Knowlesi-малярия: новый вид заболевания у человека

страницы: 15-20

В.П. Малый, д.м.н., профессор, зав. кафедрой инфекционных болезней. Харьковская медицинская академия последипломного образования

>>__В современной истории человечества практически нет заболевания, которое бы в такой степени влияло на все сферы жизни целых регионов земного шара, как малярия. Это одно из самых распространенных и опасных паразитарных заболеваний в мире, которое продолжает угрожать 40% населения земного шара и регистрируется на всех континентах, кроме Антарктиды. Самое большое бремя тропической малярии лежит на странах Экваториальной Африки, Юго-Восточной Азии, но болезнь поражает и жителей других регионов мира, включая и азиатскую часть Европейского региона ВОЗ.

Ежегодно число случаев заражения малярией составляет до 500 млн. Согласно ВОЗ, эта цифра ежегодно возрастает на 16%. Общее число летальных исходов достигает от 1,5 до 3,0 млн в год. Высокий уровень летальности связан с формированием устойчивости плазмодиев к препаратам, входящим в арсенал средств лечения и профилактики, а также с повышением устойчивости переносчика к инсектицидам.

25 апреля – Всемирный день борьбы против малярии, учрежденный на 60-й сессии Всемирной ассамблеи здравоохранения в мае 2007 г. Он посвящен объединению глобальных усилий для эффективной борьбы против этого заболевания. В настоящее время ВОЗ, учитывая прогноз дальнейшего распространения малярии, наметила четкий план мероприятий по снижению уровня заболеваемости данной инфекцией. Вопрос о ликвидации малярии, провозглашенный в 60-е годы прошлого столетия, уже не актуален, эта цель пока недостижима. Но, учитывая возможность окончательной разработки вакцины и ее применения с целью профилактики малярии, полная ликвидация заболевания представляется реальным, но сложным процессом.

Все вышеперечисленное предопределяет актуальность проблемы малярии, которая в нынешних условиях приобрела новые черты по многим причинам:

  • значительная миграция населения;
  • глобальное изменение климата, влияющее на распространение переносчиков, в том числе возвращение их в Европу;
  • резистентность комаров к инсектицидам;
  • резистентность возбудителей к противомалярийным препаратам;
  • несоблюдение инструкций по лечению (например, использование монотерапии);
  • самолечение;
  • диагностические ошибки и т. д.

Малярия является острым трансмиссивным протозоо­нозным заболеванием человека, вызываемым 5 видами малярийных плазмодиев: Plasmodium vivax, P. malariae, P. falciparum, P. оvale и ранее не известным P. knowlesi. На сегодняшний день доказано, что Р. knowlesi, P. cynomolgi и др. способны инфицировать не только обезьян, как это было известно ранее, но также людей. Это новая видовая форма заболевания обнаружена относительно недавно в Юго-Восточной Азии (Малайзия).

Этиология knowlesi-малярии

вверх

P. knowlesi – возбудитель зоонозной knowlesi-малярии (КМ), обычно поражает макак, однако все чаще стал вызывать заболевания у людей, при этом захватывая все новые территории в Юго-Восточной Азии. В 1932 г. R. Knowles и B.M. Das Gupta, после того как проследили передачу человеку малярии обезьян через пассаж крови, используя обезьяний плазмодий в качестве пиретического агента для лечения больных нейросифилисом, открыли новый вид плазмодия, который назвали в честь одного из исследователей – P. knowlesi.

Следует отметить, что все перечисленные виды возбудителей отличаются между собой по морфологическим признакам, биологии, вирулентности, жизненному циклу, продолжительности периода инкубации, характеру вызываемых ими патологических процессов, эпидемиологическим признакам, чувствительности к химиопрепаратам, иммунологическим характеристикам. Эти отличия имеются и у возбудителя КМ.

Жизненный цикл возбудителей малярии у человека включает двух хозяев: промежуточного хозяина – человека (бесполое развитие – шизогония) и окончательного хозяина – комара рода Anopheles (половое развитие – спорогония), в организме которых развитие возбудителей малярии проходит поочередно.

Жизненный цикл P. knowlesi самый короткий среди всех известных видов плазмодиев как у человека, так и у животных, что объясняет ежедневные приступы малярии у таких пациентов. При этом происходит поражение как молодых, так и старых эритроцитов, что обусловливает развитие высокой паразитемии, а развитие паразитов в этих клетках проходит асинхронно.

Во время развития инфекции у человека гаметоциты формируются на низких уровнях, что подтверждает вероятность преимущественно зоонозной передачи возбудителя [18]. Порог гиперпаразитемии ниже, чем при falciparum-малярии, однако сочетание с кратким бесполым циклом может быть более опасным в плане тяжелого течения и развития смертельного исхода.

Значительной секвестрации пораженных эритроцитов в кровеносном русле жизненно важных органов не происходит. При летальном исходе выявлено скопление паразитов в сосудах, но без цитоадгезии эритроцитов к эндотелию. Прослеживается пропорциональная зависимость тяжести течения болезни от среднегеометрического количества паразитов.

Микроскопически ранние трофозоиты P. knowlesi напоминают кольцевидные формы Р. falciparum, а поздние стадии морфологически не отличаются от таковых при инфицировании Р. malariae. Данные особенности обусловливают сложность диагностики и частые диагностические ошибки.

Характеризуя данные эпидемиологии, важно отметить, что ранее в экспериментальных условиях, а ныне и в природных, установлена возможность заражения людей зоонозными видами плазмодиев малярии – малярии обезьян. Преодолев межвидовой барьер, P. knowlesi стал вызывать заболевания у людей.

P. knowlesi не являются строго видоспецифическими, установлена возможность экспериментальной передачи инфекции от обезьян к человеку и от человека к человеку [5].

Другие механизмы видовой специфичности плазмодиев связаны с особенностями комара-переносчика, его видовой специфичностью и преимуществами питания. Поэтому передача P. knowlesi является ограниченной, так как паразит может передаваться только определенными комарами Anopheles [7, 23]. Основными переносчиками в группе комаров Anopheles leucosphyrus являются Anopheles latens и Anopheles cracens, которые преимущественно питаются в лесу, кусая людей и макак в вечернее и ночное время [8]. Вместе взятые, различные механизмы ограничивают зоонозные виды Plasmodium, способные инфицировать людей, но P. knowlesi является исключением из этого правила.

Большое количество случаев КМ у людей показывает, что Р. knowlesi в большей степени способен инфицировать людей, чем другие виды плазмодиев, вызывающие малярию у приматов. Если установится природная передача человек–комар–человек, Р. knowlesi может еще больше распространиться в Азии. Такая ситуация возможна благодаря широкому распространению как минимум одного из переносчиков – A. latens – в Юго-Восточной Азии и в южной части Индийского субконтинента, в том числе популярных туристических ра­йонах на западе Индии [8]. В дальнейшем прояснится, произошло ли распространение Р. knowlesi в прошлом или произойдет в будущем, но на сегодняшний день ни такое распространение, ни передача человек–комар–человек еще не зарегистрированы.

У природных хозяев (макак M. fascicularis и M. neme­strina) P. knowlesi вызывает бессимптомный низкий уровень паразитемии или легкое течение болезни, а у макак-резус (M. mulattа), наоборот, наблюдается тяжелая летальная инфекция [8, 19]. Пока не установлено, получена ли knowlesi-инфекция человека только от комаров, кусающих макак, или произошла ее природная передача человек–комар–человек. Зоонозный характер инфекции допускается из-за отсутствия формирования очагов в поселениях человека, в которых было описано большинство случаев болезни. Кроме того, у большинства этих пациентов в анамнезе было недавнее пребывание в лесу, который является характерной средой обитания комаров-переносчиков [8, 21]. Важным является и тот факт, что во время развития инфекции человека гаметоциты формируются на низких уровнях, что подтверждает предположение о преимущественно зоонозной передаче возбудителя. Через сформировавшуюся природную среду комаров-переносчиков передача в условиях города вряд ли может состояться.

Ситуация может измениться в случае, если возникнет передача человек–комар–человек, потому что как минимум один широко распространенный вид городского комара (Anopheles stephensi) экспериментально показал себя как возможный переносчик P. knowlesi [6], хотя еще раньше сообщалось о том, что P. knowlesi может передаваться от обезьян человеку комарами Anopheles balabacencis, которые являются важным переносчиком малярии человека в лесистой местности Юго-Восточной Азии [5]. Позднее появилось сообщение о природной естественной КМ у человека [13].

Зоонозный потенциал P. knowlesi до недавнего времени казался ограниченным, природно-естественная КМ у человека считалась редкой, пока в 2004 г. не было описано большое количество knowlesi-инфекций у людей [19]. С использованием молекулярных методов детекции было установлено, что 58% (из 201 пациента) с малярией были инфицированы малярийным паразитом обезьян P. knowlesi. Случаи заболевания были ранее неправильно расценены как P. malariae. Диагностические ошибки связаны с морфологической схожестью P. knowlesi и P. malariae – кровяные стадии размножения этих двух паразитов при световой микроскопии очень трудно отличить. Однако P. malariae размножается через 72 ч и никогда не достигает опасно высокой плотности в крови, P. knowlesi же вызывает малярию с ежедневными приступами, а без лечения возбудитель может быстро достичь потенциально смертельной плотности.

Большой прогресс в этих исследованиях был достигнут только в 2000 г., когда стала широко использоваться полимеразная цепная реакция (ПЦР) для распознавания этого возбудителя. Так, в ретроспективном исследовании при помощи гнездной ПЦР (nested PCR) [8] архивных мазков крови пациентов с малярией из различных регионов Малайзии ДНК P. knowlesi была выявлена в 27,7% (из 960 образцов) и 83,7% (из 49 образцов), в том числе и в мазках крови всех пациентов с летальным исходом заболевания. Другой анализ архивных мазков крови показал, что P. knowlesi вызывал малярию у большого числа пациентов с 1996 г. [18].

Большой объем исследований, проведенных в этом направлении, также позволил установить [10], что из 152 больных в стационаре на о. Борнео (Малайзия) у 70% определили возбудителя малярии P. knowlesi, у 16% – P. falсiparum и у 14% – P. vivax.

Поступают сообщения о КМ у местных жителей или путешественников, которые возвращаются не только из Малайзии, но и из других регионов, в частности из Сингапура, Таиланда и Мьянмы, Вьетнама, Индонезии, Брунея, с Филиппинских островов и др. Эти лица крат­ковременно (5 дней) или более длительный период (1-4 нед) находились в районе джунглей. Диагноз подтверждался с помощью knowlesi-специфической ПЦР. У некоторых из них была низкая паразитемия.

Несмотря на тот факт, что КМ широко распространена в Юго-Восточной Азии и поражает в основном людей, которые в силу различных причин посещают лесные массивы или прилегающие к ним территории, экология передачи этого потенциально серьезного заболевания может измениться [8]. В последнее время европейцы, которые путешествуют в Малайзии, заболевали КМ уже после возвращения домой [2, 16]. Рост туризма и деловых связей в Юго-Восточной Азии может означать, что в будущем в западных странах количество случаев данного заболевания значительно увеличится.

Приведенные материалы позволяют утверждать, что существует пятый возбудитель малярии у людей. Тот факт, что P. knowlesi в данное время регистрируется в нарастающем количестве, в некоторых регионах может быть связан со снижением уровня заболеваемости falciparum- и vivax-малярии.

Среди факторов, определяющих тяжесть течения КМ, обусловленных патогенным воздействием плазмодия на организм человека, выделяют безвыборочное поражение эритроцитов, обеспечивающее существенное преимущество P. knowlesi как по сравнению с P. falciparum, так и с P. vivax.

Несмотря на тот факт, что значительной секвестрации эритроцитов, пораженных P. knowlesi, не отмечается, летальность у резус-обезьян (M. mulatta) обусловлена высокой биомассой возбудителя, быстрым развитием анемии, желтухи и острой почечной недостаточности (ОПН), что характерно и для falciparum-малярии (тропической). Важно также отметить, что хотя порог гиперпаразитемии при knowlesi-инфекции ниже, чем при falciparum-малярии, такая гиперпаразитемия совместно с коротким бесполым циклом может являться более опасной и привести к тяжелому течению и смертельному исходу (у пациентов с летальным исходом заболевания паразитемия достигала 10-15% плазмодиев в поле зрения микроскопа).

На аутопсии смертельного случаяКМ [9] цитоадгезия зараженных паразитами эритроцитов к эндотелиальным клеткам отсутствовала, хотя отмечалось скопление паразитов в сосудах, в том числе и головного мозга. Это подчеркивает отличие патогенеза КМ от тяжелой falciparum-малярии.

Известно, что беременность усиливает восприимчивость к малярии, в частности к falciparum- и knowlesi-вариантам [26]. Так, среди госпитализированных по поводу КМ женщин 18% были беременные [24]. Показано, что у беременных женщин, проживающих в эндемичных очагах, титр антиадгезивных антител снижен, несмотря на увеличение общего уровня противомалярийных антител, что объясняет высокую летальность по причине малярии в этой группе. Данный факт может объяснить феномен секвестрации эритроцитов в микрососудах плаценты.

Интенсивная секвестрация пораженных эритроцитов в плаценте сопровождается анемией у матери. Это ведет к утолщению синцитиотрофобластов, нарушению плацентарного кровотока и плацентарной недостаточности. Развитие плода задерживается, этому могут способствовать провоспалительные цитокины, преодолевающие плацентарный барьер. Возрастают материнская смертность и частота гибели плода [24].

Хотя эта патология присуща тропической малярии, в последнее время системное влияние малярии на низкую массу тела новорожденных наблюдают также при трехдневной малярии. Повышенная заболеваемость тропической малярией у женщин отмечается в течение 3 мес после родов, что указывает на иммуносупрессивную природу данного заболевания. Но в целом причина тяжелого течения как vivax-, так и КМ у женщин остается невыясненной [20].


Диагностика КМ

вверх

Клиническая характеристика КМ описана недостаточно, исследований относительно естественно приобретенной инфекции в этом плане очень мало. В работах J. Cox-Singh и соавт. (2008), C. Daneshvar и соавт. (2008) была сделана первая докладная проспективная клиническая оценка в регионе Малазийского Борнео, в котором она является наиболее распространенной локально приобретенной малярией у человека.

КМ характеризуется ежедневными приступами, что отличает ее от других видов малярии человека. Клинические проявления КМ включают: гипертермию, ежедневную лихорадку и озноб, головную боль различной интенсивности, недомогание, миалгии, арт­ралгии, боль в животе, одышку, тахикардию, продуктивный кашель, умеренные нарушения функции печени.

Одышка и продуктивный кашель часто связаны с развитием дыхательной недостаточности (ДН). Причем, последняя развивается намного чаще у женщин [10]. Синдром ДН может развиться и у пациентов без осложнений, с летальным исходом даже в период лечения, но при высокой паразитемии (более 200 000/мкл). У пациентов, которые страдали от одышки, рвоты, среднее гео­метрическое количество паразитов было выше в сравнении с теми, у которых эти симптомы отсутствовали.

Тесная связь между паразитемией и ДН показывает, что специфические эффекты паразита, которые увеличивают проницаемость легочных капилляров, а не ятрогенные перегрузки жидкостью или синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, ответственны за развитие ДН, как и при falciparum-малярии [29].

Тяжелое течение КМ (по критериям ВОЗ для определения степени тяжести falciparum-малярии [26]) встречается с различной частотой. В более ранних исследованиях имеются данные о 7% случаев [10]. Согласно более поздним исследованиям [24], тяжелое течение достигало уже 39%, причем из них в 27% случаев заболевание заканчивалось летально.

Особенностью тяжелой КМ является развитие осложнений. Наиболее распространенными проявлениями тяжелого течения заболевания практически с одинаковой частотой являются острый респираторный ди­стресс-синдром (ОРДС) с ДН легочной, а не метаболической этиологии, ОПН, инфекционно-токсический шок (ИТШ), реже – метаболический ацидоз (МА; на основании анализа газов артериальной крови). Причем частота развития ОРДС и шока значительно выше, чем у больных с тяжелым течением falciparum-малярии [11, 22, 26].

Маркером тяжести служит паразитемия 100 000/мкл крови и выше (хотя у большинства больных паразитемия невысокая, но в то же время с большими колебаниями). Наиболее частыми клиническими проявлениями КМ является ДН, которая может отображать отек легких, ОРДС или МА. ОРДС с гипоксемией может развиваться у всех пациентов с тяжелым течением болезни. При этом частота дыхания превышает 30 в 1 мин, насыщение крови кислородом падает. Сатурация кислорода становится ниже по сравнению с таковой у больных с неосложненным течением болезни. Допускают, что гипоксемия, связанная с острым поражением легких, является главной причиной острой ДН при КМ, хотя и МА также может являться причиной такого состояния.

ДН может развиваться и через несколько дней после начала лечения, хотя это происходит при уже явной ОПН. Установлена сильная корреляция между плотностью паразитемии и развитием ДН. У этой категории больных также появляется желтуха (уровень общего билирубина составляет около 45 мкмоль/л). Причиной МА, вероятно, является шок и гипоксемия.

У пациентов с тяжелым течением часто развивается ОПН (уровень сывороточного креатинина превышает 265 мкмоль/л, несмотря на инфузионную терапию). Шок регистрируется более чем у половины больных с тяжелым течением КМ. Причем, почти у 10% больных нередко в культуре крови выявляют клинически значимую бактериемию [24], что, вероятно, осложняет течение болезни.

Наличие knowlesi-паразитемии связано с уровнем общего билирубина в сыворотке крови, но не с уровнем сывороточной АЛТ. Уровень АЛТ может отображать относительно интенсивный гемолиз, связанный с коротким эритроцитарным циклом, а не нарушением функции печени [1] Возможно также, что нарушения функции печени обусловлены разрушительными метаболическими последствиями (такими как желтуха, гипогликемия и молочнокислый ацидоз) [1].

Церебральная форма заболевания (наиболее опасное осложнение при falciparum-малярии) у больных КМ отсутствует [10], неврологические нарушения встречаются редко. В то же время посмертное изучение летального случая КМ показывает, что инфицированные эритроциты могут секвестрировать в капилляры головного мозга, сердца и почек [9]. У обезьян при тяжелой инфекции неврологические явления также отсутствуют, хотя имеет место оглушение. Причины отсутствия малярийной комы у пациентов с КМ недостаточно ясны и могут отражать различия в патофизиологии между КМ и falciparum-малярией.

Несмотря на несеквестрационный характер КМ и отсутствие значительных неврологических осложнений, у 7,5% пациентов были обнаружены признаки инсульта в контексте уже существующего цереброваскулярного риска [10]. Вероятно, КМ является благоприятным фактором, а не причиной этого явления.

При тяжелом течении КМ проявляется гипотензией (систолическое АД <80 мм рт. ст.) и гипогликемией (уровень глюкозы венозной крови <2,2 ммоль/л). Клиника тяжелой малярии может проявляться сочетанием указанных признаков с еще большим нарастанием тяжести общего состояния больных с реальной угрозой летального исхода. Так, среди пациентов с тяжелым течением в 62,8% случаев возникало более двух осложнений [24].

У пациентов с КМ случаи тяжелой анемии не регистрируются, тогда как при vivax-малярии анемия и неврологические нарушения описаны как общие проявления инфекции [15, 20]. Эти осложнения наблюдаются у более молодых лиц и в регионах, где регистрируется малярия нескольких видов. В то же время КМ в 100% случаев, независимо от тяжести течения, сопровождается тромбоцитопенией, при других видах малярии она встречается в 80% случаев [12, 17]. У трети пациентов количество тромбоцитов снижается до 50 000/мкл. У некоторых больных количество тромбоцитов может резко снизиться даже при невысокой паразитемии. При этом следует обратить внимание, что, несмотря на очень высокую распространенность тромбоцитопении, ни у одного пациента не было отмечено клинически выраженной коагулопатии. Это согласуется с относительной редкостью геморрагических эпизодов в клинике, которые часто осложняют тяжелую falciparum-малярию [27].

Наличие тромбоцитопении является важным диагностическим признаком КМ.

У пациентов с falciparum-малярией взаимосвязь между низким количеством тромбоцитов и маркерами тяжести имеет важное прогностическое значение [14]. При выписке из стационара количество тромбоцитов повышается и до 28-го дня болезни нормализуется.

У пациентов с летальным исходом КМ [8, 10] клинические проявления характеризуются:

  • гиперпаразитемией;
  • сильными болями в животе;
  • лихорадкой с ознобом;
  • часто – обезвоживанием и гемоконцентрацией;
  • гепаторенальной дисфункцией (что является признаком и falciparum-малярии);
  • желтухой (грозный признак и тяжелой falciparum-малярии);
  • рефрактерной гипотензией (очень похожей на алгидную falciparum-малярию);
  • полиорганной недостаточностью;
  • повторяющейся (рецидивирующей) гипогликемией (не исключается связь с терапией хинином) [30];
  • тромбоцитопенией (на уровне 30 000/мкл);
  • лактатацидозом;
  • быстрым прогрессированием заболевания.

Средний возраст умерших составил 64 года, выживших – 53 года. Среди тяжелых форм заболевания летальность достигает 27% [24]. У всех умерших отмечался ОРДС, у 83% – ОПН и почти у 70% – ИТШ на фоне высокой паризитемии (++++; у выживших – +++). Непродолжительный 24-часовой цикл бесполой репликации и высокая паразитарная нагрузка свидетельствуют о том, что P. knowlesi является потенциально опасным патогеном для жизни людей [8, 10].

Учитывая то, что неосложненные формы КМ реагируют на хлорохин [19], malariae-малярия связана с относительно низкой паразитарной нагрузкой и доброкачественным клиническим течением [25], а заболеваемость malariae-малярией по сравнению с КМ в странах Юго-Восточной Азии, на территории которых обитают нечеловекоподобные приматы, низка. Некоторые специалисты настоятельно рекомендуют диагностировать малярию с гиперпаразитемией и морфологией паразита, что напоминает P. malariae, как КМ.

В связи с тем, что жизненный цикл P. knowlesi самый короткий из всех известных плазмодиев (человека и животных), экспресс-диагностика и своевременное эффективное лечение имеют важное диагностическое и прогностическое значение. Ввиду отсутствия специ­фических рутинных тестов для диагностики, рекомендуется интенсивное наблюдение, соответствующее тяжелой falciparum-малярии [8]. К сожалению, пока не приводятся убедительные признаки, которые отличали бы КМ от falciparum- или vivax-малярии. Большинство случав КМ характеризуется неосложненным течением, пациенты демонстрируют быстрый ответ на лечение хлорохином и примахином. В то же время нередко регистрируется и тяжелое течение КМ, что приводит в ряде случаев к летальному исходу [8].

Важно также отметить, что P. knowlesi (как и P. malariae) сложно отличить микроскопически. Ранние трофозоиты напоминают кольцеподобные формы P. falciparum, а поздние стадии морфологически не отличаются от таковых при P. malariae [5]. Это объясняет, почему P. knowlesi, как правило, ошибочно диагностируется как P. falciparum и/или P. malariae [4, 8, 16, 18]. В связи с тем, что КМ является потенциально угрожающей жизни, этот диагноз всегда должен подозреваться в случаях, когда микроскопическое исследование предполагает P. malariae, но течение заболевания тяжелое или отмечается высокая паразитемия (количество паразитов >5 000/мкл), а в анамнезе имело место пребывание в лесу или на его окраинах в Юго-Восточной Азии [18].

Лечение КМ

вверх

Учитывая тот факт, что жизненный цикл P. knowlesi самый короткий из всех плазмодиев человека и животных, то если у пациента ежедневно отмечается потенциально быстрое беспрецедентное нарастание паразитарной нагрузки, терапия должна расцениваться как неотложная (как и при falciparum-малярии), и даже крат­косрочная задержка в правильной диагностике и лечении может увеличить риск осложнений и привести к летальному исходу.

Изданное ВОЗ «Руководство по лечению малярии» [26] не дает рекомендаций в отношении лечения больных КМ, в то же время рекомендации CDC (2013) уже рассматривают вопросы ее лечения. Установлено, что P. knowlesi отличается чувствительностью к многочисленным альтернативным методам терапии.

Пациентам с неосложненным течением заболевания назначают хлорохин, который демонстрирует высокую клиническую эффективность и редко – отсутствие признаков резистентности [10, 26] в общей дозе 25 мг/кг в течение 3 дней (10 мг/кг, затем – 5 мг/кг через 6, 24 и 48 ч). Согласно руководству CDC (2013), для лечения этого вида инфекции может быть использован хлорохин или гидроксихлорохин. После лечения хлорохином пациентам назначают 2 дозы примахина (15 мг) через 24 и 48 ч (для элиминации возможных гипнозоитов). Однако какие-либо доказательства развития рецидивов инфекции у макак и у человека отсутствуют, а также нет данных о существовании гипнозоитов при knowlesi-инфекции, поэтому представляется маловероятным, что такие больные требуют назначения примахина (в отличие от vivax- и ovale-малярии, при которых, как известно, могут сохраняться гипнозоиты с дальнейшим развитием рецидивов).

Используется также перорально хинин, который при тяжелом течении назначают внутривенно [8, 10, 19], и хинин с доксициклином [16], мефлохин [2]. Американских пациентов после возвращения из эндемичного региона лечили сочетанием атовахона с прогуанилом [3].

В некоторых более поздних исследованиях [24] при анализе результатов лечения больных КМ было установлено, что при неосложненном течении выявлена эффективность (кроме хлорохина и хинина) сочетания артеметера с люмефантрином, которое оказалось более эффективным (время паразитарного клиренса сокращалось более чем в 2 раза).

С целью лечения КМ с тяжелым течением вместо хинина стали использовать артесунат внутривенно [24], который оказался более эффективным (длительность паразитемии заметно сокращалась). Летальность снижалась до 17% (у лечившихся хинином она достигает 31%). Для повышения эффективности терапии при неосложненном и тяжелом течении болезни, наряду с вышеуказанными препаратами, рекомендуют доксициклин и другие антибактериальные препараты. В эндемичных регионах в настоящее время при неосложненных формах широко используют артеметер/люмефантрин, при тяжелом – артесунат внутривенно.

Приведенные данные свидетельствуют о том, что КМ можно лечить большим арсеналом противомалярийных препаратов. Терапию следует начинать немедленно, как и при falciparum-малярии, из-за потенциально серьезного характера этих инфекций и трудностей в дифференциальной диагностике их клинической симптоматики или возможной микст-инфекции, которую тяжело диагностировать на основании только микроскопического исследования.

Пациенты с тяжелым течением КМ в 77% случаев требовали проведения интенсивной терапии: инотропной поддержки, гемодиализа, ИВЛ, переливания эритроцитарной или тромбоцитарной массы, свежезамороженной плазмы. При показаниях проводится оральная или внутривенная регидратация. Лечение проводят согласно протоколу ВОЗ для тяжелой тропической малярии [27], но пороговые значения для гиперпаразитемии и анемии были заменены на >100 000 бесполых форм в мкл цельной крови и <7,1 г гемоглобина/дл, соответственно, с поправкой на низкий уровень иммунитета среди местного населения [10].

Таким образом, P. knowlesi является пятым малярийным паразитом, который, преодолев межвидовой барьер, вызывает особый вид малярии зоо­нозного типа у человека, обычно поражающий макак. От других видов малярии этот возбудитель отличается самым коротким жизненным циклом, что объясняет ежедневные приступы, приводящие к тяжелому течению и нередко – к смертельному исходу. Также отличительной чертой КМ является низкий уровень формирования гаметоцитов. Морфологически ранние трофозоиты напоминают кольцевидные формы P. falciparum, а поздние стадии не отличаются от таковых при P. malariae, что нередко приводит к диагностическим ошибкам.

Передача паразита происходит только определенными комарами Anopheles и, как минимум, двумя переносчиками, которые преимущественно питаются в лесу (на макаках и людях), являющемся средой их обитания. Поэтому очаги формирования данного вида малярии в поселениях отсутствуют, что характеризует зоонозный характер инфекции. Передача в условиях города пока не доказана.

Маркером тяжести служит паразитемия, частыми являются ДН, ОРДС, ОПН, ИТШ, их сочетания, нередко – тромбоцитопения. Лечение при данном виде малярии приравнивается к неотложным мероприятиям.


Литература

1. Babady N.E., Sloan L.M., Rosenblatt J.E., Pritt B.S. Detection of Plasmodium knowlesi by real-time polymerase chain reaction // Am. J. Trop. Med. Hyg. – 2009. – Vol. 81. – P. 516-518.

2. Bronner U., Divis P.C., Farnert A., Singh B. Swedish traveller with Plasmodium knowlesi malaria after visiting Malaysian Borneo // Malar. J. – 2009. – Vol. 8. – P. 15. – 5 p.

3. Centers for Disease Control and Prevention. Simian malaria in a U.S. traveler New York, 2008 // MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. – 2009. – Vol. 58. – P. 229–232.

4. Chin W., Contacos P.G., Coatney G.R., Kimball H.R. A naturally acquired quotidian-type malaria in man transferable to monkeys // Science. – 1965. – Vol. 149. – P. 865.

5. Chin W., Contacos P.G., Collins W.E., Jeter M.H., Alpert E. Experimental mosquito-transmission of Plasmodium knowlesi to man and monkey // Am. J. Trop. Med. Hyg. – 1968. – Vol. 17. – P. 355–358.

6. Coatney G., Collins W., Warren M., Contacos P. CD-ROM: the primate malarias [original book published 1971]. Division of Parasitic Di­seases (DPD), ed. Atlanta, GA: Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

7. W.E. Collins, G.M. Jeffery, J.M. Roberts. 2004. A retrospective examination of reinfection of humans with Plasmodium vivax. – Am. J. Trop. Med. Hyg. 70: 642–644.

8. Cox-Singh J., Singh B. Knowlesi malaria: newly emergent and of public health importance? // Trends. Parasitol. – 2008. – Vol. 24. – P. 406–410.

9. Cox-Singh J., Hiu J., Lucas S.B., Divis P.C., Zulkarnaen M., Chandran P., et al. Severe malaria – a case of fatal Plasmodium knowlesi infection with post-mortem findings: a case report // Malar. J. – 2010. – Vol. 9. – P. 10. – 7 p.

10. Daneshvar C., Davis T.M., Cox-Singh J., Rafa’ee M.Z., Zakaria S.K., Divis P.C., et al. Clinical and laboratory features of human Plasmodium knowlesi infection // Clin. Infect. Dis. – 2009. – Vol. 49. – P. 852–860.

11. Dondorp A.M., Lee S.J., Faiz M.A., Mishra S., Price R., Tjitra E., et al. The relationship between age and the manifestations of and mortality associated with severe malaria // Clin. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 47. – P. 151–157.

12. Erhart L.M., Yingyuen K., Chuanak N., et al. Hematologic and clinical indices of malaria in a semi-immune population of western Thailand // Am. J. Trop. Med. Hyg. – 2004. –Vol. 70. – P. 8–14.

13. Fong Y.L., Cadigan F.C., Coatney G.R. A presumptive case of naturally occurring Plasmodium knowlesi malaria in man in Malaysia // Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. – 1971. – Vol. 65. – P. 839–840.

14. Gerardin P., Rogier C., Ka A.S., et al. Prognostic value of thrombocytopenia in African children with falciparum malaria // Am. J. Trop. Med. Hyg. – 2002. – Vol. 66. – P. 686–691.

15. Genton B., D’Acremont V., Rare L., et al. Plasmodium vivax and mixed infections are associated with severe malaria in children: a prospective cohort study from Papua New Guinea. PLoS Med 2008. – Vol. 5. – P. e127.

16. Kantele A., Marti H., Felger I., Muller D., Jokiranta T.S. Monkey malaria in a European traveler returning from Malaysia // Emerg. Infect. Dis. – 2008. – Vol. 14. – P. 1434–1436.

17. Moulin F., Lesage F., Legros A.H., et al. Thrombocytopenia and Plasmodium falciparum malaria in children with different exposures // Arch. Dis. Child. – 2003. – Vol. 88. – P. 540–541.

18. Lee K.S., Cox-Singh J., Singh B. Morphological features and differential counts of Plasmodium knowlesi parasites in naturally acquired human infections // Malar. J. – 2009. – Vol. 8. – P. 73. – 10 p.

19. Singh B., Lee K., Matusop A., Radhakrishnan A., Shamsul S., Cox-Singh J., et al. A large focus of naturally acquired Plasmodium knowlesi infections in human beings // Lancet. – 2004. – Vol. 363. – P. 1017–1024.

20. Tjitra E., Anstey N.M., Sugiarto P., Wariker N., Kenangalem E., Karyana M. et al. Multidrug-resistant Plasmodium vivax associated with severe and fatal malaria: a prospective study in Papua, Indonesia // PLoS Med. – 2008. – Vol. 5. – P. e128.

21. Tan C.H., Vythilingam I., Matusop A., Chan S.T., Singh B. Bionomics of Anopheles latens in Kapit, Sarawak, Malaysian Borneo in relation to the transmission of zoonotic simian malaria parasite Plasmodium knowlesi // Malar. J. – 2008. – Vol. 7. – P. 52. – 8 p.

22. Yeo T.W., Lampah D.A., Gitawati R., Tjitra E., Kenangalem E., McNeil Y.R., et al. Impaired nitric oxide bioavailability and L-arginine reversible endothelial dysfunction in adults with falciparum malaria // J. Exp. Med. – 2007. – Vol. 204. – P. 2693–2704.

23. Vythilingam I., Noorazian Y.M., Huat T.C. et al. Plasmodium knowlesi in humans, macaques and mosquitoes in peninsular Malaysia // Parasit. Vectors. – 2008. – Vol. 1. – P. 26.

24. William T., Menon J., Rajahram G., Chan L., Ma G. et al. Severe Plasmodium knowlesi Malaria in a Tertiary Care Hospital, Sabah, Malaysia // Emerg. Infect. Dis. – 2011. – Vol. 17, N 7. – Р. 1248–1255.

25. White N.J. Malaria. In: Cook CG, ed. Manson’s tropical diseases, 20th ed. London: WB Saunders, 1996. – P. 1087–1164.

26. World Health Organization. Severe falciparum malaria. Trans. R. Soc. Trop. Med. Hyg. – 2000. – Vol. 94 (Suppl 1). – S. 1–90.

27. World Health Organisation. Management of severe falciparum malaria: a practical handbook. [Accessed 13 July 2009]. Available at: http://www.who.int/malaria/docs/hbsm.pdf

28. World Health Organization. Guidelines for the treatment of malaria, 2nd ed. Geneva: The Organization, 2010. – 210 p.

29. Davis T.M., Suputtamongkol Y., Spencer J.L. et al. Measures of capillary permeability in acute falciparum malaria: relation to severity of infection and treatment. Clin. Infect. Dis. – 1992. – Vol. 15. – P. 256-266.

30. Davis T.M. Antimalarial drugs and glucose metabolism // Br. J. Clin. Pharmacol. – 1997. – Vol. 44. – P. 1-7.

Поделиться с друзьями:

Книги

сборник - Гиперчувствительность к лекарственным препаратам. Руководство для врачей
сборник - Спадкові захворювання шкіри
сборник - Герпесвірусні нейроінфекції  людини
сборник - Атлас: герпесвірусні нейроінфекцїї
сборник - Дитяча дерматовенерологія
сборник - Иммунодефицитные болезни человека
сборник - Хвороби шкіри жінок у віковому аспекті
сборник - Клиника, диагностика и лечение герпетических инфекций человека: руководство для врачей
сборник - Клиническая иммунология и аллергология