Синдром нарушения толерантности к гистамину: этиология, патогенез, клиника, современные подходы к диагностике и лечению

страницы: 40-45

С.А. Зубченко, к.м.н., В.В. Чопяк, д.м.н., профессор кафедра клинической иммунологии и аллергологии Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого, С.Д. Юрьев, Украинская школа молекулярной аллергологии и иммунологии

Впоследние годы в клинической практике все чаще встречаются пациенты с проявлениями двух и более гистамин-индуцированных симптомов. В первую очередь такие пациенты могут обращаться к аллергологу или дерматологу с жалобами на периодические высыпания, которые сопровождаются зудом, особенно после приема пищи или ряда медикаментов. При детализации анамнеза выясняется, что у пациентов также часто бывают боли в животе, метеоризм, диарея, головные боли и др. Обычно консультация заканчивается назначением диеты, антигистаминных препаратов, пробиотиков, спазмолитиков, локально – эмольентов и т. д. На фоне данных рекомендаций состояние больного, конечно, улучшается, но после отмены терапии пациент снова обращается к врачу, а часто просто учится жить с данной проблемой.

Как улучшить качество жизни пациента? Что должен знать клиницист о синдроме низкой толерантности к гистамину?

В 1910 г. Henry Daleand и соавт. с Wellcome Labo­ratories впервые описали биогенный амин – гистамин (2-[4-имидазолил] этиламин), выделенный ими с Claviceps purpurea [7]. Впоследствии, в 1927 г. Best и соавт. доказали, что гистамин – это естественный компонент человеческого организма, который синтезируется из аминокислоты гистидина путем декарбоксилирования при участии фермента L-гистидиндекарбоксилазы, коферментом которой является пиридоксальфосфат (витамин В6) [24].

Гистамин производится во многих клетках организма (мастоциты, базофилы, желудочные энтерохроматофильные клетки, гистаминергические нейроны и др.), сохраняется внутриклеточно в везикулах и выделяется при стимуляции клеток, инициируя значительное количество физиологических и патологических процессов. В частности, гистамин способствует спазму гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, расширению сосудов и увеличению их проницаемости, усилению желудочной секреции, развитию тахикардии и аритмии, влияет на артериальное давление, нейропередачу, иммунокоррекцию и т. д. [15]. Гистамин также может синтезироваться в клетках эпидермиса, слизистой оболочке желудка и в нейронах. В этих клетках скорость его обмена довольно высокая, поэтому он почти не депонируется и выделяетсяпостоянно [12]. Многообразие эффектов гистамина связано с его способностью влиять на мембранные рецепторы различных клеток, которых в настоящее время описано четыре типа: H1-, Н2-, Н3- и Н4-гистаминорецепторы [19].

Знания о клинических эффектах гистамина необходимы многим практикующим врачам. К примеру, аллергологам, дерматологам, клиническим иммунологам важно знать, что дегрануляция тучных клеток с высвобождением гистамина может быть результатом связывания специфического антигена (в частности, аллергена) с FcωRI-рецептором на их поверхности. Активация тучных клеток также может происходить за счет неиммунных механизмов, а именно: стимулируют дегрануляцию нейропептиды (субстанция Р), компоненты системы комплемента (C3a и C5a), ряд цитокинов (интерлейкин-1 (IL-1), IL-3, IL-8, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), фактор активации тромбоцитов, липопротеиды, гиперосмолярность, состояние гипо­ксии, некоторые физические и химические факторы (экстремальная температура, травмы, вибрация, употребление алкоголя, ряд продуктов питания, медикаментов и т. д.) [16].

Катаболизм гистамина происходит двумя путями:

  • путем окислительного дезаминирования с образованием имидазолацетальдегида с участием фермента диаминооксидазы (DAO, ранее «гистаминаза») – внеклеточно;
  • путем метилирования имидазольного ядра к N4-метилгистамину при участии гистамин-N-метил трансферазы (HNMT) – внутриклеточно.

Фермент DAO накапливается в мембраноассоциированных везикулярных структурах эпителиальных клеток и высвобождается из них при стимуляции. DAO отвечает за уровень внеклеточного гистамина, который может повышаться после употребления богатой гистамином пищи или активации тучных клеток [21]. С другой стороны, фермент HNMT является цитозольным протеином, действие которого проявляется только во внутриклеточном пространстве [23]. Поэтому данные ферменты не конкурируют между собой за субстрат.

Синдром нарушения толерантности к гистамину (СНТГ) – это патологический процесс, который возникает вследствие дисбаланса между потреблением гистамина и способностью организма элиминировать его. Избыточное накопление гистамина приводит к развитию симптоматики, возникающей за счет связывания его с упомянутыми выше гистаминорецепторами. Определено, что указанный синдром имеют более 1% людей (в основном женщины среднего возраста). Однако существует мнение, что данный показатель значительно занижен из-за гиподиагностики СНТГ [14].

У здоровых людей ферментативный барьер клеток эпителия тонкой кишки обеспечивает DAO, противодействуя чрезмерному всасыванию в кровь гистамина внешнего происхождения. Нарушение толерантности к гистамину (НТГ), то есть увеличение уровня гистамина в плазме, может возникать в условиях недостаточности фермента или его ингибирования. В таких случаях развитие симптомов возможно даже при поступлении небольшого количества гистамина (например, с продуктами питания), который обычно хорошо переносится здоровыми людьми [22].

Причины снижения активности DAO могут быть разными: генетическая предрасположенность, заболевания желудочно-кишечного тракта (ЖКТ; воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, инфекции, паразитарные инвазии, мальабсорбция, дисбактериоз), хронические заболевания почек, вирусные гепатиты, цирроз печени, хроническая крапивница и др. [4]. Возможно угнетение активности DAO другими биогенными аминами, алкоголем или медикаментами (см. таблицу) [2]. Также активность DAO может уменьшаться при недостаточности кофакторов: витамина В6, С, микроэлементов Cu и Zn [8]. Некоторые вещества-гистаминолибераторы способны вызвать высвобождение гистамина из эндогенных источников организма [10]. Гормоны, которые выделяются во время стресса, способны как непосредственно активизировать мастоциты и высвобождать гистамин, так и негативно влиять на эпителий тонкой кишки, инициируя уменьшение синтеза DAO [3].

Источники гистамина и возможные причины повышения его уровня в организме

Причины

Источники

Натуральные продукты с большим количеством гистамина

Помидоры, баклажаны, шпинат, рыба, мясо курицы и мясо, которое долго хранилось. Все ферментативные продукты (творог, квашеная капуста, вино, пиво и т. д.)

Натуральные гистаминолибераторы

Ананас, бананы, цитрусовые, клубника, орехи, папайя, помидоры, лакрицы, специи, бобовые, какао, алкоголь; рыба, морепродукты, свинина, яичный белок

Гистаминолибераторы искусственного происхождения

Добавки (красители, консерванты, стабилизаторы, усилители вкуса, ароматизаторы)

Бактерии и дрожжи, которые способствуют продукции гистамина

Закваска, французский хлеб

Пищевые продукты, снижающие активность DAO

Алкоголь

Медикаменты, которые ингибируют активность DAO

Антиаритмические (верапамил, пропафенон), антибиотики (цефуроксим, клавулановая кислота, доксициклин, изониазид), антидепрессанты (амитриптилин, диазепам, ингибиторы МАО-1, галоперидол), противотошнотное (метоклопрамид), антигистаминные препараты (АГП; прометазин, циметидин), антигипертензивные (дигидролазин), бронходилататоры (аминофиллин, теофиллин), диуретики (фуросемид), муколитики (N-ацетилцистеин, амброксол), миорелаксанты (панкуроний, d-тубокурарин), хинидин

Медикаменты, вызывающие высвобождение гистамина

Обезболивающие (морфин, кодеин, ацетилсалициловая кислота), антибиотики (D-циклосерин, хлорохин, пентамидин), антигипотензивные (добутамин), антигипертензивные (верапамил, алпренолол), противокашлевые (кодеин), цитостатики (циклофосфамид), диуретики (амлорид), йод-содержащие контрастные вещества, местные анестетики (мезокаин, прокаин, маркаин), миорелаксанты (d-тубокурарин), наркотические средства-анестетики (барбитураты, тиопентал)

Препараты, инактивирующие пиридоксин (витамин В6)

Антигипертензивные препараты (гидралазин), антибиотики (d-циклоспорин, изониазид), гормональные контрацептивы (с эстрогенами)

Аллергические реакции

IgE-независимое высвобождение гистамина из тучных клеток

Вещества, потенциирующие IgE-независимое высвобождение гистамина

Обезболивающие/жаропонижающие (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, флурбипрофен, индометацин, кетопрофен, мефенаминовая кислота, напроксен)

Инфекции, травмы, шок

 

 

Что касается роли генетических факторов, то сегодня определены разные генетические варианты фермента DAO. Ген, кодирующий DАО, находится во фрагменте 7-й хромосомы (7q34-Q36) генома человека, состоит из 5 экзонов и 4 интронов. Выявлена значительная взаимосвязь между активностью DAO и 7 единичными нуклеотидными полиморфизмами (SNP). Считается, что только один из этих семи SNP, расположенный в третьем экзоне, непосредственно связан с низкой активностью DAO [20].

Установлено, что при концентрации гистамина в плазме от 0,3 до 1 нг/мл не возникает никаких клинических признаков [17]. СНТГ характеризуется дозозависимым эффектом [5]. Даже у здоровых людей может развиться сильная головная боль или приливы из-за употребления большого количества продуктов, содержащих гистамин [9]. Типичные симптомы НТГ включают гастроинтестинальные расстройства, чихание, ринорею, заложенность носа, головную боль, дисменорею, гипотонию, аритмию, крапивницу, приливы и пр. В большинстве случаев на вероятность СНТГ указывает наличие двух и более типичных симптомов [6].

Нервная система: неврологические симптомы НТГ проявляются головными болями. Было обнаружено, что у пациентов с диагностированной мигренью наблюдается повышенный уровень гистамина не только во время приступов, но и в асимптомный период. У многих пациентов этой группы причиной НТГ была сниженная активность DAO. Продукты, содержащие гистамин, были триггерами головной боли.

В настоящее время известно, что гистамин может вызывать, поддерживать и усиливать головную боль, хотя механизмы этого установлены пока не полностью. Считают, что при некоторых патологических состояниях (мигрень, кластерные головные боли, рассеянный склероз) количество тучных клеток в головном мозге увеличивается. Хотя гистамин не проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), он может влиять на активность гипоталамуса. Исследование Levy et al. подтвердили, что дегрануляция тучных клеток в твердой мозговой оболочке активирует болевой путь, лежащий в основе мигрени [3, 25]. Однако большинство АГП неэффективны при остром приступе мигрени.

С другой стороны, гистамин играет важную роль нейромодулятора путем воздействия на Н3-рецепторы, расположенные в центральной нервной системе (ЦНС) на уровне базальных ганглиев, гипокампа и коры головного мозга. Определено, что гистамин влияет на процессы корковой возбудимости (сон–бодрствование), возникновение мигрени, головокружения, тошноты или рвоты центрального происхождения, изменения температуры тела, памяти, восприятия информации и регуляции аппетита. Было доказано, что независимо от времени суток активность приступов мигрени уменьшалась, что коррелировало с уменьшением уровня центрального гистамина. В свою очередь, избыток гистамина приводил к перевозбуждению некоторых участков ЦНС, что вызывало различные нарушения сна, в том числе затрудненное засыпание [26]. Известно также, что снотворное действие некоторых АГП I поколения, проникающих через ГЭБ (например, димедрола), связано с блокирующим влиянием на гистаминовые рецепторы, расположенные в ЦНС [11, 27].

ЖКТ: важными симптомами НТГ являются диффузная боль в животе, колики, метеоризм, диарея или запоры, часто возникающее уже через 30 мин после приема пищи, содержащей высокие дозы или стимулирующей выброс гистамина. Рост концентрации гистамина и снижение активности DAO было обнаружено также при других заболеваниях ЖКТ (болезнь Крона, язвенный колит, аллергическая энтеропатия, колоректальный рак). У пациентов с пищевой аллергией слизистая оболочка кишечника кроме низкой активности DAO характеризуется еще и низкой активностью HNMT. Ферменты DAO и HNMT при таких условиях не могут компенсировать друг друга, поэтому общая способность к катаболизму гистамина значительно снижается [28]. Уровень DAO уменьшается также у пациентов с нервной анорексией вследствие недоедания, что влечет за собой атрофические повреждения слизистой оболочки кишечника. С другой стороны, симптоматика НТГ может быть схожа с таковой при нервной анорексии (снижение массы тела, диарея, боль в животе и др.). Точный диагноз и диета с исключением продуктов, содержащих гистамин, у таких больных могут привести к увеличению массы тела и уменьшению выраженности всех симптомов.

Следует отметить, что соблюдение строгой безгистаминовой диеты является непростой задачей и фактически лишает пациентов нормального сбалансированного питания. Особенно если идет речь о пациентах детского возраста, людях пожилого возраста или больных с сопутствующей патологией, где рациональное питание нужно рассматривать как главный источник поступления в организм большинства необходимых макро- и микронутриентов, витаминов и прочих веществ [36].

Важно также отметить, что уровень гистамина в пище можно определить только специальными лабораторными методами, он зависит от сроков и условий хранения продуктов. Заморозка или горячая обработка не уменьшает содержание гистамина в пище. Чем дольше хранится пища, тем больше в ней образуется гистамина. Одни и те же продукты могут содержать разное количество гистамина и, соответственно, вызывать (или нет) разную степень проявления симптомов, что усложняет диагностику СНТГ [30].

Дыхательные пути: СНТГ может проявляться у пациентов с атопическими аллергическими заболеваниями и без таковых. Во время или после употребления алкоголя либо пищевых продуктов, богатых гистамином, у пациентов с НТГ могут возникать такие симптомы, как ринорея, заложенность носа, кашель, одышка, бронхоспазм, приступы бронхиальной астмы [35]. Именно такие случаи представляют большой дифференциальный интерес для грамотной и своевременной верификации диагноза. Нужно также помнить, что течение сезонной, круглогодичной аллергии может быть более тяжелым при сопутствующем СНТГ. Что касается бронхиальной астмы, то имеются данные, что у пациентов с данной патологией обнаружена сниженная активность HNMT, которая является основным ферментом катаболизма гистамина в эпителии бронхов [41].

Кожа: чаще всего СНТГ на коже проявляется в виде крапивницы различной локализации и степени тяжести, что связано с естественным уровнем DAO на фоне поступления пищи, богатой гистамином, или сниженной концентрацией фермента при употреблении диетической пищи или медикаментов, усиливающих метаболизм гистамина. Наличие СНТГ – одна из причин псевдоаллергической пищевой реакции. На основании двойного слепого плацебо-контролируемого исследования с помощью провокационных тестов с пищевыми добавками, проведенного Di Lorenzo и соавт., было показано, что в 3% случаев у пациентов с хронической идиопатической крапивницей причиной патологии был СНТГ [37].

Снижение активности DAO было установлено у пациентов с атопическим дерматитом. В большинстве описанных в литературе клинических случаев такое сочетание сопровождалось усилением тяжести течения дерматита, особенно в детском возрасте. При соблюдении диеты с ограничением гистамина или приеме препаратов заместительной терапии наблюдалось облегчение симптомов атопического дерматита [45]. Заметим также, что во всех этих случаях диагноз был верифицирован только спустя 2–3 года на фоне неэффективной терапии. Наличие СНТГ не позволяет также добиться желаемого эффекта от аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ) у пациентов с установленным аллергеном, например, при аллергии на пыльцу весенних деревьев или к клещам домашней пыли. Таким пациентам были рекомендованы препараты заместительной терапии, что со временем улучшило клинические эффекты АСИТ [18, 31].

Сердечно-сосудистая система: избыток гистамина влияет на сердечно-сосудистую систему по-разному, что связано с гиперактивацией Н1- и Н2-рецепторов, расположенных в сердце и сосудах. Это приводит к развитию множества разнообразных клинических симптомов, которые вуалируют стандартное представление о данном заболевании. В частности, через взаимодействие с Н1-рецепторами сосудов гистамин опосредует расширение их оксидом азота и простагландинами (через эндотелиальные клетки); увеличивает проницаемость посткапиллярных венул, в результате чего формируется отек; влияет на сокращение сосудов сердца. Через взаимодействие с Н2-рецепторами вызывает расширение сосудов, опосредованное цАМФ (гладкомышечные клетки сосудов) [40]. Кроме того, гистамин способствует снижению атриовентрикулярной проводимости через взаимодействие с Н1-рецепторами в сердечной ткани, а также увеличивает хронотропию и инотропию посредством влияния на Н2-рецепторы сердца [53].

