диагностировать сепсис [3]. Выявлены и описаны также другие признаки системной иммунодепрессии [11-14], диагностика которых возможна по параметрам иммунного статуса углубленного (аналитического) уровня, что требует современных лабораторных методов с использованием проточной цитофлюориметрии, культуральных методов бласттрансформации мононуклеаров и технологий иммуноферментного анализа. Предложен и способ определения выраженности общей иммунодепрессии у больных хирургического профиля с инфекционными осложнениями [21], основанный на оценке биологической (супрессорной или воспалительной) активности сыворотки крови. Суммарная активность всех факторов, отвечающих за формирование иммуносупрессии, оценивается in vitro по результатам воздействия такой сыворотки на культуру бласттрансформирующихся донорских мононуклеаров. Тем самым тестируется наличие той или иной (супрессивно-активационной) тенденции в биологической активности регуляторных факторов, циркулирующих в сыворотке больного. Эта тенденция количественно выражается через индекс супрессорной активности (ИСА), который при системной иммунодепрессии должен иметь значение 0,9 и меньше.
Вторичная иммунная недостаточность в условиях дефицита продукции эндогенного IL-2
При тяжелом сепсисе дефицит продукции эндогенного IL-2 является причиной неадекватности адаптивного иммунного ответа на антигены возбудителей, формируя IL-2-зависимые иммунные нарушения [15]. Одновременно развиваются расстройства восприятия цитокинов специализированными рецепторами клеток как активационных сигналов и уменьшается интенсивность продукции этих пептидных медиаторов мононуклеарными клетками. При гнойно-септической патологии наблюдаются и другие регуляторные дефекты, связанные с нарушениями цитокиновой регуляции.
Дефицит продукции IL-2 мононуклеарными клетками является основой формирования и углубления следующих патогенетических звеньев вторичной иммунной недостаточности:
• анергии лимфоцитов и недостаточности эффекторных функций мононуклеарных фагоцитов, специфических (CTL-клетки) и естественных  киллеров (NK-клетки);
• дисбаланса цитокиновой регуляции процессов клеточной кооперации;
• уменьшения экспрессии маркеров клеточной активации: CD25 на лимфоцитах и HLA-DR на моноцитах/макрофагах и антигенпрезентирующих клетках;
• нарушения процессов антигензависимой пролиферации и дифференцировки Т- и В-лимфоцитов;
• увеличения интенсивности апоптоза лимфоцитов и моноцитов.
Таким образом, основным итогом описанных иммунных расстройств, которые, как уже отмечалось выше, непосредственно зависят от недостатка продукции эндогенного IL-2 мононуклеарными клетками, является нарушение общей регуляции иммунной системы и дезорганизация ее интегративных взаимодействий с другими органами и системами организма.

Роль дисфункции иммунной системы в патогенезе ПОН
Существенной особенностью дисфункции иммунной системы у тяжелых больных хирургического профиля оказалась также ассоциация глубины общей иммунодепрессии, цитокинового дисбаланса и уровня IL-2, являющегося одним из основных мобилизационных цитокинов адаптивного иммунитета, с манифестацией признаков СВР. Анализ данных, представленных на рис. 7 [21], свидетельствует о том, что при нарастании проявлений генерализованной воспалительной реакции (определялась по количеству манифестируемых признаков SIRS – systemic inflammatory response syndrome) у пациентов с сепсисом возрастала частота встречаемости проявлений общей иммунодепрессии (диагностировалась по иммуносупрессивной активности сыворотки больного – ИСА сыворотки <0,8 – в отношении митогениндуцированной пролиферации донорских мононуклеаров in vitro) и цитокинового дисбаланса (например IL-1Rа/TNF-α ≥10). Как уже отмечалось, крайне важной является также способность мононуклеарных клеток больных сепсисом продуцировать один из интеграционно-регуляторных цитокинов, а именно IL-2, в условиях генерализованной воспалительной реакции, оцениваемой по манифестации ССВО (SIRS) (рис. 8).
Видно, что при генерализации воспаления мононуклеарные клетки пациентов с признаками SIRS существенно снижают способность к продукции IL-2 in vitro в сравнении с мононуклеарами здоровых доноров. Этот процесс сопровождается и уменьшением концентрации IL-2 в сыворотке крови у больных сепсисом. Угнетение продукции IL-2 мононуклеарными клетками более выражено у пациентов с признаками СВР, чем у пациентов хирургического профиля без клинических признаков генерализованной воспалительной реакции. Эти наблюдения подтверждают наличие IL-2-зависимой дисфункции иммунной системы у больных с признаками SIRS.
Сдвиг баланса цитокиновой регуляции в сторону иммуносупрессорных воздействий, который характерен для больных сепсисом, оказался максимальным при септическом шоке. Преобладание супрессорных тенденций иммунорегуляции у подобных пациентов было установлено [21] как прямым путем (по уровню суммарной биологической активности сыворотки), так и косвенно (на основании определения в циркуляции возрастающих концентраций основных «противовоспалительных» (иммуносупрессорных) цитокинов – IL-1Ra, IL-10, IL-6, MIP-1β.) При этом прослеживалась прямая корреляционная связь между концентрацией иммуносупрессорных цитокинов в сыворотке и тяжестью клинического состояния пациентов по шкале SOFA [79]. У более 80% больных сепсисом глубокую иммунодепрессию и цитокиновый дисбаланс определяют при развитии полиорганной дисфункции (по критериям MODS [71]). Дисфункция иммунной системы депрессивной направленности по частоте встречаемости у больных с тяжелым сепсисом превосходит дисфункцию любой другой органной системы (табл.7).
Описанные выше иммунные расстройства, формирующиеся на фоне выраженного дисбаланса цитокинов, приводят в итоге к регуляторной иммунной недостаточности, а затем – к структурно-функциональной дезинтеграции иммунной системы [11, 14, 43, 49, 52]. Естественно, что это сопровождается ее полной функциональной несостоятельностью. Многофакторная иммунодепрессия совместно с СВР предопределяет формирование ПОН, которая у больных с сепсисом проявляется не только снижением витальных функций, но и развитием глубокой иммунодепрессии. Можно полагать [12, 14], что тяжелая дисфункция иммунной системы депрессивной направленности оказывается не просто ранним и надежным признаком развивающейся ПОН, но во многом обеспечивает формирование и прогрессирование этого почти фатального состояния. Таким образом, развитие тяжелого сепсиса без иммунной несостоятельности действительно невозможно.
Выводы
Наблюдаемый в настоящее время уровень летальности при тяжелых формах сепсиса и септическом шоке [3, 18, 25, 33-35] не оставляет повода для оптимизма у специалистов, занимающихся этой проблемой. Сам факт обреченности трети пациентов, у которых установлены диагноз сепсиса и увеличение вероятности летального исхода в два раза при появлении признаков ПОН по двум органофункциональным системам, свидетельствуют либо о фатальности данного состояния, либо о несостоятельности принципов и приоритетов проводимого лечения. С другой стороны, неуклонный рост частоты тяжелых форм сепсиса и отсутствие ожидаемой эффективности от проводимой этиотропной терапии [9] заставляют усомниться не только в эффективности приоритетного направления лечения сепсиса – использования антибиотиков, но и в готовности медицинской науки к формулировке адекватной картины патогенеза сепсиса, а также к выработке на этой основе эффективной стратегии его лечения патогенетической направленности.
Сепсис как особое состояние организма имеет инфекционную природу, а его патогенез включает множество различных звеньев. Большинство значимых звеньев патогенеза сепсиса самым тесным образом взаимосвязано с факторами и механизмами иммунореактивности или же ими обусловлено, поэтому познание сути сепсиса без учета ведущей роли иммунной системы невозможно. В первую очередь это касается признания ключевого значения общей иммунодепрессии в патогенезе его тяжелых форм. Развитие септического процесса начинается с появления и резкого возрастания концентрации в системной циркуляции антигенов и других факторов со свойствами активаторов плазменных систем каскадного протеолиза, а также иммунокомпетентных и других клеток, способных к продукции медиаторов, которые потенцируют воспалительную реакцию. При генерализации основных патологических процессов ситуация развивается по сценарию неуправляемого системного кризиса, сопровождаемого расстройствами интегративной и целевой цитокиновой регуляции, и роль иммунной системы в этих процессах очевидна.
Тяжелые формы сепсиса быстро (через состояние ранней, или активационной, ПОН) или замедленно (через состояние поздней, или септической, ПОН) заканчиваются фатальным исходом. Дисфункция иммунной системы, включая расстройства депрессивной направленности, имеет место уже при развитии ранней ПОН, а при формировании септической ПОН становится определяющим звеном патогенеза.
Наблюдаемые у больных сепсисом иммунные нарушения являются комбинированным структурно-функциональным Т-лимфоцитарно-моноцитарным иммунодефицитом. Нарушения в Т-клеточном звене системы иммунитета полноценно не компенсируются активацией фагоцитарной составляющей и гуморального иммунитета, наблюдаемой при параллельно протекающем генерализованном воспалении. Выраженность вторичного иммунодефицита данного типа является тем прогностическим фактором, который определяет выживаемость пациентов. Иммунные дефекты при тяжелом сепсисе носят как функциональный, так и cтруктурно-морфологический характер и наблюдаются практически у 100% пациентов. Патогенетическая структура вторичной иммунной недостаточности данного типа свидетельствует о ее прямой зависимости от нарушения продукции мононуклеарными клетками интеграционно-активационных цитокинов, и в первую очередь – IL-2.

У пациентов с тяжелым сепсисом дисфункция иммунной системы наблюдается чаще, чем несостоятельность любой другой органной системы, а проявлением ПОН у больных сепсисом является не только снижение витальных функций, но и развитие глубокой иммунодепрессии. Иммунодепрессия нарастает параллельно с манифестацией признаков СВР, и синдром СВР клинически может маскировать факт ее формирования и углубления. Не будет преувеличением утверждение, что по своей патогенетической сути сепсис является, прежде всего, иммунной несостоятельностью, при которой условно-патогенная флора становится агрессивной и способной вызвать генерализованную форму инфекции. При сепсисе реализуется ничем не сдерживаемый «бунт» микроорганизмов-комменсалов.
Признание роли дисфункции иммунной системы в патогенезе сепсиса, бесспорно, будет способствовать совершенствованию способов диагностики и лечения генерализованных форм госпитальных инфекций, крайне опасных высокой вероятностью летального исхода, а более широкое применение подходов иммуноориентированной терапии может быть разумной альтернативой практике нерационального использования антибиотиков у больных сепсисом.


Литература
1.�Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспаление. – 2004. – Т. 3, № 1. – С. 8-20.
2.�Гологорский В.А., Гельфанд Б.Р., Багдатьев В.Е., Топазова Е.Н. Синдром полиорганной недостаточности у больных перитонитом // Хирургия. – 1988. – № 2. – С. 73-76.
3.�Гринев М.В., Громов М.И., Комраков В.Е. Хирургический сепсис. – СПб. – М., 2001. – 350 с.
4.�Гусев Е.Ю., Юрченко Л.Н., Черешнев В.А. и др. Варианты развития острого системного воспаления // Цитокины и воспаление. – 2008. – Т. 7, № 2. – С. 9-17.
5.�Зайчик А.Ш., Чурилов Л.П. Основы общей патологии. Часть 1. Основы общей патофизиологии: Учебное пособие для студентов медВУЗов. – СПб.: ЭЛБИ, 1999. – 624 с.
6.�Зербина Д.Д., Лукасевич Л.Л. Диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови. – М.: Медицина, 1989. – 256 с.
7.�Зильбер А.П. Этюды критической медицины. – М.: МЕДпресс-информ, 2006. – 568 с.

8-80: литература находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология