Алгоритм надання медичної допомоги хворим на саркоїдоз

Саркоїдоз – багатосистемне захворювання невідомої етіології, яке характеризується гістологічно неказеозною гранульомою. Ця хвороба має різноманітні прояви: від безсимптомних змін на рентгенограмі органів грудної клітки до важкого мультиорганного ураження. Відповідно, під час обстеження та лікування хворих на саркоїдоз рекомендовано застосовувати мультидисциплінарний підхід.
У пропонованій статті узагальнено етапи діагностики та методи лікування на підставі сучасних гіпотез етіопатогенезу цієї хвороби. Наголошуємо на потребі виваженого підходу під час визначення тактики ведення хворих (лікування або активне спостереження) з урахуванням активності процесу, впливу фармакотерапії на перебіг захворювання та можливого розвитку небажаних побічних ефектів. Пропонуємо розглянути альтернативні методи лікування й інтегральну систему спостереження за хворими на саркоїдоз.

Саркоїдоз як самостійна нозологічна форма відомий понад сто років, проте і донині на багато питань, пов’язаних із цим захворюванням, не отримано відповідей. Передусім не з’ясовано причину його виникнення, а також багато контрверсій у патогенезі саркоїдозу, не розроблено єдиних підходів до терапії [5, 7, 11, 15, 18]. Більшість хворих на саркоїдоз в Україні залишається під спостереженням фтизіатрів. Така система склалася емпірично в Радянському Союзі, коли найпоширенішою була теорія, згідно з якою саркоїдоз вважали «особливою формою туберкульозу». Цей підхід і нині призводить до того, що хворих на саркоїдоз госпіталізують (часто без потреби) у фтизіатричні відділення на 3-4 міс, що супроводжується ризиком інфікування туберкульозом, а також призначають тривалу необґрунтовану протитуберкульозну терапію. Крім того, через занадто часті рентгенологічні обстеження такі пацієнти отримують значне променеве навантаження [4]. А якщо врахувати економічні затрати, то стає зрозумілим, наскільки важливими є сучасні знання про саркоїдоз.
Фтизіатрична служба відіграє велику роль у ранньому виявленні внутрішньогрудного саркоїдозу, особливо за безсимптомного перебігу захворювання та непідтвердженого діагнозу туберкульозу [2]. Проте в сучасних умовах забезпечити всебічне обстеження пацієнта з підозрою на саркоїдоз, верифікувати діагноз, прийняти рішення про лікування можна лише в разі координованої роботи багатьох фахівців (зокрема імунолога та пульмонолога) за достатнього лабораторно-інструментального потенціалу (сучасний діагностичний центр) [3, 8, 19]. Тому розроблення інтегральної моделі діагностики саркоїдозу та спостереження за такими хворими в Україні дасть змогу поєднати всі наукові досягнення, адаптувати міжнародну угоду із саркоїдозу до особливостей вітчизняної системи охорони здоров’я, врахувати етико-правові аспекти, що зрештою забезпечить високу якість діагностики саркоїдозу, його моніторингу, застосування сучасних схем терапії.

Мета роботи
Стандартизація обсягу первинних обов’язкових і додаткових методів досліджень при саркоїдозі та підвищення ефективності лікування хворих шляхом впровадження диференційованого застосування медикаментозних програм.
Основні завдання:
1. Чітко визначити етапи діагностики саркоїдозу для вчасного та достовірного виявлення захворювання.
2. Розробити оптимальні режими лікування шляхом диференційованого застосування кортикостероїдів.
3. Визначити місце альтернативних методів лікування.
Пропонований підхід до надання медичної допомоги хворим на саркоїдоз розроблений автором з використанням найновіших досягнень медицини в цій галузі на основі власного 20-річного досвіду ведення 384 хворих із цією патологією.
Медико-соціальна значущість згаданої розробки визначається зростанням показників поширеності саркоїдозу в Україні, що вимагає впровадження нових ефективних методів діагностики захворювання, визначення ступеня активності процесу, прогностичних критеріїв та адекватної лікувальної програми, моніторингу життєво важливих функціональних показників, організації чіткого обліку та диспансерного спостереження хворих на саркоїдоз. Отримані останніми роками відомості про імунну дисфункцію як основу розвитку саркоїдозу є підставою для обов’язкового залучення клінічного імунолога до ведення хворих на саркоїдоз та диспансерного спостереження.

Саркоїдоз – багатосистемне імунозалежне запальне захворювання невідомої етіології, яке найчастіше уражає дорослих молодого віку і може проявлятися прикореневою лімфаденопатією, інфільтрацією легеневої тканини й ураженням очей і шкіри. Діагноз саркоїдозу встановлюють на підставі клініко-рентгенологічних обстежень, підтверджених гістологічними ознаками розвитку епітеліоїдноклітинних гранульом без казеозних змін. При саркоїдозі найчастіше (понад 90% випадків) уражаються внутрішньогрудні лімфатичні вузли (ВГЛВ) та легені [20, 24, 26].

Епідеміологія
Епідеміологічні дослідження підтверджують збільшення захворюваності на саркоїдоз та зростання його поширеності в усьому світі. Згідно з узагальненими статистичними даними, показник поширеності саркоїдозу в світі становить 20 на 100 тис. населення [17, 24, 27]. Щороку кількість хворих на саркоїдоз у промислово розвинутих країнах збільшується приблизно на 1,9%. Найвищий рівень захворюваності на саркоїдоз установлено в осіб віком 20-40 років. Згідно з даними більшості досліджень, жінки хворіють дещо частіше (53%), ніж чоловіки. Загальна смертність від саркоїдозу становить 1-5% і настає в більшості випадків унаслідок розвитку дихальної недостатності [12, 20, 26].

Етіологія
Етіологію захворювання не встановлено. Серед причин саркоїдозу виділяють генетичні передумови та чинники довкілля (бактерії, гриби, віруси та хімічні сполуки – берилій, цирконій, сосновий пилок, арахісовий пил, а також пил глини тощо) [5, 7, 20, 21].

Патогенез
При саркоїдозі розвиваються гранульоми імунного типу, які є наслідком дисбалансу імунорегуляторних клітин і послаблення Т-клітинної ланки імунітету з органним підвищенням імунологічної реактивності. У формуванні гранульоми основну роль відіграють активовані альвеолярні макрофаги, які трансформуються в багатоядерні гігантські клітини, а згодом – в епітеліоїдні клітини. Цим процесам сприяє низка хемотаксичних факторів. Взаємодія з ними Т-хелперів І типу за допомогою ІЛ-12 та костимулюючого фактора В7 супроводжується індукуванням продукції основного фактора росту – ІЛ-2, а також γ-інтерферону та фактора некрозу пухлин a (ФНП-α). Унаслідок цього відбувається гіперактивне формування гранульоми, що асоціюється з опосередкованою через активні клітини гіперчутливістю та деструкцією тканин. Цей процес також ремодулюється впливом хемокінів, зокрема RANTES, молекул адгезії, особливо селектинів, матричних рецепторів родини інтегринів, костимулюючих факторів В7 та CD28 та групами інтерлейкінів (ІЛ-12, ІЛ-15, ІЛ-18). Реалізація цього процесу на органному рівні може бути представлена у вигляді трьох взаємопов’язаних (проте не обов’язкових у конкретного хворого) стадій: лімфоцитарна інфільтрація (альвеоліт) – епітеліоїдноклітинна гранульома (гранулематоз) – інтерстиціальний фіброз [12, 17, 20, 32, 39].

Клініка
Саркоїдоз характеризується різними кліничними формами, які виникають на різних етапах захворювання і залежать від локалізації ураження, тривалості хвороби, її фази [1, 6, 9, 10, 24, 33]. Клінічна симптоматика саркоїдозу різної локалізації узагальнена в табл. 1.
У 10-12% випадків саркоїдоз проявляється симптомами інтоксикації. Частота безсимптомних форм хвороби коливається в широких межах (від 10 до 35%). Часто початок хвороби малопомітний та поступовий. Майже в половині (40-50%) випадків саркоїдоз органів дихання виявлено під час профілактичного флюорографічного обстеження [2, 4, 10, 20]. Приблизно в 10-20% випадків саркоїдоз починається гостро. Симптомокомплекс, який охоплює лімфаденопатію середостіння, підвищення температури тіла, вузлувату еритему, артралгії та підвищення ШОЕ, має назву синдрому Лефгрена. Цей синдром спостерігають приблизно у 15% хворих, переважно в жінок до 30 років [1, 9]. У хворих з гострим перебігом саркоїдозу описано також синдром Хеєрфордта – Вальденстрема, який проявляється лімфаденопатією середостіння, лихоманкою, паротитом, переднім увеїтом і парезом лицевого нерва [20].

Діагностика
Діагностика саркоїдозу охоплює сукупність клінічних, лабораторних критеріїв і характерних змін, виявлених під час інструментальних методів дослідження. Найдостовірнішою залишається морфологічна верифікація саркоїдозу за результатами біопсій [2, 3, 8, 10, 13, 19, 36]. Для встановлення діагнозу хворого слід госпіталізувати в спеціалізований пульмонологічний центр (діагностичне відділення фтизіопульмонологічного центру) терміном на 5-10 днів. Після встановлення діагнозу пацієнта спостерігають амбулаторно. Контрольне обстеження хворих на саркоїдоз упродовж першого року після встановлення діагнозу необхідно проводити кожні 3 міс. Частота подальших обстежень залежить від стадії, активності, характеру перебігу захворювання та його наслідків. Лікування, яке хворі на саркоїдоз мають отримувати впродовж тривалого періоду (3-12 міс і більше), необхідно проводити в амбулаторних умовах зі збереженням працездатності (в тому разі, якщо не відбувається прогресування дихальної та серцевої недостатності). Недоцільним вважаємо штучне обмеження працездатності хворих на саркоїдоз (особливо за відсутності клінічних проявів) і проведення кортикостероїдної терапії в сукупності з призначенням протитуберкульозних препаратів упродовж 3-4 міс у протитуберкульозних стаціонарах.
Методи лікування хворих на саркоїдоз: базова медикаментозна терапія (кортикостероїди, цитостатики, хлорохін) та додаткова терапія (препарати калію, антиоксиданти, пентоксифілін) [2, 5, 8, 14, 15, 18, 22, 29, 31, 34, 35, 37, 38].

Протокол ведення хворих на саркоїдоз
Модель клінічного випадку
Саркоїдоз є системним гранулематозом, який пов’язаний з морфофункціональними змінами системи фагоцитуючих мононуклеарів. Найчастіше і найшвидше в патологічний процес залучаються ВГЛВ, легенева тканина, плевра. Через це найпоширенішим є саркоїдоз органів дихання.
У 1999 р. Європейським респіраторним товариством, Американською торакальною спілкою і Всесвітньою організацією з саркоїдозу та інших гранулематозних захворювань прийнято Консенсус із саркоїдозу [24].

Затверджено п’ять рентгенографічних стадій легеневих змін при саркоїдозі:
0 – рентгенограма органів грудної клітки в нормі (без видимих рентгенологічних змін діагноз саркоїдозу не може бути виключеним у разі ураження шкіри);
І – білатеральна прикоренева лімфаденопатія (можлива паратрахеальна аденопатія);
ІІ – білатеральна прикоренева лімфаденопатія в сукупності з легеневою інфільтрацією;
ІІІ – легенева інфільтрація (без прикореневої лімфаденопатії);
ІV – легеневий фіброз.

У хворих на саркоїдоз ІІ-ІІІ стадій рентгенологічні зміни в легенях відрізняються суттєвою варіабельністю, що дає змогу виділити чотири підстадії:
ІІ-ІІІА – посилення та сітчаста деформація легеневої структури;
ІІ-ІІІБ – поширені двобічні дрібновогнищеві тіні в легенях;
ІІ-ІІІВ та ІІ-ІІІГ – середньовогнищеві та великовогнищеві тіні.


Ознаки та критерії діагностики захворювання, їх фази, стадії, ускладнення
1. Клінічні ознаки (див. табл. 1).
2. Рентгенографічні критерії (табл. 2).
3. Патоморфологічні критерії:
а) стадія альвеоліту: потовщення альвеолярних перегородок, скупчення макрофагів і лімфоцитів, поодинокі гігантські клітини Пирогова – Лангханса;
б) гранулематозна стадія: епітеліоїдні клітини без казеозного некрозу, в периферичній ділянці гранульоми – лімфоїдно-клітинна інфільтрація, скупчення лімфобластів і макрофагів;
в) стадія фіброзу: гіалінова фіброзна гранульома.
4. Результати радіоізотопного дослідження: визначається ступінь поглинання ізотопу цитрату галію тканинами з гранулематозними змінами.
5. Ендоскопічні ознаки: ектазія судин, горбкові висипання на слизовій оболонці бронхів, неспецифічний ендобронхіт, ішемічні плями, розширення карини, збільшення кутів відходження часточкових бронхів, можливе стискання сегментарних бронхів.
6. Клітинний склад рідини бронхоальвеолярного лаважу (БАЛ): лімфоцитарний.
7. Шкірні проби: негативна туберкулінова проба.
8. Дослідження функції зовнішнього дихання: відсутність змін в І стадії захворювання, помірно виражений рестриктивний тип порушень, помірне зниження дифузійної властивості легенів.
9. Імунологічні критерії: зниження субпопуляційного індексу лімфоцитів у периферичній крові – CD4+/CD8+<1,5-2,0; підвищення субпопуляційного індексу лімфоцитів у рідині БАЛ – CD4+/CD8+>2,0-3,0; пригнічення функціональної активності Т-лімфоцитів у периферичній крові в реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з фітогенаглютиніном (ФГА) та підвищення їх функціональної активності в рідині БАЛ; гіперактивність гуморальної системи (підвищений загальний рівень IgG, ЦІК, гіпергаммаглобулінемія).
Цитокіновий профіль: підвищені рівні в рідині БАЛ ІЛ-2, ІЛ-12, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-15.
10. Лабораторні показники: лейкопенія, лімфопенія, моноцитоз, можливе підвищення ШОЕ; гіперкальціємія, гіперкальціурія; гіпергаммаглобулінемія; підвищені рівні ангіотензинперетворювального фермента (АПФ), лізоциму в сироватці крові.

Основні форми саркоїдозу:
1. Саркоїдоз ВГЛВ.
2. Саркоїдоз легенів і ВГЛВ.
3. Саркоїдоз легенів.
4. Генералізований саркоїдоз з ураженням органів дихання.
5. Позагрудна форма саркоїдозу.

Характеристика перебігу захворювання
Фази розвитку захворювання:
• активна (характеризує активність процесу у вперше виявлених хворих, а також загострення процесу під час і після проведення лікування);
• фаза регресії (відображає затихання процесу);
• фаза стабілізації (відображає схильність до фіброзування).
Перебіг захворювання:
• абортивний;
• сповільнений;
• прогресуючий (постійна активність саркоїдозу з появою нових вогнищ дисемінації);
• хронічний (без виражених ознак регресії або прогресування).
Ускладнення:
• стеноз бронха (компресійний, фіброзно-рубцевий);
• ателектаз і гіпопневматоз, емфізема легенів;
• дихальна та серцева недостатність;
• спонтанний пневмоторакс;
• бронхіт;
• приєднання мікотичного агента (кандидомікозу, аспергільозної міцетоми), туберкульозу легенів, вторинної інфекції.
Залишкові зміни після клінічного вилікування:
• післясаркоїдозний пневмосклероз;
• дифузна або бульозна емфізема;
• адгезивний плеврит;
• фіброз коренів легенів з кальцинуванням лімфовузлів.

Маркери активності саркоїдозу
Рутинні методи («золотий стандарт»):
• клінічні критерії активності: підвищення температури тіла, посилення задишки та кашлю, увеїт, вузлувата еритема, висипання, поліартралгія, дактиліт, міопатія, нейропатія, лімфаденопатія, паротит і збільшення слізних залоз, червоні рубці, серцева аритмія;
• рентгенологічні критерії активності (див. табл. 2);
• дослідження вентиляційної функції легенів (порушена).
Необов’язкові дослідження:
• визначення АПФ у сироватці крові (підвищений рівень);
• сканування радіоактивним галієм (накопичення у гранульомах);
• комп’ютерна томографія високої роздільної спроможності;
• співвідношення клітинних популяцій в рідині БАЛ.
Умови, в яких потрібно надавати медичну допомогу хворим на саркоїдоз
Амбулаторні умови: поліклініка, диспансерні відділення фтизіопульмонологічних об’єднань, центрів клінічної імунології, діагностичний центр.
Стаціонарні умови: спеціалізоване пульмонологічне відділення, діагностичне відділення фтизіопульмонологічних об’єднань.
Санаторні умови: санаторії пульмонологічного та загального профілів.
Перелік та обсяг обов’язкових медичних послуг (див. рисунок)
Обсяг досліджень в умовах поліклініки (діагностичного центру, центрів клінічної імунології):
• загальний клінічний аналіз крові;
• загальний аналіз сечі;
• рентгенографія органів грудної клітки в прямій і боковій проекціях;
• спірографія;
• ЕКГ;
• УЗД внутрішніх органів;
• фібробронхоскопія з БАЛ і цитологічне дослідження БАЛ;
• дослідження основних показників клітинного та гуморального імунітету;
• комп’ютерна томографія легенів (за можливості);
• туберкулінова проба [3, 4, 8].
Обсяг досліджень в умовах спеціалізованого стаціонару:
• томографія середостіння (якщо вона не була проведена на амбулаторному етапі);
• комп’ютерна томографія (якщо вона не була проведена на амбулаторному етапі);
• клінічний аналіз крові, аналіз сечі (якщо після попереднього дослідження минуло понад 2 тиж), дослідження основних біохімічних показників активності процесу;
• дослідження основних показників гуморального імунітету (ЦІК, імуноглобуліни) та показників клітинного імунітету (загальна кількість Т-лімфоцитів, співвідношення субпопуляцій CD4+/CD8+, функціональна активність Т-лімфоцитів і природних кілерів), якщо воно не проведено на амбулаторному етапі;
• спірографія; за потреби детальнішого дослідження функції зовнішнього дихання – загальна плетизмографія, вимір дифузійної здатності легенів;
• ЕКГ, за потреби – ЕхоКГ;
• біопсія периферичних лімфовузлів і утворень шкіри (за їх наявності);
• бронхоскопія з трансбронхіальною біопсією легені чи лімфатичного вузла і проведенням діагностичного БАЛ (для дослідження клітинного складу та показників стану органного імунного статусу). Трансбронхіальну біопсію за потреби можна замінити медіастиноскопією (за наявності лімфаденопатії середостіння), торакоскопією або трансторакальною пункцією (за наявності поширених вогнищевих і (або) інтерстиціальних змін у легеневій тканині). Відкриту біопсію легенів проводять у випадках, якщо інші методи отримання біопсійного матеріалу виявилися неінформативними;
• доцільне проведення консультацій спеціалістами залежно від характеру позалегеневих уражень [3, 4, 8, 19, 36].

Алгоритм надання медичної допомоги хворим на саркоїдоз

Обсяг обов’язкових терапевтичних заходів
Базова терапія саркоїдозу полягає в застосуванні кортикостероїдів. Не призначають кортикостероїди хворим з безсимптомним та малосимптомним перебігом саркоїдозу, який проявляється помірним збільшенням ВГЛВ (І стадія) з чітко вираженою тенденцією до їх зменшення через 2-3 міс від моменту виявлення захворювання за відсутності позалегеневих уражень, порушень функції зовнішнього дихання та інших ознак активності процесу.
Показаннями до призначення системних кортикостероїдів є прогресування патологічного процесу, зростання інтенсивності бронхолегеневих симптомів, перехід саркоїдозу у ІІ та ІІІ стадії, поява позалегеневих уражень, особливо життєво важливих органів (центральна нервова система, серце, очі, нирки), гемолітична анемія, гіперкальціємія, поліартралгія [2, 10, 18, 20, 22, 24, 28, 31, 35].
Протокол застосування кортикостероїдів:
• І фаза (4-6 тиж): преднізолон у добовій дозі 0,5-1,0 мг/кг (зазвичай 30-60 мг/добу);
• ІІ фаза (після 4-6 тиж у разі поліпшення стану): зменшення дози преднізолону на 5-10 мг кожні 4-8 тиж (зазвичай 15-30 мг/добу);
• ІІІ фаза (в разі поліпшення стану – підтримувальна терапія упродовж 6-8 міс): преднізолон у добовій дозі 0,25 мг/кг і меншій (зазвичай 10-15 мг/добу).
Загальна тривалість лікування – приблизно один рік [2, 20, 35]. Високі дози пероральних кортикостероїдів (80-100 мг/добу преднізолону упродовж 4-12 тиж) варто призначати (за потреби) в разі ураження серця, центральної нервової системи, очей, верхніх дихальних шляхів. В окремих випадках доцільне проведення пульс-терапії кортикостероїдами, зокрема метилпреднізолоном 500-1 000 мг/добу впродовж 3 діб.
Інгаляційні кортикостероїди (ІКС) показані у таких випадках:
1) наявність кашлю з гіперреактивністю бронхів чи без неї;
2) рання стадія захворювання з помірно вираженими ознаками бронхолегеневого ураження чи порушенням легеневої функції;
3) як альтернатива пероральним кортикостероїдам у хворих, які потребують тривалої підтримувальної терапії низькими дозами преднізолону.
Рекомендовано застосовувати будесонід у високій дозі (від 800 до 1 600 мкг 2 рази на добу) [31].
Режими терапії:
Комбінована терапія кортикостероїдами: преднізолон у добовій дозі 20 мг у сукупності з будесонідом у добовій дозі 1 600 мкг.
Послідовна терапія: преднізолон у добовій дозі від 60 до 15 мг упродовж 12-24 тиж з подальшим застосуванням будесоніду в добовій дозі 1 600 мкг.

Обов’язкові додаткові терапевтичні заходи
Препарати калію призначають протягом усього курсу терапії кортикостероїдами: аспаркам, панангін по 2-3 таблетки на добу; препарати з антиоксидантними властивостями: вітамін Е в капсулах або масляному розчині у дозі 300-600 мг/добу впродовж 2-3 міс, препарати a-ліпоєвої кислоти (берлітіон, еспаліпон у дозі 300-600 мг/добу впродовж 2-3 міс).
Перелік та обсяг додаткових медичних послуг
Додаткові необов’язкові дослідження:
• рентгенопневмополіграфія;
• перфузійна сцинтиграфія;
• ядерно-магнітно-резонансна томографія (ЯМРТ);
• 24-годинне Холтерівське моніторування;
• визначення певних показників периферичної крові:
• які характеризують макрофагально-гранулематозну фазу: кальцитріол, АПФ, лізоцим, карбоксипептидаза N, термолізинподібна металопептидаза, неоптерин, ІЛ-12;
• які пов’язані з лімфоцитами: β₂-мікроглобулін, розчинний рецептор ІЛ-2, аденозиндезаміназа, γ-інтерферон, імунні комплекси;
• які асоційовані з позаклітинним матриксом: сироватковий проколаген-3-пептид, гіалуронан, фібронектин, вітронектин;
• сироваткових пневмопротеїнів як маркерів запалення при інтерстиціальних хворобах легенів: клітин Клара СС16, KL-6 та сурфактантного протеїну-D.

Альтернативні методи лікування
Показаннями до застосування інших (ніж кортикостероїди) препаратів є: відмова пацієнтів вживати кортикостероїди, непереносимість кортикостероїдної терапії, прогресування захворювання, незважаючи на адекватну дозу та тривалість такого лікування, потреба в стероїд-спаринговому препараті (якщо хворий потребує тривалої підтримувальної терапії преднізолоном у дозі, не нижчій ніж 15 мг/добу, і існує, принаймні, одна проблема, пов’язана з токсичністю кортикостероїдів).

Медикаментозна терапія
Метотрексат – антиметаболіт фолієвої кислоти з імуносупресивними та протизапальними властивостями. Застосовують препарат перорально або внутрішньом’язово. Початкова доза становить 7,5 мг раз на тиждень. Дозу поступово збільшують (на 2,5 мг кожні 2 тиж) до досягнення дози в 10-15 мг раз на тиждень. Тривалість лікування – принаймні 4-6 міс. Метотрексат справляє гепатотоксичну дію, може бути причиною фіброзу печінки, що вимагає ретельного моніторингу рівня амінотрансфераз та функції органа [25].
Циклофосфамід – алкілувальний цитостатичний препарат з протизапальними властивостями. Для лікування хворих на саркоїдоз його застосовують рідко, переважно як стероїд-спаринговий препарат. Циклофосфамід рекомендують призначати перорально 1 раз на день. Початкова доза становить 25-50 мг/добу, поступово її збільшують до 150 мг/добу під контролем рівня лейкоцитів у периферичній крові [20].
Азатіоприн – цитостатичний препарат, який застосовують як засіб другого ряду в лікуванні саркоїдозу (найоптимальніше – як стероїд-спаринговий препарат). Рекомендовано застосовувати перорально 1 раз на добу в дозі 2 мг/кг, максимальна добова доза – 200 мг. Початкова доза становить 50 мг/добу, поступово її збільшують на 25 мг кожні 2-3 тиж. Тривалість лікування – 3-6 міс. Серед побічних ефектів часто відзначають нудоту, блювання, діарею [34].
Хлорамбуцил – алкілувальний цитостатичний препарат. Для лікування хворих на саркоїдоз застосовують рідко, переважно як стероїд-спаринговий препарат. Рекомендовано призначати внутрішньо 4 рази на добу в дозі від 0,1 до 0,2 мг/кг/добу [20].
Циклоспорин А – імуносупресивний препарат, інгібітор синтезу ІЛ-2. Досвід застосування в лікуванні пацієнтів із саркоїдозом обмежений. Оптимальна доза препарату не відома. Зазвичай рекомендують застосовувати 1 раз на добу в дозі від 5 до 10 мг/кг [37].
Хлорохін – антималярійний засіб з імуномодулювальними властивостями. Найчастіше використовують препарат делагіл для лікування саркоїдозу шкіри в дозі від 250 до 750 мг щоденно або через день. Тривалість лікування – 6-9 міс [14, 20].
Колхіцин застосовують для лікування саркоїдозного артриту та фіброзу легенів. Призначають перорально 1 або 2 рази на добу в дозі 0,6 мг [20].
Нестероїдні протизапальні препарати (ібупрофен, фенілбутазон, саліцилати й інгібітори ЦОГ-2) можуть зменшити вираженість симптомів запалення, проте їх не рекомендують для лікування легеневого саркоїдозу [20].
Пентоксифілін – ксантин з гемореологічною активністю. Крім того, препарат пригнічує ФНП-α, що проявляється антифібротичним ефектом. Рекомендовано застосовувати внутрішньо 2 рази на добу в дозі 12,5 мг/кг [20, 38].
Перспективний напрямок патогенетичної терапії саркоїдозу полягає у використанні моноклональних антитіл до ФНП-α, зокрема, інфліксимабу. Досвід застосування цього препарату при саркоїдозі обмежений, проте невеликі за обсягом клінічні дослідження свідчать про його високу ефективність у разі важких генералізованих форм саркоїдозу з ураженням шкіри, легенів, печінки, нирок і нервової системи [16, 23].
Поглибленого вивчення потребують окремі повідомлення про ефективну терапію саркоїдозу з використанням бактеріостатичних антибіотиків, зокрема, монотерапію низькими дозами міноцикліну та комбінації міноцикліну, азитроміцину та сульфометоксазолу/триметоприму [30].

Особливості надання медичної допомоги при саркоїдозі, її безпечність, можливі ускладнення та економічні показники
Медичну допомогу хворим на саркоїдоз у більшості випадків потрібно надавати в амбулаторних умовах. Такі пацієнти потребують госпіталізації лише для встановлення діагнозу (терміном на 5-10 днів). Тривалість диспансерного спостереження за хворими на саркоїдоз залежить від клінічної форми, характеру перебігу захворювання та його наслідків. У разі регресу саркоїдозу та наявності мінімальних післясаркоїдозних змін тривалість диспансерного спостереження становить 3 роки від моменту встановлення діагнозу. У разі формування дифузного фіброзу легенів, розвитку дихальної та серцевої недостатності, прогресуючого перебігу саркоїдозу диспансерне спостереження варто здійснювати пожиттєво.
Показаннями до госпіталізації в процесі диспансерного спостереження є:
• контрольне обстеження через 3-6 міс після встановлення діагнозу для оцінки ефективності лікування;
• загострення патологічного процесу, що вимагає корекції терапії та проведення еферентних методів лікування (зокрема плазмаферезу);
• прогресування дихальної та серцевої недостатності у хворих на саркоїдоз легенів ІІІ-IV стадії;
• розвиток спонтанного пневмотораксу (госпіталізація ургентна);
• лікування супутньої патології (мікотичного процесу, туберкульозу легенів, вторинної інфекції).
Саркоїдоз органів дихання І–ІІ стадії, як правило, не є показанням до проведення експертизи з визначення групи інвалідності.
Критеріями визначення ступеня стійкої непрацездатності є:
• розвиток позалегеневих уражень (очі, серце, нервова система);
• перехід хвороби в ІІІ-IV стадію;
• вираженість легеневої та серцевої недостатності;
• органічні та функціональні порушення інших органів і систем (за наявності позалегеневих уражень).
Проведення складних діагностичних втручань, особливо біопсійних методів, зумовлено потребою виключення передусім таких захворювань, як лімфогранулематоз, гістіоцитоз Х, лейоміоматоз, фіброзуючий альвеоліт, карциноматоз легенів, туберкульоз легенів, про що хворого варто поінформувати.
Медикаментозні програми лікування саркоїдозу складні і потребують повного інформування пацієнта про показання до призначення стероїдів чи препаратів другого ряду, а також про можливі ускладення медикаментозної терапії. Для запобігання розвитку ускладнень під час застосування кортикостероїдів потрібно дотримуватися дієтичного харчування (збалансований водно-сольовий режим, вживання препаратів калію і лужних мінеральних вод).
Тривала імуносупресивна терапія здатна спричинити розвиток вторинної інфекції (вірусної, бактеріальної, грибкової), що вимагає адекватної етіотропної терапії.
Вчасна та точна діагностика саркоїдозу, скорочення термінів стаціонарного етапу лікування таких хворих, застосування оптимальних режимів терапії, суворо регламентоване визначення ступеня непрацездатності, збереження соціального статусу пацієнта мають велике економічне значення.
Характеристика очікуваного результату лікування
Саркоїдоз органів дихання І та ІІ стадії у більшості випадків виліковується або шляхом спонтанного регресу, або завдяки застосуванню адекватної терапії.

Критерії вилікування:
• повна нормалізація даних рентгенологічного дослідження чи формування малих залишкових змін;
• нормальна вентиляційна здатність легенів;
• нормалізація показників клітинного та гуморального імунітету;
• відсутність скарг і відхилень.
Ці критерії є показанням до зняття з диспансерного обліку.

Неповне вилікування спостерігають у разі несвоєчасного та неадекватного лікування хворих із ІІ стадією саркоїдозу. Воно характеризується розвитком дифузного пневмосклерозу чи інтерстиціального фіброзу, помірним зниженням показників вентиляційної здатності легенів, скаргами на помірно виражену задишку, швидку втому. У разі трансформації в ІV стадію та вперше виявленого саркоїдозу ІV стадії розвиваються незворотні фіброзні зміни (рідше – хронічне легеневе серце).

Прогностичні чинники
Критерії сприятливого прогнозу саркоїдозу: вузлувата еритема, прояви гострого запалення (гарячка, поліартрит), І стадія розвитку захворювання, відсутність порушень вентиляційної здатності легенів, позалегеневих уражень життєво важливих органів.
Несприятливі прогностичні критерії: lupus pernio, хронічний увеїт, початок захворювання у віці понад 40 років, хронічна гіперкальціємія, нефрокальциноз, прогресуючий легеневий саркоїдоз, ураження слизової оболонки носа, нейросаркоїдоз, ураження кісток, міокарда, хронічна дихальна недостатність [20].

Вимоги до дієтичних призначеньі харчових обмежень
Під час терапії кортикостероїдами рекомендують:
• обмеження вживання рідини, вуглеводів, які легко засвоюються, солі; 
• виключення з раціону гострих і жирних страв;
• вживання лужних мінеральних вод.
Хворим на саркоїдоз, які не отримують кортикостероїди, варто виключити з раціону продукти, які містять багато кальцію, – молочні продукти, зокрема сир [4].

Вимоги до режиму праці, відпочинку та реабілітації
Хворі на саркоїдоз органів дихання І та ІІ стадії не потребують жодних обмежень у режимі праці, в т. ч. фізичної активності (заняття фізкультурою, плавання). Їх поведінка не повинна відрізнятися від звичної (до хвороби). Після виписування зі стаціонару пацієнт через 1-3 тиж може повернутися до роботи (за відсутності протипоказань). Обмеження режиму хворих на саркоїдоз ІІІ-IV стадії залежать від ступеня вираженості легеневої та серцевої недостатності.
Усім пацієнтам обов’язково потрібно уникати надмірної інсоляції (для запобігання активації патологічного процесу) [4].

Моніторування протоколу 
Критерії ефективності виконання протоколу мають прямий корелятивний зв’язок з критеріями ефективності лікування саркоїдозу.
• Суттєве поліпшення – повний регрес симптомів інтоксикації, респіраторних змін, ознак генералізації, нормалізація клініко-лабораторних показників, значне розсмоктування ВГЛВ і вогнищ дисемінації в легенях.
• Поліпшення – зникнення клінічних симптомів захворювання, наявність позитивної рентгенологічної динаміки процесу в органах дихання.
• Без змін – відсутність рентгенологічної позитивної динаміки за наявності деякого клінічного поліпшення і позитивних змін лабораторних тестів.
• Прогресування – постійна активність саркоїдозного процесу з появою нових вогнищ дисемінації в легенях та ураження інших органів.

Ефективність лікування оцінюють кожні 3 міс упродовж першого року та кожні півроку протягом другого. В разі прогресуючого перебігу захворювання ефективність терапії оцінюють кожні 2 міс.

Для оцінки функціонального стану пацієнта та потенціалу його здоров’я рекомендують використовувати опитування за допомогою анкети «EuroQo1(EQ-5D)», яка є багатофакторним інструментом для класифікації стану здоров’я. Вона охоплює п’ять категорій з трьома рівнями, що дає змогу визначити 243 можливі стани здоров’я.
Результати такого тестування використовують під час підрахунку затрат на лікування за рік залежно від якості життя.

Порядок реєстрації й оцінювання побічних ефектів і розвитку ускладнень
Дані про побічні ефекти лікування саркоїдозу реєструють у первинній медичній документації (історія хвороби, амбулаторна картка) й аналізують за чотирибальною шкалою:
0 – «відсутні побічні ефекти»;
1 – «мінімальні побічні ефекти»;
2 – «випадкові проблеми»;
3 – «суттєві проблеми».
Такий аналіз є важливим для моніторування ефективності терапії, визначення підтримувальної дози препарату базового лікування, потреби в застосуванні іншого лікарського засобу.

Висновки та рекомендації
1. Розроблений підхід з надання медичної допомоги хворим на саркоїдоз є базою для максимальної оптимізації діагностики, лікування та спостереження за пацієнтами.
2. Комплексна оцінка клініко-лабораторних показників і результатів інструментальних досліджень дає змогу визначити фазу активності саркоїдозу, стадію захворювання, характер перебігу та прогностичні критерії патології.
3. Своєчасна діагностика й адекватне лікування хворих на саркоїдоз дають змогу в більшості випадків запобігти прогресуванню хвороби, розвитку незворотних фіброзних змін, зберегти працездатність та оптимальну якість життя.
4. Збереження активності саркоїдозу на тлі традиційної кортикостероїдної терапії та розвиток ускладнень у разі її тривалого застосування є показаннями до призначення альтернативних методів лікування.
5. Складність проблеми системного саркоїдозу потребує нагромадження практичних спостережень, що сприятиме вдосконаленню класифікації та розробці відповідних стандартів.

Література
1. Белов Б.С., Гришаева Т.П. Узловатая эритема // Русский медицинский журнал. – 2005. – Т. 13, № 8. – С. 565-569.
2. Борисов С.Е., Соловьева И.П., Ефимьевский В.П. и др. Диагностика и лечение саркоидоза органов дыхания. Пособие для фтизиатров и пульмонологов // Пробл. туб. – 2003. – № 6. – С. 51-64.
3. Визель А.А., Булашова О.В., Амиров Н.Б. и др. Интегральная модель диагностики и наблюдения больных саркоидозом в современных условиях // Пульмонология. – 2003. – № 3. – С. 74-79.
4. Визель А.А., Гурылева М.Э. Ваш диагноз: саркоидоз. – М.: ГЭОТАР Медицина, 2002. – 48 с.
5. Визель А.А., Гурылева М.Э., Визель Е.А. Проблема лечения саркоидоза: повод для дискуссии и проведения контролируемых исследований // Клин. микробиол. антимикроб. химиотер. – 2004. – Т. 6, № 3. – С. 232-242.
6. Зубович Г.Л., Абрамовская А.К., Камышников В.С. и др. Показатели гомеостаза у больных саркоидозом органов дыхания // Пульмонология. – 1996. – № 2. – С. 50-54.
7. Интерстициальные болезни легких: Практическое руководство / Под ред. Н.А. Мухина. – М.: Литера, 2007. – 432 с.
8. Корнев Б.М., Моисеев С.В. Вопросы диагностики и лечения саркоидоза в практике терапевта // Тер. архив. – 1988. – № 10. – С. 121-125.
9. Корнев Б.М., Моисеев С.В. Узловатая еритема: ревматизм или саркоидоз? // Нов. мед. журнал. – 1996. – № 1-2. – С. 8-10.
10. Піддубний А.Ф. Клінічна і лабораторна діагностика саркоїдозу // Лабораторна діагностика. – 2000. – № 1. – С. 54-60.
11. Самцов А.В., Илькович М.М., Потекаев Н.С. Саркоидоз. – СПб.: Невский диалект, 2001. – 158 с.
12. Хоменко А.Г., Ерохин В.В., Филиппов В.П. и др. Саркоидоз как системный гранулематоз. – М.: Медицина, 1999. – 39 с.
13. Шмелев Е.И. Дифференциальная диагностика диссеминированных заболеваний легких неопухолевой природы // Рус. мед. журнал. – 2001. – Т. 9, № 21. – С. 919-922.
14. Baltzan M., Mehta S., Kirkham T.H., Cosio M.G. Randomized trial of prolonged hloroquine therapy in advanced pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – P. 192-197.
15. Baughman R.P. Therapeutic options for sarcoidosis: new and old // Curr Opin Pulm Med. – 2002. – Vol. 8. – P. 464-469.
16. Baughman R.P., Lower E.E. Infliximab for refractory sarcoidosis // Sarcoidosis Vasc. Diffuse Lung Dis. – 2001. – Vol. 18. – P. 70-74.
17. Baughman R.P., Lower E.E., du Bois R.M. Sarcoidosis // Lancet. – 2003. – Vol. 361. – P. 1111-1118.
18. Baughman R.P., Lynch J.P. Difficult treatment issues in sarcoidosis // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 41-45.
19. Drent M. Sarcoidosis: benefits of multidisciplinary approach // Eur. J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 14. – P. 217-220.
20. Drent M., Costabel U. Sarcoidosis // European Respiratory Monograph. – 2005. – Vol. 32. – 341 p.
21. Du Bois R.M., Goh N., McGrath D., Cullinan P. Is there a role for microorganisms in the pathogenesis of sarcoidosis? // J. Intern. Med. – 2003. – Vol. 253. – P. 4-17.
22. Fazzi P. Pharmacotherapeutic management of pulmonary sarcoidosis // Am. J. Respir. Med. – 2003. – Vol. 2. – P. 311-320.
23. Haley H., Cantrell W., Smith K. Infliximab therapy for sarcoidosis (lupus pernio) // Br. J. Dermatol. – 2004. – Vol. 150. – P. 146-149.
24. Hunninghake G.W., Costabel U., Ando M. ATS/ERS/WASOG statement on sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1999. – Vol. 160. – P. 736-755.
25. Lower E.E., Baughman R.P. The use of low dose methotrexate in refractory sarcoidosis // Am. J. Med. Sci. – 1990. – Vol. 299. – P. 153-157.
26. James D.G. Sarcoidosis 2001 // Postgrad. Med. J. – 2001. – Vol. 77. – P. 177-180.
27. Jindal S.K., Gupta D., Arragwal A.N. Sarcoidosis in developing countries // Curr. Opin. Pulmonol. Med. – 2000. – Vol. 6, № 5. – P. 448-454.
28. Judson M.A. An approach to the treatment of pulmonary sarcoidosis with corticosteroids: the six phases of treatment // Chest. – 1999. – Vol. 115. – P. 1158-1165.
29. Lower E.E., Baughman R.P. The use of low dose methotrexate in refractory sarcoidosis //Am. J. Med. Sci. – 1990. – Vol. 299. – P. 153-157.
30. Marshall T.G., Marshall F.E. Antibiotics in sarcoidosis – reflections on the first year // JOIMR. – 2003. – Vol. 1, № 3. – P. 2.
31. Milman N. Oral and inhaled corticosteroids in the treatment of pulmonary sarcoidosis: Acritical reappraisal //Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. – 1998. – Vol. 15. – P. 150-157.
32. Muller-Quernheim J. Immunological review: sarcoidosis: immunopathogenetic concepts and their clinical application // Eur. Respir. J. – 1998. – Vol. 12. – P. 716-738.
33. Okamoto H., Mizuno K., Ohtoshi E. Cutaneous sarcoidosis with cardiac involvement // Eur. J. Dermatol. – 1999. – Vol. 9, № 6. – P. 466-469.
34. Pacheo Y., Marechal C., Marechal F. et al. Azathioprine treatment of chronic pulmonary sarcoidosis // Sarcoidosis. – 1985. – Vol. 2. – P. 107-113.
35. Paramothayan S., Jones P.W. Corticosteroid therapy in pulmonary sarcoidosis: asystematic review // JAMA. – 2002. – Vol. 287. – P. 1301-1307.
36. Rizatto G. The role of thoracic surgery in diagnosing interstitial lung disease // Curr. Opin. Pulmonol. Med. – 1999. – Vol. 5. – P. 284-286.
37. Wyser C.P., van Schwalwyk E.M., Alheit B. et al. Treatment of progressive pulmonary sarcoidosis with cyclosporine A // Am J Respir Crit. Care Med. – 1997. – Vol. 156. – P. 1371- 1376.
38. Zabel P., Entzian P., Dalhoff K., Schlaak M. Pentoxifylline in treatment of sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. – 1997. – Vol. 155. – P. 1665-1669.
39. Ziegenhagen M.W., Fitschen J., Martinet N. et al. Serum level of soluble tumour necrosisfactor receptor II (75 kDa) indicates inflammatory activity of sarcoidosis // J. Intern. Med. – 2000. – Vol. 248. – P. 33-41.