Репродуктивная система: женщины с НТГ часто страдают от дисменореи в сочетании с циклической головной болью. Данные симптомы объясняются взаимодействием гистамина и женских половых гормонов, в частности способностью гистамина поддерживать сокращение матки. Это связывают с тем, что гистамин, в зависимости от дозы, стимулирует синтез эстрадиола и незначительно – прогестерона [39]. Эстрадиол, в свою очередь, обладает способностью ингибировать образование прогестерона F2α, который отвечает за болезненные сокращения матки при дисменорее. Интенсивность симптомов НТГ может варьировать в зависимости от фазы менструального цикла, в частности при лютеиновой фазе уменьшаются проявления, что обусловлено высокой активностью DAO [44].

Баланс между гистамином и DAO необходим для неосложненного течения беременности. Благодаря способности стимулировать рост и пролиферацию клеток гистамин играет важную роль во взаимодействии между маткой и эмбрионом, участвуя в созревании плаценты. В свою очередь, плацента продуцирует большое количество фермента DAO, который играет роль своеобразного барьера, препятствующего попаданию в кровоток эмбриона избытка гистамина от матери. Таким образом, концентрация DAO у беременных женщин почти в 500 раз выше [50]. Благодаря высокой плацентарной продукции DAO у беременных женщин с НТГ наблюдается уменьшение клинической симптоматики [45].

Таким образом, указанные клинические симптомы часто требуют дифференцированного подхода к диагностике патологических нарушений со стороны различных органов и систем и, соответственно, осведомленности клиницистов в отношении данного синдрома.

Диагностика СНТГ, Maintz L. и соавт., 2006

Алгоритм диагностики СНТГ, предложенный Maintz L. и соавт. (2006), представлен на рисунке. До недавнего времени использовали несколько различных методов определения DАО, однако некоторые из них были признаны недостаточно информативными (метод деградации утресцина, меченного радиоактивной меткой), с определенными ограничениями (исследование биоптата участка кишечника) или дорогостоящими [11].

В последнее время широкое применение получил кожный прик-тест с 1% раствором гистамина, описанный в литературе как Histamin 50-Skin-Prick Test. Суть теста заключается в определении размера папулы через 50 мин после скарификации. Размер папулы более 5 мм указывает на пониженную активность DАО. Данный тест является простым в исполнении и абсолютно безопасным [13].

Удобство и безопасность использования Histamin 50-Skin-Prick Test, а также необходимость диагностики СНТГ продемонстрированы на примере клинического случая.

Пациент М., 28 лет, обратился с жалобами на заложенность носа, ринорею и слезотечение, чихание, зуд, которые отмечал в течение последних 4 лет четко в период с марта до начала июня.

По данным анамнеза стало известно, что у больного периодически появлялся дискомфорт в ротовой полости (ощущение отека и онемение языка, губ, зуд) после употребления в пищу косточковых. Была проведена этапная диагностика в соответствии с консенсусом по молекулярной аллергодиагностике [1]. По результатам аллергодиагностики определено: кожные прик-тесты: гистамин (++), тест-контроль (–), береза (> 5 мм), ольха (> 5 мм), лещина (++++), граб (+++), яблоко (–), персик (++++). Аллергокомпонентная диагностика: rBet v 1 (PR-10) – 31,07 kU/l, rBet v 2–4 – 0,03 kU/l, rPru p 1 (PR-10) – 12,04 kU/l, rPru p 4 – 0,03 kU/l, rPru p 3 (nsLTP) – 0,02 kU/l.

Диагноз: «Аллергический ринит, интермиттирующее течение, сенсибилизация к пыльце весенних деревьев. Перекрестная пищевая аллергия к фруктам семейства Розоцветных».

Пациенту рекомендовано проведение АСИТ смесью пыльцы деревьев. Исключить из употребления фрукты в сыром виде и употреблять их только после термической обработки.

Через год лечения (на этапе поддерживающей терапии) пациенту провели мониторинг уровня специфических аллергенов для оценки эффективности АСИТ. Получили результат ImmunoCAP (Phadia AB): rBet v 1 – 15,02 kU/l, rBet v 2–4 – 0,03 kU/l, что указывало на хорошую эффективность выбранного лечения. Однако пациента продолжала беспокоить заложенность носа, причем независимо от периода палинации и на фоне предложенной диеты.

Кроме того, периодически появлялись кожные высыпания, метеоризм. В связи с этим пациенту предложено проведение 50-минутной гистаминовой пробы, результат которой оказался положительным.

Таким образом, пациенту верифицирован диагноз: «Аллергический ринит, интермиттирующее течение, сенсибилизация к пыльце весенних деревьев. Перекрестная пищевая аллергия к фруктам семейства Розоцветных. Синдром нарушения толерантности к гистамину». Было рекомендовано продолжение АСИТ, соблюдение указанной выше диеты, ограничение продуктов-гистаминолибераторов или обогащенных гистамином. При необходимости приема других медикаментов следует проконсультироваться с врачом относительно возможного влияния данного средства на метаболизм гистамина. Заместительная терапия препаратами диаминоксидазы (HistDAO).

Подходы к лечению СНТГ

Увеличение уровня DAO в крови пациентов с СНТГ возможно при комплексном лечении препаратами, которые содержат данный фермент. При низком уровне DAO в крови эти препараты могут быть использованы в комплексном лечении на фоне антигистаминной диеты и в случае употребления медикаментов, которые увеличивают уровень гистамина в крови. В настоящее время в Украине зарегистрирован препарат HistDAO, представляющий собой пищевую добавку для разрушения внеклеточного гистамина и содержащий фермент DAO, который полностью идентичен человеческому и повышает уровень DAO в ЖКТ. HistDAO не имеет побочных реакций, поскольку не всасывается в кровь, его действие ограничено только в тонком кишечнике. Согласно рекомендациям, возможно применение у детей с 6 лет и взрослых с CНТГ; не содержит гистамин, лактозу, глютен [46].

Положительные результаты применения фермента DAO в качестве пищевой добавки были представлены на XXI Всемирном конгрессе по неврологии (WCN) профессором Joan Izquierdo из Каталонского медицинского университета (Испания, 2013) [52]. Проводили двойное слепое плацебо-контролируемое исследование использования пищевой добавки DAO у пациентов с мигренью. По данным исследования, у 87% пациентов (в большинстве случаев – женщин) с мигренями, диагностированными в соответствии с критериями Международного общества головной боли, выявлен СНТГ. На основании результатов лечения был сделан вывод, что использование пищевой добавки DAO показало значительное снижение продолжительности приступа мигрени и тенденцию к уменьшению количества приступов. Кроме того, лечение не вызывало каких-либо побочных эффектов.

Особенно важна заместительная терапия препаратами DAO для пациентов, которые в силу лечения сопутствующих заболеваний вынуждены регулярно принимать медикаментозные препараты, влияющие на метаболизм гистамина. Что касается педиатрической практики, то все чаще появляются описания клинических случаев пациентов с СНТГ и преобладанием гастроэнтерологических проблем, у которых эффективность лечения была достигнута на фоне заместительной терапии [48].

Таким образом:

  • СНТГ является важным для практической медицины, поэтому требует более глубокой осведомленности врачей различных специальностей;
  • понимание патогенеза СНТГ, изучение вопроса диагностики недостаточности DAO дает широкие возможности для выбора эффективных подходов в лечении пациентов;
  • проба Histamin 50-Skin-Prick Test с 1% гистамином является альтернативной, безопасной и доступной для выполнения и эффективной для диагностики CНТГ;
  • использование АГП – блокаторов Н1- и Н2- носит временный характер и не влияет на основную причину заболевания. Избыток гистамина влияет на Н3- и Н4-гистаминовые рецепторы, инициируя развитие разнообразной патологической симптоматики со стороны ЦНС;
  • заместительная терапия пищевой добавкой, содержащей DAO (препарат HistDAO), может рассматриваться как основа в сочетании с безгистаминовой диетой в комплексной терапии пациентов с СНТГ, воздействуя при этом на причину возникновения заболевания, понижая общий уровень гистамина.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология