Article types: Overview

Цитокиновая регуляция при патологии: стремительное развитие и неизбежные вопросы

Н.М. Бережная, Институт экспериментальной патологии, онкологии и радиобиологии имени Р.Е. Кавецкого НАН Украины, Киев

Обзор посвящен рассмотрению роли цитокинов (преимущественно интерлейкинов, идентифицированных в последнее время) в развитии различной патологии у человека (атопические аллергические заболевания, злокачественные новообразования, патология кожи). На основании анализа имеющихся данных литературы обосновывается точка зрения, согласно которой цитокиновая регуляция при различной патологии имеет большие компенсаторные возможности,
а определение ограниченного числа цитокинов не дает истинного представления об этой регуляции, поэтому
интерпретация результатов определения цитокинов в клинике исключает категоричность суждений.

7_18_2.jpg Иммунология ушедшего столетия, как известно, была богата новыми основополагающими фактами, благодаря которым она стала одной из центральных медико-биологических наук современности. К числу фактов, которые были положены в основу развития одной из важнейших областей иммунологии – учения о медиаторах иммунитета – относится комплекс данных, появившихся еще в 60-х гг. прошлого столетия и сформировавшихся в настоящее время в учение о цитокинах.
Огромное количество имеющихся и постоянно пополняющихся данных, новые и подчас неожиданные факты, не прекращающий увеличиваться перечень различных цитокинов, идентификация их рецепторов и соответствующих генов, описание каскада молекулярных основ лиганд-рецепторных взаимодействий – далеко не полный список, иллюстрирующий масштабность этого направления исследований.
Параллельно с развитием фундаментальных исследований почти с такой же стремительностью началось  использование определения цитокинов в клинике при различной патологии, и сейчас практически невозможно назвать патологию, которая не была бы предметом изучения цитокинов.
Определение цитокинов в клинике преследует  различные цели: оценку тяжести течения процесса, эффективности терапии, прогнозирование и др.

К сожалению, предпринимаются попытки использования определения цитокинов для диагностики, что по вполне понятным причинам полностью необоснованно.


 Нередкая однозначность, а иногда и категоричность трактовок определения цитокинов при различной патологии вызывает определенную настороженность, которая обусловлена следующими объективными фактами:
• продолжается идентификация новых цитокинов и генов, которые их кодируют;
• биологические эффекты многих цитокинов, в частности интерлейкинов, имеют высокую степень идентичности;
• многие цитокины способны взаимодействовать с рецепторными структурами одних и тех же рецепторных комплексов.
Идентичность биологических эффектов многих цитокинов создает достаточно широкие возможности для компенсации недостаточности или дефицита одних медиаторов  другими, и именно это обстоятельство объясняет нередкое отсутствие корреляции между уровнем определения тех или иных цитокинов и клиническими особенностями течения патологического процесса. В равной степени это относится и к возможному отсутствию корреляции между уровнями цитокинов и эффективностью терапии. 

Становится все более очевидным, что ориентация только на уже хорошо известные цитокины может не отражать истинного состояния цитокиновой регуляции, особенно если учесть, что в подавляющем большинстве случаев определение цитокинов ограничено лишь несколькими из них.

Проблема изучения роли цитокинов усложняется, учитывая, что общее количество идентифицированных цитокинов превышает 300, а число интерлейкинов достигло 32. Тем не менее становится особенно привлекательным обязательно находить связь между характером течения той или иной патологии и уровнем продукции цитокинов на основании определения одного-двух, а в лучшем случае – лишь нескольких из них.
В настоящее время идентифицировано 32 интерлейкина, и информация о первых восемнадцати достаточно полно представлена в литературе. Значительно меньше, особенно при патологии, изучены такие  интерлейкины, как IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26 с субсемейством IL-28A, IL-28B, IL-29 (семейство IL-10), IL-21 (семейство IL-2), IL-23, IL-27 (семейство IL-12), а также IL-17A, IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E, IL-17F, IL-25 (семейство IL-17). Идентифицированы также IL-31 и IL-32, которые пока еще не включены в состав ни одного из известных семейств. Перечисленные интерлейкины отличаются не только разнообразием биологических эффектов, но и способностью взаимодействовать с различными рецепторами. Данные табл.1 дают общее представление о недавно идентифицированных интерлейкинах, многие из которых наряду с весьма сходными биологическими эффектами, что отчетливо проявляется в интерлейкинах семейства IL-10, способны оказывать различное действие. В сложившейся ситуации исследователи неизбежно сталкиваются с рядом сложностей. Эти сложности прежде всего обусловлены практической невозможностью исследования всех уже известных цитокинов. Поэтому лишь максимальная корректность позволяет подойти к объективной оценке истинного состояния цитокиновой регуляции. Примерами сложности интерпретации изучения цитокиновой регуляции могут быть практически все патологические процессы, некоторые из которых представлены ниже.

Атопические аллергические заболевания
Опыт изучения цитокинов при атопических аллергических заболеваниях, которые, как правило, относятся к IgE-зависимым процессам, свидетельствует о том, что одним из основных патогенетических механизмов этой патологии является нарушение регуляции синтеза IgE на уровне продукции IL-4, что было положено в основу концепции о дисбалансе продукции цитокинов Th1- и Th2-лимфоцитами в патогенезе аллергии. Наряду с этим в настоящее время стало известно, что вновь идентифицированные цитокины также способны активно влиять на формирование и течение аллергических заболеваний. К таким интерлейкинам прежде всего относятся члены семейства IL-10 – IL-19, IL-20, IL-21, IL-24, IL-26; семейства IL-17 – IL-17A, IL-17F, IL-17C; субсемейства – IL-28A, IL-28B, IL-29 [1-5], источниками продукции которых являются не только лимфоциты, но и другие клетки системы иммунитета. Указанные цитокины способны регулировать синтез IgE как при помощи прямых, так и опосредованных механизмов с возможностью негативной  и позитивной  регуляции, о чем свидетельствуют данные табл.2. Прямое влияние проявляется преимущественно в увеличении продукции цитокинов Th2-лимфоцитами, увеличении экспрессии генов IL-4, IL-5, IL-13, усилении активности В-лимфоцитов [1, 6, 7], опосредованное – усилением распознавания аллергенов антигенраспознающими клетками и повышением продукции INF-γ, который также является важным регулятором синтеза IgE [8].
В качестве примера можно привести следующие факты. Существенный интерес с позиции участия в патогенезе аллергических заболеваний, в частности бронхиальной астмы (БА), представляет IL-19 (член семейства IL-10). Участие этого интерлейкина в патогенезе БА аргументируется рядом фактов:
• уровень IL-19 в сыворотке крови больных при этой патологии в два раза превышает таковой у здоровых лиц;
• повышение уровня IL-19 часто сочетается с высоким уровнем IL-4 и IL-13  как у больных, так и у мышей с экспериментальной моделью БА;
• IL-19 усиливает продукцию IL-4, IL-5, IL-10 и IL-13  активированными Т-лимфоцитами [4].
В соответствии с характером биологических эффектов в патогенезе атопических аллергических заболеваний существенную роль может играть и IL-21 – провоспалительный цитокин, рецепторы к которому экспрессируют Т-, В-лимфоциты и естественные киллеры. Этот интерлейкин избирательно регулирует синтез IgG1 и IgG3 В-лимфоцитами человека, кооперирует с IL-4 в регуляции синтеза иммуноглобулинов других изотипов и может выступать как компонент регуляции созревания и дифференцировки В-лимфоцитов [5, 7]. Важные доказательства участия IL-21 в развитии аллергических заболеваний и регуляции синтеза IgE были получены в опытах на мышах, дефицитных по рецептору IL-21. У таких мышей нормальное развитие лимфоцитов сочеталось с высоким уровнем продукции IgE, но низким IgG1, снижением  экспрессии рецепторов IL-21, сопровождалось развитием дисиммуноглобулинемии, что свидетельствовало в пользу синергического действия этих интерлейкинов [5]. Весьма существенно, что IL-21, являясь представителем семейства IL-2, как и другие члены этого семейства (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9 и IL-15), может взаимодействовать с общей для них рецепторной субъединицей, что расширяет спектр его влияния [9].
Особый и вполне оправданный интерес в плане понимания патогенеза атопических аллергических заболеваний представляет IL-25 (IL-17E), который относится к семейству IL-17 и  благодаря своим биологическим свойствам с полным основанием может рассматриваться как кандидат на роль основного медиатора аллергии немедленного типа. Такая оценка этого интерлейкина связана с его способностью усиливать экспрессию  генов IL-4, IL-5, IL-13, увеличивать синтез  IgE, IgG1, количество эозинофилов в крови и ткани легкого, повышать гиперреактивность  дыхательных путей и др. [1, 6, 10]. Как выяснилось, источниками IL-25 являются также альвеолярные макрофаги и тучные клетки; его продукция альвеолярными макрофагами сочетается и с усилением синтеза IL-13 [11].  Продукция IL-25 тучными клетками свидетельствует о том, что эти клетки могут усиливать секрецию цитокинов Th2-лимфоцитами [12]. В настоящее время активно изучаются молекулярные механизмы действия IL-25 [13].
Наряду с непосредственным участием IL-25 в развитии повреждений легкого он может опосредованно влиять на продукцию IgE путем усиления презентации аллергена  моноцитозависимыми антигенпрезентирующими клетками, экспрессирующими соответствующие рецепторы [14].
Еще два члена семейства IL-17 – IL-17A и IL-17F, которые также обладают провоспалительными свойствами, могут включаться в воспалительные процессы легких путем привлечения нейтрофилов. Кроме этого, указанные цитокины способны индуцировать продукцию цитокинов Th2-лимфоцитами и вызывать развитие эозинофилии  [6, 15]. 
Вновь идентифицированные интерлейкины могут принимать участие не только в развитии атопической БА, но и атопического дерматита. Такой выраженной способностью обладает IL-31, экспрессия мРНК которого наблюдалась в клетках кожи мышей с атопическим дерматитом и была значительно выше, чем у мышей без такового [16].
Активно пополняется и перечень известных провоспалительных цитокинов, которые способны принимать участие в  развитии воспаления различного генеза. В этом плане представляет интерес IL-21, IL-24, IL-32. Следует обратить внимание, что провоспалительное действие  этих цитокинов может осуществляться с участием различных механизмов [17-19]. Например, провоспалительное действие IL-21 не связано с привлечением  нейтрофилов [17].

Из  этих, а также других данных следует, что цитокиновая регуляция при атопических аллергических заболеваниях не ограничивается IL-4 и IL-13, и ее полноценными участниками являются и другие цитокины, определение которых еще не вошло в клиническую практику.


Онкологические заболевания
При онкологических заболеваниях сложности изучения цитокиновой регуляции достигают своего максимума. Последнее объясняется тем, что различные опухолевые клетки также могут быть источником продукции многих цитокинов (TNF-α, TGF-β, PDGF, EGF и др.) и подавляющего большинства всех известных к настоящему времени интерлейкинов. Как правило, многие опухолевые клетки экспрессируют и рецепторы к различным цитокинам, используя последние для усиления собственного роста (возможность аутокринной и паракринной регуляции).
Исследование роли интерлейкинов в опухолевом процессе было начато после получения данных о том, что IL-2 является активным стимулятором функций различных цитотоксических клеток, которые экспрессируют рецепторы к этому лиганду. Впоследствии было установлено, что такой способностью обладают и другие интерлейкины, в частности IL-4, IL-15 и IL-18.  В связи с этим в течение длительного периода изучение указанных интерлейкинов при злокачественном росте параллельно с их активным применением в иммунотерапии рака было доминирующим.  
Идентификация новых интерлейкинов свидетельствует о том, что не только уже известные интерлейкины, но и вновь описанные могут активно включаться в противоопухолевую защиту. К таким интерлейкинам прежде всего могут быть отнесены IL-21, IL-23, IL-24, IL-27 и др.
IL-21, член семейства IL-2 – Т-зависимый цитокин, регулирующий врожденный и приобретенный иммунитет. Его рецепторы экспрессируются на Т-клетках и естественных киллерах, а сам он оказывает влияние на пролиферацию, дифференцировку и эффекторные функции Т- и В-лимфоцитов, естественных киллеров и дендритных клеток [3, 20]. Согласно последним данным, IL-21 является синергистом IL-15 в усилении пролиферации наивных Т-лимфоцитов и CD8+-клеток памяти, а также в повышении активности антиген-специфических Т-лимфоцитов, что проявляется в усилении опухолевой регрессии, в частности меланомы В16 [21]. Трансфекция гена IL-21 в клетки меланомы В16 и МСА205 фибросаркомы с последующим введением этих клеток мышам показало выраженное торможение роста опухоли, что авторы связывают с влиянием на естественные киллеры, так как  удаление последних полностью прекращало IL-21-обусловленную противоопухолевую защиту  [22].

Противоопухолевое действие IL-21, который применялся одновременно с IL-23, было зарегистрировано и в отношении клеток рака поджелудочной железы человека после трансфекции генов указанных интерлейкинов. Авторы этих исследований предполагают, что противоопухолевая активность этих двух интерлейкинов может осуществляться двумя путями, один из которых связан с действием естественных киллеров, а другой  не зависит от последних [23].

Наряду с этим способность IL-21 усиливать ответ CD8+ T-лимфоцитов не позволяет исключить важность и этого механизма противоопухолевой защиты [24]. 
Имеющаяся к настоящему времени небольшая информация о механизме противоопухолевого действия IL-21 свидетельствует о том, что его выраженный противоопухолевый эффект происходит с участием перфорина и осуществляется IFN-γ-независимым путем [25].
Поэтому независимо от приоритетности того или иного механизма действия IL-21, такие свойства, как усиление активности цитотоксических Т-лимфоцитов,    естественных   киллеров,    участие    в    дифференцировке   В-лимфоцитов в плазматические клетки, дают основание рассматривать его в качестве активного участника формирования противоопухолевой защиты с включением механизмов клеточного и гуморального иммунитета [26].
При этом нельзя не обратить внимание на то, что IL-21 благодаря широте своих биологических эффектов может оказывать влияние  на  развитие различных патологических процессов, в частности аллергических заболеваний, и опухолевый рост – свойство, которым обладают и другие интерлейкины.
К числу интерлейкинов, которые могут принимать участие в противоопухолевой защите, как уже упоминалось выше, относится и IL-23 – член семейства IL-12, обладающий свойствами провоспалительных цитокинов. Его биологическая активность связана со способностью усиливать пролиферацию Т-лимфоцитов на начальных этапах активации наивных  CD4+ и CD8+ Т-клеток, усилением продукции IFN-γ, секрецией IL-17, увеличением продукции IL-10 указанными клетками, усилением активности дендритных клеток и др. [2, 8]. В опытах с использованием клеток линии аденокарциномы мышей СТ26 и меланомы В16F1, которым была произведена трансфекция гена IL-23, с последующим введением этих клеток мышам было отмечено повышение противоопухолевой активности. Полученные данные позволили авторам сделать вывод, что IL-23, подобно IL-12, может быть эффективным противоопухолевым воздействием, однако противоопухолевый эффект IL-23 осуществляется иными механизмами по сравнению с IL-12, так как в действии последнего основная роль принадлежит CD8+ T-лимфоцитам [27].
Несмотря на то что многие вновь идентифицированные интерлейкины способны включаться  в противоопухолевую защиту, в последнее время повышенный интерес вызывает IL-24 (MDA-7), который является продуктом гена, ассоциированного с дифференцировкой клеток меланомы и рассматривается как уникальный мультифункциональный цитокин с большой противоопухолевой активностью [28, 29]. Уникальность IL-24 в противоопухолевой защите прежде всего заключается в его способности вызывать апоптоз только злокачественно трансформированных клеток, что сразу определило особую значимость этого интерлейкина [30]. Такая cпособность данного интерлейкина проявляется в отношении очень многих опухолей человека и животных [31, 32]. Включение IL-24 в противоопухолевую защиту связано и с его антиангиогенным действием [29, 33]. Наряду с мощным противоопухолевым потенциалом IL-24 проявляет себя и как регулятор иммунологического гомеостаза, влияет на репродукцию, что во многом объясняется его способностью взаимодействовать с двумя рецепторными комплексами – IL-22R1/IL-20R2 и IL-20R1/IL-20R2 [34, 35]. Указанные свойства IL-24 полностью обосновывают его характеристику как опухолевого супрессора, антиангиогенного фактора и цитокина широкого спектра действия [36].

К настоящему времени получено много данных о возможности применения IL-24 с целью иммунотерапии не только в эксперименте, но и в клинике. Так, использование метода генной инженерии показало, что он может быть эффективным средством в терапии многих опухолей (рака простаты, яичника, немелкоклеточного рака легкого и др.), способен ингибировать рост первичных и диссеминированных опухолей, предотвращать метастазы [28, 36-38]. Оказалось также, что данный интерлейкин не только ингибирует рост опухоли, но и проявляет себя как радиосенсибилизатор, усиливая чуствительность опухоли к облучению, что было показано при изучении клеток линий глиобластомы [39].

Несмотря на то что некоторые опухоли проявляют  резистентность к апоптозу, индуцированному IL-24, мощный противоопухолевый потенциал данного цитокина стимулирует разработку подходов к преодолению этой резистентности. Например, карцинома поджелудочной железы в отличие от большинства злокачественных новообразований имеет врожденную резистентность к IL-24-индуцированному апоптозу. Однако показано, что при определенных условиях такая резистентность может быть преодолена, в частности путем обработки субстанциями, увеличивающими уровень реактивного кислорода [40].
В противоопухолевую защиту могут включаться и такие интерлейкины, как IL-26 (AK155) и IL-27. Возможности IL-26 в первую очередь связаны с тем, что он генерирует клетки памяти и включается в формирование ряда фенотипических особенностей Т-лимфоцитов при действии антигенов [41, 42].
Значение IL-27, относящегося к семеству IL-12, связано с тем, что он усиливает пролиферацию наивных CD4+ Т-лимфоцитов, продукцию IFN-γ активированными Т-лимфоцитами и естественными киллерами, индуцирует экспрессию IL-12Rb2, важен для ранних этапов коммитации Th1-лимфоцитов  и др. [43]. Изучение механизмов действия IL-27 в экспериментальных моделях с трансфекцией его гена показало, что противоопухолевая  активность этого интерлейкина связана преимущественно с активацией CD8+ Т-лимфоцитов, действием IFN-γ [44].
Из приведенных данных следует, что перечень интерлейкинов, способных  активно включаться в противоопухолевую защиту, увеличивается, и ориентация только на такие интерлейкины, как IL-2, IL-4, IL-12, IL-15, определение которых стало уже традиционным,  не дает представления об общих механизмах реализации противоопухолевого потенциала с участием цитокинов. Соответственно, существенно расширяются и перспективы использования цитокинов в терапии рака.
Патология кожи
Сформировались и новые аспекты понимания цитокиновой регуляции при патологии кожи. Данные литературы свидетельствуют, что в течение длительного периода времени объектом внимания в  подавляющем большинстве случаев при различных заболеваниях кожи были IL-1, IL-6 и TNF-α, которые, как хорошо известно, включаются в различные воспалительные процессы, в том числе и в коже. Между тем данные последних исследований свидетельствуют о том, что на роль основных цитокинов воспалительного процесса в коже с полным основанием претендуют и другие интерлейкины, в частности IL-19, IL-20, IL-21, IL-22 и IL-31. Такое значение указанных интерлейкинов связано с их биологическими эффектами, которые характеризуются определенной целенаправленностью влияния на кожу, что в первую очередь обусловлено их способностью регулировать дифференцировку и пролиферацию кератиноцитов. Сказанное подтверждается данными, которые получены при изучении различной патологии кожи с превалированием интереса к псориазу.
IL-20 обладает выраженным провоспалительным эффектом, продуцируется Т-лимфоцитами, моноцитами/макрофагами, а также кератиноцитами. Последние экспрессируют специфический рецепторный комплекс для IL-20, что позволяет характеризовать этот цитокин как аутокринный фактор кератиноцитов [42, 45]. Под влиянием IL-20 кератиноциты пролиферируют (уровень пролиферации очень высокий), и не без основания этот интерлейкин рассматривается как фактор гиперпролиферации кератиноцитов и компонент патогенеза псориаза [46]. Под влиянием IL-20 усиливается не только пролиферация кератиноцитов, но и экспрессия ими генов IL-6, IL-7, IL-8, IL-10, IL-12, IL-15, IL-18 и IL-20 [47]. Представлет интерес тот факт, что параллельно с экспрессией мРНК IL-20 происходит и экспрессия мРНК IL-19. Одновременная экспрессия IL-20 и IL-19 является подтверждением того, что последний также может включаться в патогенез псориаза; в участках поражения псориазом увеличивается концентрация IL-19 и IL-8  [48]. Имеются доказательства того, что IL-19 и IL-20 способны взаимодействать с кератиноцитами различных слоев дермы [49]. Подтверждением участия IL-19 и IL-20 в патогенезе псориаза является и то, что их гаплотип ассоциируется с увеличением риска заболевания псориазом, особенно его бляшковидной формой [50]. Свидетельством того, что повышение экспрессии IL-20 имеет отношение к патологии кожи, могут служить и данные, полученные в опытах с трансгенными мышами. Cмертность таких новорожденных мышей сопровождается патологическими изменениями кожи, в том числе нарушением нормальной дифференцировки клеток эпидермиса [18]. Полученные в последнее время данные демонстрируют, что в патогенез псориаза может включаться и IL-24 [35].
После идентификации еще одного интерлейкина IL-31 и изучения его биологических эффектов выявлено, что он играет важную роль в патогенезе аллергических и неаллергических дерматитов, а также псориаза. Значение этого интерлейкина, который продуцируется Т-лимфоцитами II типа, состоит прежде всего в том, что его рецептор постоянно экспрессируется эпителиальными клетками, а также нормальными кератиноцитами эпидермиса кожи человека [51, 52]. Под влиянием IL-31 в кератиноцитах происходит экспрессия генов хемокинов различных семейств, рецепторы к которым экспрессируют многие клетки, и поэтому этот интерлейкин рассматривается как хемоаттрактант нейтрофилов, базофилов, Т-лимфоцитов, моноцитов и др. В опытах с трансгенными мышами показано, что трансфекция гена IL-31 приводит к развитию некоторых повреждений кожи, а уровень экспрессии рецептора к этому цитокину увеличивается в клетках  различных тканей. К этому следует добавить, что у трансгенных мышей при патологических изменениях кожи (выпадение шерсти, зуд и др.) наблюдалось снижение уровня IgE и IgG1 в сыворотке, что предполагает способность IL-31 включаться в патогенез неатопического дерматита [51]. Имеются доказательства причастности IL-31 к тем проявлениям высыпаний на коже и экземы, в патогенезе которых важную роль играют Т-лимфоциты, так как этот цитокин является мессенджером именно таких лимфоцитов [53].
Есть основания полагать, что IL-24, который, как отмечалось выше, играет важную роль в противоопухолевой защите, участвует и в патогенезе псориаза. Такая возможность в значительной степени объясняется тем, что кератиноциты также являются продуцентами IL-24,  экспрессия рецептора которого происходит в клетках многих органов, включая кожу. Взаимодействие IL-24 со своим рецептором стимулирует сигнал трансдукции в кератиноцитах [18, 35]. Однако роль этого интерлейкина в патологии кожи изучена недостаточно.

Интерлейкины могут принимать участие и в развитии такой патологии, как склеродермия. В частности, исследование биопсийного материала больных склеродермией показало, что повышение продукции IL-21 и экспрессии рецепторов к этому лиганду может быть независимым механизмом развития склеродермии [54]. Однако не лишена основания точка зрения, согласно которой иммунологические механизмы играют различную роль в развитии и динамике этого заболевания [55].

Наконец, следует отметить, что IL-16 является хемоаттрактантом для СD+ Т-лимфоцитов, которые включаются в патогенез поражений кожи, а также участвуют в воспалении другой локализаци [56, 57]. К сожалению, несмотря на то, что IL-16 был идентифицирован сравнительно давно, он не стал еще предметом необходимого внимания при изучении патологии кожи.
Выводы
Приведенные факты позволяют сделать несколько общих заключений.
1. Цитокиновая регуляция при различной патологии, как правило, осуществляется многими цитокинами, отдельные биологические эфекты которых идентичны, а  многие цитокины способны взаимодействовать с одними и теми же рецепторными комплексами, что обеспечивает большие компенсаторные возможности этой регуляции.
2. Указанные свойства отдельных цитокинов объясняют, почему определение некоторых из них у больных при различных заболеваниях во многих случаях не отражает  клинических особенностей заболевания. Поэтому отсутствие соответствующей корреляции не является основанием для однозначных выводов.
3. Заслуживает более пристального внимания сообщение, согласно которому источниками интерлейкинов могут быть не только Т-лимфоциты, но и другие клетки (моноциты, естественные киллеры, тучные, активированные антигенпрезентирующие, кератиноциты).
4. Несмотря на то что цитокиновая регуляция, не имеющая специфического характера, происходит с участием многих цитокинов, на основании биологических эффектов отдельных цитокинов можно отдавать предпочтение тем из них, которые особенно активно включаются в патогенез конкретной патологии.

Литература
1.�Hurst S.D., Muchamuel T., Gorman D.M. et al.  New IL-17 Family Members Promote Th1 or Th2 Responses in the Lung: In Vivo Function of the Novel Cytokine IL-25 // J. Immunol. – 2002. – Vol. 169. – P. 443-453.
2.�Eijnden S.V., Goriely S., De Wit D. et al. IL-23 up-regulates IL-10 and induces IL-17 synthesis by polyclonally activated naive T cells in human // Eur. J. Immunol. – 2005. – Vol. 35, №2. – P. 469-475.
3.�Mehta D.S., Wurster A.L., Grusby M.J. Biology of IL-21 and the IL-21 receptor // Immunol. Rev. – 2004. – Vol. 202. – P. 84-95.
4.�Liao S.C., Cheng Y.C., Wang Y.C. et al. IL-19 induced Th2 cytokines and was up-regulated in asthma patients // J. Immunol. – 2004. – Vol. 173, № 11. – P. 6712-6718.
5.�Ozaki K., Spolski R., Ettinger R. et al. Regulation of B cell differentiation and plasma cell generation by IL-21, a novel inducer of Blimp-1 and Bcl-6 // J. Immunol. – 2004. – Vol. 173, № 9. – P. 5361-5371.
6.�Kawaguchi M., Adachi M., Oda N. et al. IL-17 cytokine family // J. Allergy Clin. Immunol. – 2004. – Vol. 114, № 6. – P. 1265-1273.
7.�Pene J., Gauchat J.F., Lecart S. et al. Cutting edge: IL-21 is a switch factor for the production of IgG1 and IgG3 by human B cells // J. Immunol. – 2004. – Vol. 172, № 9. – P. 5154-5157.
8.�Belladonna M.L., Renauld J.C. Bianchi R. et al. IL-23 and IL-12 have overlapping, but distinct, effects on murine dendritic cells // J. Immunol. – 2002. – Vol. 168, № 11. –
P. 5448-5454.
9.�Benczik M., Gaffen S.L.�The interleukin (IL)-2 family cytokines: survival and proliferation signaling pathways in T lymphocytes // Immunol. Invest. – 2004. – Vol. 33, № 2. – P. 109-142.
10.�Fort M.M., Cheung J., Yen D. et al. IL-25 induces IL-4, IL-5, and IL-13 and Th2-associated pathologies in vivo // Immunity.  – 2001. – Vol. 15, № 6. – P. 985-995.
11.�Kang C.M., Jang A.S., Ahn M.H. et al. IL-25 and IL-13 production by alveolar macrophages in response to particles // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2005 [Epub ahead of print].
12.�Ikeda K., Nakajima H., Suzuki K. et al. Mast cells produce interleukin-25 upon Fc epsilon RI-mediated activation // Blood. – 2003. – Vol. 101, № 9. – P. 3594-3596.
13.�Wong C.K., Cheung P.F., Ip W.K., Lam C.W.     Interleukin-25-Induced Chemokines and Interleukin-6 Release from Eosinophils Is Mediated by p38 Mitogen-Activated Protein Kinase, c-Jun N-Terminal Kinase, and Nuclear Factor-{kappa}B // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. – 2005. – Vol. 33, № 2. – P. 186-194.
14.�Gratchev A., Kzhyshkowska J., Duperrier K. et al. The receptor for interleukin-17E is induced by Th2 cytokines in antigen-presenting cells // Scand. J. Immunol. – 2004. – Vol. 60, №3. – P.�233-237.
15.�Lee J., Ho W., Maruoka M. et al. IL-17E, a novel proinflammatory ligand for the IL-17 receptor homolog IL-17Rh1 // J. Biol. Chem. – 2001. – Vol. 276, № 2. – P. 1660-1664.
16.�Takaoka A., Arai I., Sugimoto M. et al. Expression of IL-31 gene transcripts in NC/Nga mice with atopic dermatitis // Eur. J. Pharmacol. – 2005. – Vol. 516, № 2. – P. 180-181.
17.�Pelletier M., Bouchard A., Girard D. In vivo and in vitro roles of IL-21 in inflammation // J. Immunol. – 2004. – Vol. 173, № 12. – P. 7521-7530.
18.�Blumberg H., Conklin D., Xu W.F. et al. Interleukin 20: discovery, receptor identification, and role in epidermal function // Cell. – 2001. – Vol. 104, № 1. – P. 9-19.
19.�Kim S.H., Han S.Y., Azam T. et al. Interleukin-32: a cytokine and inducer of TNFalpha // Immunity.  – 2005. – Vol. 22, № 1. – P. 131-142.
20.�Strengell M., Julkunen I., Matikainen S. IFN-alpha regulates IL-21 and IL-21R expression in human NK and T cells // J. Leukoc. Biol. – 2004. – Vol. 76, № 2. – P. 416-422.
21.�Zeng R., Spolski R., Finkelstein S.E. et al. Synergy of IL-21 and IL-15 in regulating CD8+ T cell expansion and function // J. Exp. Med. – 2005. – Vol. 201, № 1. – P. 139-148.
22.�Wang G., Tschoi M., Spolski R. et al. In vivo antitumor activity of interleukin 21 mediated by natural killer cells // Cancer Res. – 2003. – Vol. 63, № 24. – P. 9016-9022.
23.�Ugai S., Shimozato O., Yu L. et al. Transduction of the IL-21 and IL-23 genes in human pancreatic carcinoma cells produces natural killer cell-dependent and -independent antitumor effects // Cancer Gene Ther. – 2003. – Vol. 10, № 10. – P. 771-778.
24.�Moroz A., Eppolito C., Li Q. et al. IL-21 enhances and sustains CD8+ T cell responses to achieve durable tumor immunity: comparative evaluation of IL-2, IL-15, and IL-21 // J. Immunol. – 2004. – Vol. 173, № 2. – P. 900-909.
25.�Ma H.L., Whitters M.J., Konz R.F. et al. IL-21 activates both innate and adaptive immunity to generate potent antitumor responses that require perforin but are independent of IFN-gamma // J. Immunol. – 2003. – Vol. 171, № 2. – P. 608-615.
26.�Nutt S.L., Brady J., Hayakawa Y., Smyth M.J. Interleukin 21:
a key player in lymphocyte maturation // Crit. Rev. Immunol. – 2004. – Vol. 24, № 4. – P. 239-250.
27.�Lo C.H., Lee S.C., Wu P.Y. et al. Antitumor and antimetastatic activity of IL-23 // J. Immunol. – 2003. – Vol. 171, № 2. – P. 600-607.
28.�Lebedeva I.V., Sarkar D., Su Z.Z. et al. Bcl-2 and
Bcl-x(L) differentially protect human prostate cancer cells from induction of apoptosis by melanoma differentiation associated gene-7, mda-7/IL-24 // Oncogene. – 2003. – Vol. 22, № 54. – P. 8758-8773.
29.�Chada S., Sutton R.B., Ekmekcioglu S. et al. MDA-7/IL-24 is a unique cytokine-tumor suppressor in the IL-10 family // Int. Immunopharmacol. – 2004. – Vol. 4, № 5. – P. 649-667.
30.�Sarkar D., Su Z.Z., Lebedeva I.V. et al. Mda-7 (IL-24) Mediates selective apoptosis in human melanoma cells by inducing the coordinated overexpression of the GADD family of genes by means of p38 MAPK // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2002. – Vol. 99, № 15. – P. 10054-10059.
31.�Sauane M., Gopalkrishnan R.V., Lebedeva I. et al. Mda-7/IL-24 induces apoptosis of diverse cancer cell lines through JAK/STAT-independent pathways // J. Cell Physiol. – 2003. – Vol. 196, № 2. – P. 334-345.
32.�Sauane M., Gopalkrishnan R.V., Sarkar D. et al. MDA-7/IL-24: novel cancer growth suppressing and apoptosis inducing cytokine // Cytokine Growth Factor Rev. – 2003. – Vol. 4, № 1. – P. 35-51.
33.�Ramesh R., Mhashilkar A.M., Tanaka F. et al. Melanoma differentiation-associated gene 7/interleukin (IL)-24 is a novel ligand that regulates angiogenesis via the IL-22 receptor // Cancer Res. – 2003. –  Vol. 63, № 16. – P. 5105-5113.
34.�Wang M., Tan Z., Zhang R. et al. Interleukin 24 (MDA-7/MOB-5) signals through two heterodimeric receptors, IL-22R1/IL-20R2 and IL-20R1/IL-20R2 // J. Biol. Chem. – 2002. – Vol. 277, № 9. – P. 7341-7347.
35.�Wang M., Liang P. Interleukin-24 and its receptors // Immunology. – 2005. – Vol. 114, № 2. – P. 166-1670.
36.�Ramesh R., Ito I., Gopalan B. et al. Ectopic production of MDA-7/IL-24 inhibits invasion and migration of human lung cancer cells // Mol. Ther. – 2004. – Vol. 9, № 4. – P. 510-518.
37.�Fisher P.B., Gopalkrishnan R.V., Chada S. et al. Mda-7/IL-24, a novel cancer selective apoptosis inducing cytokine gene: from the laboratory into the clinic // Cancer Biol. Ther. – 2003. – Vol. 2. – P. S23-37.
38.�Leath C.A. 3rd, Kataram M., Bhagavatula P. et al. Infectivity enhanced adenoviral-mediated mda-7/IL-24 gene therapy for ovarian carcinoma // Gynecol. Oncol. – 2004. – Vol. 94, № 2. – P. 352-362.
39.�Yacoub A., Mitchell C., Lebedeva I.V. et al. mda-7 (IL-24) Inhibits growth and enhances radiosensitivity of glioma cells in vitro via JNK signaling // Cancer Biol. Ther. – 2003. – Vol. 2, № 4. – P. 347-353.
40.�Lebedeva I.V., Su Z.Z., Sarkar D. et al. Induction of reactive oxygen species renders mutant and wild-type K-ras pancreatic carcinoma cells susceptible to Ad.mda-7-induced apoptosis // Oncogene. – 2005. – Vol. 24, № 4. – P. 585-596.
41.�Sheikh F., Baurin V.V., Lewis-Antes A. et al. Cutting edge: IL-26 signals through a novel receptor complex composed of IL-20 receptor 1 and IL-10 receptor 2 // J. Immunol. – 2004. – Vol. 172, № 4. – P. 2006-2010.
42.�Conti P., Kempuraj D., Frydas S. et al. IL-10 subfamily members: IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 and IL-26 // Immunol. Lett. – 2003. – Vol. 88, № 3. – P. 171-174.
43.�Hibbert L., Pflanz S., De Waal Malefyt R. et al. IL-27 and IFN-alpha signal via Stat1 and Stat3 and induce T-Bet and IL-12Rbeta2 in naive T cells // J. Interferon Cytokine Res. – 2003. – Vol. 23, № 9. – P. 513-522.
44.�Hisada M., Kamiya S., Fujita K. et al. Potent antitumor activity of interleukin-27 // Cancer Res. – 2004. – Vol. 64, № 3. – P. 1152-1156.
45.�Rich BE. IL-20: a new target for the treatment of inflammatory skin disease // Expert. Opin. Ther. Targets. – 2003. – Vol. 7, № 2. – P. 165-174.
46.�Hor S., Pirzer H., Dumoutier L. et al. The T-cell lymphokine interleukin-26 targets epithelial cells through the interleukin-20 receptor 1 and interleukin-10 receptor 2 chains // J. Biol. Chem. – 2004. – Vol. 279, № 32. – P. 33343-33351.
47.�Grone A. Keratinocytes and cytokines // Vet. Immunol. Immunopathol. – 2002. – Vol. 88, № 1-2. – P. 1-12.
48.�Ghoreschi K., Thomas P., Breit S. et al. Interleukin-4 therapy of psoriasis induces Th2 responses and improves human autoimmune disease // Nat. Med. – 2003. – Vol. 9, № 1. – P. 40-46.
49.�Romer J., Hasselager E., Norby P.L. et al. Epidermal overexpression of interleukin-19 and -20 mRNA in psoriatic skin disappears after short-term treatment with cyclosporine a or calcipotriol // J. Invest. Dermatol. – 2003. – Vol. 121, № 6. – P. 1306-1311.
50.�Koks S., Kingo K., Ratsep R. et al. Combined haplotype analysis of the interleukin-19 and -20 genes: relationship to plaque-type psoriasis // Genes Immun. – 2004. – Vol. 5, № 8. – P. 662-667.
51.�Dillon S.R., Sprecher C., Hammond A. et al. Interleukin 31, a cytokine produced by activated T cells, induces dermatitis in mice // Nat. Immunol. – 2004. – Vol. 5, № 7. – P. 752-760.
52.�Diveu C., Lak-Hal A.H., Froger J. et al. Predominant expression of the long isoform of GP130-like (GPL) receptor is required for interleukin-31 signaling // Eur. Cytokine Netw. – 2004. – Vol. 15, № 4. – P. 291-302.
53.�Homey B. Interleukin-31. A messenger of  T-cells inducing urticaria and eczema reactions // Hautarzt. – 2004. – Vol. 55, № 10. – P. 1004.
54.�Distler J.H., Jungel A., Huber L.C. et al. The induction of matrix metalloproteinase and cytokine expression in synovial fibroblasts stimulated with immune cell microparticles // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. – 2005. – Vol. 102, № 8. – P. 2892-2897.
55.�Tiev K.P., Abriol J., Burland M.C. et al. T cell repertoire in patients with stable scleroderma // Clin. Exp. Immunol. – 2005. – Vol. 139, № 2. – P. 348-354.
56.�Isogai S., Miyata S., Taha R. et al. CD4+ T cells migrate from airway to bone marrow after antigen inhalation in rats // J. Allergy Clin. Immunol. – 2004. – Vol. 113, № 3. – P. 455-461.
57.�Masuda K., Katoh N., Soga F., Kishimoto S. The role of interleukin-16 in murine contact hypersensitivity // Clin. Exp. Immunol. – 2005. – Vol. 140, № 2. – P. 213-219.

Впервые статья опубликована в журнале
«Цитокины и воспаление» (том 6, № 2, 2007).
Повторная публикация с разрешения редакции.
www.cytokines.ru

Our journal in
social networks: