Эффективность современной аллергодиагностики и аллерген-специфической терапии у детей первых 5 лет жизни

страницы: 45-47

Е.В. Шарикадзе, к.м.н., доцент, кафедра педиатрии № 1, Национальная медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика
 

С каждым годом в мире увеличивается количество детей дошкольного возраста с аллергическими заболеваниями (АЗ). По данным эпидемиологических исследований, аллергические реакции и АЗ выявляются у 20–50% детского населения [3, 6, 7, 11]. Несмотря на огромное количество информации (научной и популярной), посвященной данной проблеме, на практике мы сталкиваемся с поздней диагностикой и неэффективной терапией АЗ.

История эволюции диагностических возможностей в аллергологии берет свое начало с открытия в 1960-х годах иммуноглобулина Е (IgE) как специфического биомаркера для выявления АЗ, вызванных факторами окружающей среды, большинство из которых является белками. При проведении традиционных исследований на IgE-антитела (кожный прик-тест (КПТ), тест на специфические IgE и др.) использовались необработанные экстракты, в состав которых входили как аллергические, так и не аллергические молекулы.

Появление в конце 1980-х годов нового вида диагностики – молекулярной диагностики – произошло благодаря внедрению ДНК-технологий, в результате чего удалось охарактеризовать и клонировать молекулы аллергенов и определить аллергенные детерминанты при различных АЗ. На сегодняшний день существует четкое определение понятия «молекулярная диагностика» – это диагностический подход, используемый для картирования аллергенной сенсибилизации пациента на молекулярном уровне с применением очищенных натуральных или рекомбинантных молекул (компонентов аллергена) вместо экстрактов. Возможно лабораторное определение более 130 аллергенных молекул для аллерген-специфического IgE-тестирования [1, 8–10, 12].

Открытие и совершенствование знаний в этой области, использование молекулярной диагностики клиницистами позволяет повысить точность диагноза и прогноза течения АЗ и играет ключевую роль в следующих аспектах аллергодиагностики:

  • дифференцирование истинной сенсибилизации у полисенсибилизированных пациентов;
  • возможность оценки риска развития системных реакций у пациентов с пищевой аллергией (уменьшает необходимость проведения провокационных проб и позволяет дать четкие рекомендации);
  • определение причинных аллергенов и прогноза проведения аллерген-специфической иммунотерапии (АСИТ).

Необходимость проведения данного вида лечения у определенного круга пациентов с АЗ, в том числе и детского возраста, оговаривается в современных отечественных и международных рекомендациях и протоколах. Согласно современным представлениям об этио­патогенезе и механизмах развития АЗ, данный вид терапии может изменять ход их течения, в первую очередь тех, которые связаны с IgE-опосредованным механизмом аллергии, путем переключения иммунного ответа. Однако мы хорошо понимаем, что АСИТ является достаточно дорогостоящим методом лечения и проводится в течение длительного времени (3–5 лет), поэтому правильное установление диагноза, отбор пациентов и выявление первичного сенсибилизирующего аллергена/аллергенов играют существенную роль в оптимизации лечебного процесса, в том числе с учетом его фармако-экономической целесообразности. Поскольку в мире огромное значение имеет комфортное для пациента проведение терапии, в течение последних 20 лет в Европе активно изучается эффективность использования сублингвальных форм АСИТ [1, 8–10, 12].

Еще одним важным аспектом успешного проведения АСИТ является правильный выбор препарата. Долгое время препараты для алерген-специфической диагностики и лечения получали преимущественно экстракцией из различного сырья (аллергены растительного и животного происхождения) активных действующих начал, вызывающих аллергические реакции. К сожалению, в таких водно-солевых экстрактах трудно было контролировать содержание балластных или вспомогательных веществ, которые не только функционально не активны, но и могут вызывать нежелательные побочные реакции, тем самым существенно влияя на качество препарата. Поэтому одной из задач современной науки является совершенствование методов очистки и стандартизации аллергенных препаратов.

В настоящее время приоритетной задачей является формирование общей Всемирной стратегии стандартизации аллергенных препаратов, которая предусматривает обязательную стандартизацию аллергенов по следующим трем признакам: суммарная аллергенная активность; биологическая активность; содержание в препарате главных и вспомогательных аллергенов в единице массы. Современные технологии позволили изучить и синтезировать структуру аллергенных протеинов, тем самым начав новую эпоху в аллергологии – эпоху молекулярной (компонент) аллергодиагностики. Данные технологии активно применяются при стандартизации аллергенных препаратов и позволяют количественно определять в них главные и минорные аллергены [5].

Цель исследования – оценка результатов ранней аллергодиагностики в плане отбора детей для проведения суб­лингвальной иммунотерапии (СЛИТ); усовершенствование алгоритма прогноза эффективности СЛИТ; оценка эффективности и безопасности СЛИТ у детей до 5 лет.

Материалы и методы исследования

вверх

На основании проведенных исследований и анализа литературных данных [2, 5] обоснован и предложен алгоритм отбора для молекулярной диагностики и мониторинг эффективности СЛИТ у детей с бронхиальной астмой (БА) и аллергическим ринитом (АР) [1, 3, 5, 8, 13]. Первоначальный этап включал проведение аллергологического скрининга методом проведения КПТ с использованием аллергенов фирмы Diater (Испания).

Были обследованы 260 детей в возрасте от 26 мес до 5 лет. В 1-ю группу вошли 180 человек с установленным диагнозом БА, атопическая форма, различная степень тяжести, контролируемая различными противовоспалительными препаратами; 2-ю группу составили 80 пациентов с БА и АР. Клиническая характеристика всех обследуемых приведена в табл. 1.

Таблица 1. Клиническая характеристика обследуемых детей

Показатели

Величина

Возраст детей (средний), годы

4,2 (1,1)

Пол, муж (%)

145 (55,8)

Атопический анамнез, n (%)

192 (73,8)

Искусственное вскармливание, n (%)

84 (32,3)

Пассивное курение, n (%)

34 (13,1)

Кашель, n (%)

165 (63,5)

Wheezing, n (%)

57 (21,9)

Ринит, n (%)

174 (66,9)

Одышка, n (%)

112 (43,1)

IgE, UE/ml

75,6 (n<50)

Эозинофилия периферической крови (%)

2,3 (1,1)

Эозинофилия носового секрета (назоцитограмма; %)

21 (8,9)

Данные, приведенные в таблице, свидетельствуют о высокой частоте атопического анамнеза (74%), wheezing-синдрома (57%). Обращают на себя внимание относительно невысокие уровни общего IgE в группе обследуемых: средний показатель составляет 75,6 (n<50), что подтверждает результаты современных исследований, которые ставят под сомнение точность данного показателя в диагностике аллергической патологии у детей [14].

Проведение аллергологического
скрининга методом КПТ
у ребенка раннего возраста

В табл. 2 представлены результаты проведенного аллергологического скрининга (см. рисунок), свидетельствующие о преобладании мультивалентной сенсибилизации, несмотря на возрастные особенности обследованных. Вместе с тем, обращает на себя внимание достаточно высокий процент детей 1-й (36%) и 2-й (44%) группы, сенсибилизированных к пыльце амброзии, что, с учетом возрастных особенностей, в целом характеризует неблагоприятную эпидемическую ситуацию в городе и области и заставляет задуматься о будущих перспективах развития проблемы.

Таблица 2. Характер сенсибилизации обследованных детей по данным КПТ

1-я группа,
n=180 (%)

2-я группа,
n=80 (%)

Диагностические аллергены
(Diater, Испания)

156 (86,7)

71 (88,8)

Dermatophagoides pteronyssinus

134 (74,4)

55 (68,8)

Dermatophagoides farinae

94 (52,2)

43 (53,8)

Тимофеевка

65 (36,1)

35 (43,8)

Амброзия

86 (47,8)

52 (65)

Береза

32 (17,8)

12 (15)

Плесневые грибы

56 (31,1)

19 (23,8)

Эпидермальные аллергены (кот)

Что касается сенсибилизации детей к эпидермальным аллергенам (кот), хотелось бы уточнить, что такой высокий процент чувствительных больных в обеих группах (31% и 24% соответственно) не совсем четко отражает истинное положение вещей, поскольку у большинства испытуемых отсутствуют анамнестические данные. Кроме того, следует принимать во внимание и возможность развития перекрестных реакций с сывороточным альбумином коровьего молока (Bos d 6). Высокий удельный вес детей, имеющих значимую сенсибилизацию к пыльце березы, а следовательно, и целого ряда деревьев семейства букоцветных (дающих перекрестные реакции), соответствует представленным данным о высокой степени палинации в Европе и в Украине в частности.

С целью дифференциальной диагностики ложноположительных результатов КПТ в связи с возможностью перекрестных реакций и усовершенствования прогноза СЛИТ следующим этапом стало проведение молекулярной аллергодиагностики (табл. 3).

Таблица 3. Характер сенсибилизации детей по данным молекулярной диагностики

Пациенты, которым проводилась молекулярная диагностика (выбор и прогноз СЛИТ)

Совпадение результатов КПТ и sIgE (%)

sIgE к молекулам аллергенов

20 детей с «+» КПТ D. pteronyssinus

16 (80)

rDer p1, rDer p 2

20 детей с «+» КПТ D. pteronyssinus

1 (5)

rDer p 10

20 детей с «+» КПТ тимофеевка

12 (60)

rPhl p 1, rPhl p 5b

20 детей с «+» КПТ амброзия

13 (65)

rAmb 1

20 детей с «+» КПТ береза

9 (45)

rBet v 1

10 детей с «+» КПТ альтернария альтерната

4 (44)

rAlt a 1

Анализ результатов показал высокий прямой коэффициент корреляции (2,1>r<8,4) между «положительным» КПТ и 2–5-м классом сенсибилизации по данным молекулярной диагностики в обследуемой группе детей. Полученные результаты легли в основу предложенного ниже алгоритма, позволяющего выявить пациентов с оптимальными показаниями к проведению СЛИТ и прогнозировать степень эффективности назначаемой терапии (табл. 4).

Таблица 4. Алгоритм прогноза СЛИТ

«+»

КПТ «+»

КПТ«+»/«–»

Мажорный аллерген «+»

Мажорный аллерген «+»

Мажорный аллерген «–»

Минорный аллерген «–»

Минорный аллерген «+»

Минорный аллерген «+»/«–»

Высокая

Средняя

Низкая

Так, при совпадении результатов КПТ с конкретным аллергеном и определении по данным молекулярной диагностики мажорного аллергена прогнозируется высокая степень эффективности СЛИТ (особенно у моносенсибилизированных пациентов). В случае присутствия позитивного минорного аллергена прогнозируется худший прогноз результатов терапии, что связано с современными требованиями, предъявляемыми к лечебным экстрактам (высокая степень концентрации мажорных аллергенов), что подробно было описано выше. При отсутствии мажорных аллергенов в исследованиях молекулярной диагностики считается нецелесообразным назначение СЛИТ пациенту.

Завершающим этапом исследования стал собственный уникальный, в связи с возрастом обследуемых детей (3–5 лет), опыт применения СЛИТ с подтвержденной (КПТ и молекулярная диагностика) сенсибилизацией к клещам домашней пыли. Относительно небольшое количество обследуемых связано, прежде всего, с возрастными особенностями и малыми сроками проведения исследования. С учетом проведенного анализа литературных данных (международных и отечественных), которые свидетельствуют о продолжающемся поиске специфических биомаркеров для оценки эффективности проводимой АСИТ и СЛИТ и отсутствии данных доказательной медицины о тех, которые уже используются [13, 14], а также, принимая во внимание экономическую ситуацию и международные рекомендации, оценка эффективности проводимой СЛИТ проводилась с использованием 5-балльной визуальной аналоговой шкалы VAS (all) и (up): до начала терапии; через 4 мес терапии; через 12 мес терапии (табл. 5). До начала терапии у детей обеих групп отмечались клинические симптомы, характерные для данной нозологии, на фоне проводимой СЛИТ отмечалось достоверное снижение выраженности симптомов. Так, у детей группы АР через 1 год после начала СЛИТ балльная оценка блокады носа улучшилась в 19 раз, ринореи – 16 раз, чихания – 10,3 раза, зуда – 3,8 раза, а выделений из носа – 13,2 раза. У пациентов с сочетанием БА и АР выраженность блокады носа снизилась в 10,4 раза, ринореи – 10,7 раза, чихания – 13,7 раза, зуда – 3,3 раза и выделений из носа – 8 раз.

Таблица 5. Оценка эффективности проводимой СЛИТ (баллы)

Признак

1-я группа, n=12

2-я группа (БА+АР), n=6

До начала терапии

Через 4 мес

Через 12 мес

До начала терапии

Через 4 мес

Через 12 мес

Затрудненное носовое дыхание

4,01±0,05

0,57±0,1

0,21±0,2

4,18±0,07

0,47±0,12

0,4±0,10

Ринорея

4,11±0,07

0,58±0,2

0,25±0,01

4,18±0,05

0,56±0,4

0,39±0,23

Чихание

2,67±0,23

0,31±0,2

0,26±0,2

2,74±0,30

0,21±0,2

0,2±0,05

Зуд в полости носа (верхнего неба)

1,92±0,2

0,8±0,3

0,51±0,25

1,5±0,24

0,67±0,05

0,45±0,24

Выделения из носа

2,9±0,25

0,3±0,2

0,22±0,1

2,56±0,27

0,32±0,05

0,31±0,2

Через год от начала проводимой терапии положительный эффект наблюдался у 91,2% детей. При моновалентной сенсибилизации положительный эффект отмечался у 98,2% пациентов, при поливалентной – в 72,7% случаев. У 48,3% детей снизилась частота острых респираторных заболеваний, уменьшилось число пропусков по болезни в дошкольных учреждениях, заметно улучшилось качество жизни.

Выводы

вверх

В заключение хотелось бы отметить, что большое количество информации по вопросам молекулярной аллергологии и диагностики зачастую приводит специалистов к некоторой дезориентации, и потому требует дальнейшей разработки алгоритмов диагностики. Очевидной является необходимость адекватной оценки полученных данных – как «положительных», так и «отрицательных» результатов, которые должны быть рассмотрены с учетом общей картины заболевания. Наш собственный опыт позволяет рекомендовать внедрение нового метода – молекулярной диагностики в практику, что позволит значительно улучшить качество оказываемой помощи. Использование данного метода в комплексной диагностике АЗ у детей поможет не только своевременно и точно установить причинный аллерген, но и обеспечить высокую эффективность назначаемой АСИТ в любых ее формах (как сублингвальной, так и парентеральной) и избежать развития возможных осложнений.

Список литературы находится в редакции

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология